影响他汀类药物降脂治疗的相关基因的多态性及其与高脂血症的关系

目的观察他汀类药物降脂治疗相关的基因多态性位点CYP3A4*1G、CYP3A 5*3、MDRl C3435T、SLC21A6 A388G、SLC21A6 T521C、CYP7Al A-204C及ABCG8 T400K在河南地区的分布及其与高脂血症的关系。方法采用聚合酶链反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)和等位基因特异性-聚合酶链式反应(AS-PCR)技术对400名高脂血症病人和320名正常对照者进行基因分型。结果等位基因SLC21A6 A388G、SLC21A6 T521C、CYP3A4*1G、CYP3A5*3、MDR1 C3435T、CYP7A1 A-204C及ABCG8 400K的分布频率在高脂血症病人中分别为72.1%、16.2%、27.9%、73.7%、39.9%、34.7%和12.8%,在正常对照组中分别为71.5%、16.1%、27.4%、74.5%、39.4%、33.3%和7.4%;ABCG8 400K等位基因携带者患高脂血症的风险显著增加(OR=1.870,CI:1.259-2.777,P=0.002)。结论CYP3A5*3、MDR1 C3435T、SLC21A6 A388G、SLC21A6 T521C和ABCG8 T400K基因多态性分布可能存在地区或种族差异,ABCG8 400K等位基因是高脂血症的高风险因素。     

肾移植病人中CYP3A4基因多态性对环孢素A代谢的影响

目的 用基因分析技术对CsA代谢酶CYP3A4进行基因分型,以阐述CYP3A4基因多态性对环孢素A代谢的影响及相互关系,从而预测血药浓度及安全性。方法 用聚合酶链反应结合限制性片段长度多态性分析法分别建立了CYP3A的CYP3A4基因亚型3个新突变点(CYP3A4~*4,~*5,~*6)的基因分型方法,并对中国肾移植人群进行基因分型,同时测定CsA及其代谢物浓度,以原形药与代谢物浓度的比值MR作为表型验证指标。结果CYP3A4~*4,*~5,*~6等位基因在中国肾移植人群中的突变率为:2/133,3/197,3/200。野生型病人中肝肾功能正常和异常者测得MR均值分别为0.47±0.13和0.82±0.21。3种突变型病人MR均值为0.90±0.30。结论CYP3A4~*4,~*5,~*6等位基因的存在有可能降低了药物代谢酶CYP3A4的活性,从而使环孢素A的代谢减慢。     

新疆维吾尔族健康人群细胞色素P450基因多态性研究

目的了解CYP2C9基因多态性在新疆维吾尔族健康人群中的分布以及与其他不同民族之间的差异。方法采用序列特异性引物聚合酶链反应和限制性内切酶反应(PCR-RFLP)技术对197名乌鲁木齐地区维吾尔族健康个体CYP2C9*2和CYP2C9*3位点进行了检测,计算其基因型和等位基因频率,并与国外多个民族CYP2C9基因多态性分布进行比较。结果国内首次在新疆维吾尔族健康人群中发现CYP2C9*2等位基因,新疆维吾尔族健康人群中共检测到3种等位基因:CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3,等位基因频率分别为80%、3%、17%。新疆维吾尔族健康人群CYP2C9共检测到5种基因型,以CYP2C9*1*1常见,基因型频率为77%,其次为CYP2C9*3*3,基因型频率为15%。CYP2C9*1*2、CYP2C9*1*3和CYP2C9*2*2的基因型频率分别为4%、3%和1%。结论新疆维吾尔族CYP2C9基因多态性的分布与欧美人群接近,而与日本、韩国以及国内报道的汉族人群CYP2C9基因多态性分布有较大差异。     

细胞色素P450 3A4基因多态性与中国汉族女性乳腺癌易感性的相关性研究

目的 探讨细胞色素P450 3A4(CYP3A4)基因多态性与中国汉族女性乳腺癌易感性的相关性。方法 用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)的方法检测148例中国汉族女性乳腺癌患者及160例健康受试者的CYP3A4*1G多态性,分析2组CYP3A4*1G基因型及等位基因分布频率。结果 中国汉族女性乳腺癌患者和健康受试者CYP3A4*1G基因型分布均符合Hardy-Weinberg平衡。乳腺癌患者和健康受试者CYP3A4*1G等位基因频率分别为15.9%和22.2%(P<0.05),CYP3A4*1G基因型的分布频率在2组间差异有统计学意义(P<0.01)。结论 CYP3A4*1G多态性与中国汉族女性乳腺癌的易感性存在负相关性。     

CYP3A5和MDR1基因型对尿毒症患者肾移植术后早期他克莫司血药浓度和肌酐水平的影响

目的 评价真实临床实践中CYP3A5(CYP3A5*3,6986A>G)及MDR1(C3435>T,G2677>T/A,C1236>T)基因多态性对尿毒症患者接受肾移植术后早期他克莫司血药浓度的影响及其最佳治疗浓度。方法 以入选2013～2017年单中心的131例首次肾移植术且术后以他克莫司为基础进行三联免疫治疗的患者为对象,开展回顾性研究,考察患者基因多态性对他克莫司的日剂量、血药浓度、血药浓度/剂量比值和肌酐水平的影响。结果 在维持他克莫司靶浓度（10～15 ng/ml）的前提下,肾移植术后4周内基因型为CYP3A5*3/*3(GG)肾移植受者的给药剂量低于基因型CYP3A5*1/*1(AA)和CYP3A5*1/*3(AG)。患者血药浓度在10～13 ng/ml内时,其血肌酐水平最接近正常值。结论 CYP3A5基因多态性影响肾移植受者他克莫司的血药浓度,未发现MDR1基因多态性对他克莫司血药浓度的影响。早期肾移植血药浓度控制在10～13 ng/ml时,患者移植肾功能最接近正常人肾功能水平。     

CYP3A5、ABCB1基因多态性对中国肾移植患者服用他克莫司剂量和血药浓度的影响

目的：研究肾移植患者CYP3A5、ABCB1基因多态性对肾移植术后患者他克莫司（TAC）血药浓度及给药剂量的影响。方法：采集83例中国肾移植患者术后3个月内TAC的常规监测的谷浓度（C0）。测定受试者CYP3A5*3（rs776746）、ABCB1 1236C＞ T（rs1128503）、2677G＞ T/A（rs2032582）、3435C＞ T（rs1045642）位点的基因型，分析基因多态性对TAC的C0、剂量的影响。结果：患者CYP3A5、ABCB1基因型频率均符合Hardy-Weinberg平衡（P ＞ 0.05）。在移植后3个月期间，CYP3A5*3/*3型患者相较于携带*1等位基因患者，具有更高的C0和更低的剂量（P ＜ 0.05）。ABCB1 2677GG基因型的C0显著低于GT、GA、AA、TT、AT型（P ＜ 0.05）；3435CT型的C0显著高于CC、TT型（P ＜ 0.05）。根据ABCB1的单倍型进行分组，并与CYP3A5进行了联合分析，结果发现，发现CYP3A5*1/*1与*1/*3组与*3/*3组中，不同ABCB1单倍型对TAC血药浓度影响的差异无统计学意义。术后随时间延长，CYP3A5*3/*3型患者的TAC剂量逐步降低，而携带*1基因患者的剂量则呈增加趋势。结论：CYP3A5比ABCB1基因多态性对肾移植受者TAC血药浓度的影响更显著，若达到相同的血药浓度，CYP3A5*3/*3型患者每日所服用的剂量更低。根据CYP3A5基因型制定给药方案，有助于尽早达到浓度标准，达到精准治疗的目标。     

细胞色素 P4503 A4与 P4503 A5及多药耐药基因多态性对氨氯地平降压疗效影响研究

目的：探讨细胞色素 P450（ CYP）3A4倡1G、CYP3A5倡3及多药耐药（MDR1） C1236T、MDR1 G2677T／A和MDR1 C3435T基因多态性对氨氯地平降压疗效的影响。方法纳入159名原发性高血压患者,予氨氯地平5 mg· d－1干预4周,检测相关基因型,分析不同个体CYP3A4、3A5及MDR1相关基因型分布特征,考察不同单核苷酸多态性（ SNP）及MDR1单倍体对氨氯地平降压疗效的影响。结果 CYP3A4倡1G倡1G 基因型舒张压（ DBP）下降幅度显著低于CYP3A4倡1G倡1和CYP3A4倡1倡1（P＜0.05）;CYP3A5倡3倡3基因型DBP下降幅度显著高于CYP3A5倡1倡3和CYP3A5倡1倡1（P＜0.05）;MDR1 C1236T CC、MDR1 G2677T／A AA基因型收缩压（SBP）下降幅度显著高于其他基因型（P＜0.05）;MDR1 C3435T各基因型治疗前后SBP、DBP下降幅度差异均无统计学意义（P＞0.05）。携带MDR1 C3435T CC、MDR1 C3435T CT基因型的患者的DBP下降幅度,女性显著高于男性（ P＜0.05）。对MDR1单倍体分析,各组单倍体治疗前后 SBP、DBP 下降幅度差异均无统计学意义（ P ＞0.05）。结论CYP3A5倡3、CYP3A4倡1G基因多态性可影响氨氯地平降压疗效,MDR1各单倍体未发现与氨氯地平降压疗效相关。     

CYP3A4、CYP3A5和CYP3A7的基因多态性对中国汉族肾移植患者他克莫司药动学的影响

摘 要 目的：探讨中国汉族肾移植患者中,CYP3A5*3（rs776746）、CYP3A4*1G(rs2242480)、CYP3A4 rs4646437、CYP3A7 rs2257401及CYP3A7 rs10211单核苷酸多态性对免疫抑制药他克莫司（TAC）药动学的影响。方法：采用直接测序法,对85例肾移植的患者进行基因分型。采用酶放大免疫分析法测定患者TAC的谷浓度（C0）。比较不同基因型患者间TAC浓度剂量比值的差异。结果：在85例肾移植患者中,CYP3A5*3 A、CYP3A4*1G T、CYP3A4 rs4646437 T、CYP3A7 rs2257401C及CYP3A7 rs10211 G等位基因的频率分别为29.4%,27.6%,13.5%,26.5%及27.6%。肾移植术后1个月时,CYP3A5*3、CYP3A7 rs2257401及CYP3A7 rs10211影响TAC的谷浓度（P<0.01）。CYP3A5*3 A、CYP3A7 rs2257401 C及CYP3A7 rs10211 G等位基因携带者,TAC剂量校正浓度分别比其相应非携带者剂量校正浓度低约50%左右。而本研究未发现CYP3A4*1G和CYP3A4 rs4646437基因多态性与TAC校正谷浓度相关（P>0.05）。结论：在中国汉族肾移植患者中,CYP3A5*3、CYP3A7 rs2257401及CYP3A7 rs10211的单核苷酸多态性与移植术后1个月内TAC的药代动力学有相关性,但把这种相关性应用在临床上,以优化他克莫司的剂量,尚待进一步的研究。     

中国汉族和回族药物代谢酶细胞色素P450(CYP)3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6基因多态性分析

目的对中国汉族、回族健康人群细胞色素P450(CYP)3A4、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6进行基因多态性分析,比较汉族和回族健康人群基因表型和基因频率分布。方法多聚酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)法,对300名志愿者的几种基因进行分型。结果汉族、回族CYP3A4*5等位基因频率均为0,CYP3A4*18等位基因频率分别为0.18,0.19;汉族、回族CYP2C9*2等位基因频率分别为0.01,0.05;CYP2C9*13等位基因频率均为0;汉族、回族CYP2C19*2等位基因频率分别为0.39,0.50;CYP2C19*3等位基因频率分别为0.05,0.05;汉族、回族CYP2D6*10等位基因频率分别为0.57,0.39。结论汉族、回族健康人群的CYP3A4*18、CYP2C9*2、CYP2C19*2、CYP2C19*3均没有显著性差异;在汉族、回族健康人群中未发现CYP3A4*5和CYP2C9*13突变;汉族、回族CYP2D6*10等位基因频率有显著性差异(P<0.01);回族人群CYP2D6中速代谢型(*10/*10)频率为13.4%,明显低于汉族的33.1%(P<0.01)。     

浙江沿海汉族人群CYP2C9基因多态性与甲苯磺丁脲代谢活性关系

目的探讨浙江沿海地区汉族人群CYP2C9基因多态性与甲苯磺丁脲代谢关系。方法采用寡核苷酸基因芯片,对浙江沿海地区汉族人群137名健康志愿者进行基因分型;选择含有突变型等位基因CYP2C9*3志愿者和部分野生型志愿者共20名参加甲苯磺丁脲药代动力学试验;统计分析不同CYP2C9基因型个体的代谢参数。结果在137名健康受试者DNA标本中发现CYP2C9*1/*3杂合突变型个体9名,CYP2C9*3/*3纯合突变个体1名,未发现CYP2C9*2、*4和*53种突变型等位基因,其中本研究受试人群中CYP2C9等位基因频率CYP2C9*1/*1占92.7%,CYP2C9*1/*3占6.6%,CYP2C9*3/*3占0.7%。药物代谢显示,CYP2C9*3纯合子个体的药物清除率显著低于CYP2C9*1纯合子个体。CYP2C9*1/*3杂合突变型个体组及1名CYP2C9*3/*3纯合型突变个体组,甲苯磺丁脲的代谢显著慢于野生型个体组。野生型(*1/*1)个体组、*1/*3杂合型突变个体组及1名*3/*3纯合型突变个体组,甲苯磺丁脲的药物代谢动力学参数差异与基因分型结果一致。结论CYP2C9多态性是甲苯磺丁脲药物代谢临床表现复杂性的主要因素,建立高效可靠的药代酶基因分型方法对CYP2C9代谢相关药物的临床个体化医疗具有一定的指导作用。