乳腺癌易感基因（BRCA1）研究进展

全文就乳腺癌易感基因BRCA1的生物学特性、功能及研究成果作一综述。     

遗传性乳腺癌易感基因BRCA1在女性患者表达的研究

目的 探讨中国人群中乳腺癌与乳腺癌基因ＢＲＣＡ１的关系。方法 应用聚合酶链反应－单链构象多态性分析技术（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）和ＤＮＡ序列测定技术对上海地区５０例良笥乳腺肿瘤和２５例恶性乳腺肿瘤患者和香港地区１３０例乳腺癌患者进行了ＢＲＣＡ１基因表达的研究,并结合免疫组织化学分析其雌激素受体（ＥＲ）,孕激素受体（ＰＲ０水平。     

乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2的突变检测及其临床意义

乳腺癌易感基因BRCA1、BRCA2在家族性和遗传性乳腺癌中突变率较高。现就其功能、检测及临床应用方面的研究进展作一综述。     

BRCA1与p53在散发性乳腺癌中的表达

目的探讨BRC1和p53蛋白表达在散发性乳腺癌中的作用。方法采用免疫组织化学S-P法检测86例乳腺癌、86例癌旁组织、48例乳腺增生症手术标本中BRCA1及p53蛋白的表达情况。结果BRCA1表达在乳腺癌、乳腺癌旁组织、乳腺增生症中的阳性率分别为11．6％（10／86）、16．3％（14／86）和100．0％（48／48）,三组比较差异有统计学意义（P〈0．01）;p53在乳腺癌、乳腺癌旁组织、乳腺增生症中的阳性率分别为37．2％（32／86）、16．3％（14／86）和8．3％（4／48）,三组比较差异有统计学意义（P〈0．01）;乳腺癌组织中BRCA1与p53表达之间无显著性相关（r=0．608,P〉0．05）。结论BRCA1和p53蛋白异常表达在散发性乳腺癌发生、发展过程中起着一定作用。     

朝、汉族乳腺肿瘤中BRCA1、p53的表达及临床分析

目的 探讨延边地区朝、汉族妇女乳腺癌BRCA1和p53的表达及其意义。方法 利用免疫组织化学技术，检测124例乳腺癌、14例乳腺纤维腺瘤中BRCA1和p53的表达。结果 BRCA1在乳腺癌中的表达率59.7%,纤维瘤为92.9%（P〈0.05）；BRCA1表达与乳腺癌组织学分级呈负相关（r =-0.306 ,P=0.021）；BRCA1与年龄、组织学类型、TNM分期及ER＆PR状况无关；p53在乳腺癌表达率38.7%,纤维腺瘤无表达（P〈0.05），Ⅲ期p53表达率高于Ⅰ、Ⅱ期，Ⅲ期与Ⅰ期、Ⅲ期与Ⅱ期之间存在显著性差异；乳腺癌BRCA1与p53表达之间无相关性；BRCA1 和p53表达率在朝、汉族之间无显著性差异（P〉0.05）。结论 BRCA1在乳腺癌表达低于良性肿瘤；乳腺癌组织分级升高，BRCA1的表达率降低；TNM分期高，p53表达率高;BRCA1与p53表达之间无明显相关；BRCA1及p53在朝、汉族乳腺癌中表达无显著差异。     

乳腺癌易感基因的研究进展

乳腺癌易感基因为近年发现的遗传性乳腺癌基因,分为ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２等,分别位于第１７号和第１３号染色体上,有多形式,多位点的基因突变,导致基编码的蛋白质生活活性丧失,在乳腺癌发生过程中起着生作用。     

卵巢上皮性癌BRCA1和p53基因表达的临床意义及相互关系研究

目的：探讨BRCA1、p53基因蛋白在卵巢上皮性癌中的表达情况及相互关系。方法：应用S-P免疫组织化学法检测50例卵巢上皮性癌组织中BRCA1和p53蛋白的表达。采用Kaplan—Meier法分析两种蛋白表达情况与患者预后的关系。结果：1)BRCA1蛋白在卵巢癌组织中的阳性表达率仅为30％，明显低于正常卵巢组织(100％)和良性肿瘤组织(90％)(P＜0．01)；BRCA1在低分化癌、有淋巴结转移的卵巢癌组织中表达减少甚至缺失。2)p53蛋白在卵巢癌组织中的表达率为64％，而在正常卵巢及良性肿瘤组织中无表达；其表达仅与病理学分级有关。3)两种基因蛋白表达比较呈显著负相关(P＜0．01)。4)患者生存随访表明，有BRCA1表达的患者平均生存期长于无表达者；而p53对生存时间无影响。结论：BRCA1基因在转录后水平的下调对卵巢上皮性癌的发生发展有重要的作用．同时BRCA1基因与p53基因协同促进肿瘤的演进恶化。     

BRCA1在乳腺癌和癌前病变中的表达和意义

目的 检测乳腺癌易感基因１（ＢＲＣＡ１）在乳腺癌发生,发展中的变化状况、分析该基因与ｐ５３基因、ＥＲ、ＰＲ表达的关系,进一步探讨其在乳腺癌发生发展中的作用。方法 应用乳腺常规切片技术,结合免疫组织化学法（ＩＨＣ）检测乳腺癌和癌前病变（１００例,共２３２个病灶）中ＢＲＣＡ１表达状况,同时对６３例乳腺癌中ＢＲＣＡ１与ｐ５３基因、雌激素受体（ＥＲ）、孕激素受体（ＰＲ）表达的关系进行研究。结果 （１）乳腺     

231例乳腺癌患者乳腺癌易感基因 BRCA1 的突变检测及分析

目的：研究中国妇女BRCA1基因突变与遗传性、家族性和早发性乳腺癌的关系。方法：选取231例乳腺癌患者石蜡标本,显微切割提取癌组织,酚抽提法提取DNA,紫外分光光度仪测定DNA纯度及含量,PCR扩增exon2、exon11和exon20片段直接测序,与基因库序列比对分析其突变情况。结果：231例乳腺癌中发现突变33例,突变率为14．28％,统计分析发现,≤35岁年龄组与36－45岁组比较,P值为0．724,无统计学差异。46－55岁年龄组与＞55岁组比较,P 值为0．868,亦无统计学差异。将上述两组合并后统计发现,≤45岁年龄组患者突变率高于＞45岁组患者,P值为0．002,有显著统计学差异。结论：BRCA1突变与乳腺癌尤其是早发性乳腺癌密切相关。     

乳腺增生病p53基因第8外显子突变及p53蛋白表达

目的：探讨p53基因在乳腺癌发生早期的作用。方法：用免疫组化检测36例乳腺单纯增生，31例不典型增生，30例乳腺癌组织中p53蛋白表达，用PCR－RFLP检测p53基因第8外显子第278密码子突变。结果：乳腺单纯性增生，不典型增生和乳腺癌中p53蛋白表达率分别为0，22．6％，46．7％。p53基因第8外显子的突变率分别为0，3．2％，10．0％，均为杂合子突变。结论：乳腺癌不典型增生中存在p53蛋白表达和该基因第8外显子突变，该突变可能在乳腺增生病向乳腺癌进展过程中起一定作用。     

乳腺癌中的p53基因mRNA高表达的研究

应用反转录-半定量PCR技术检测47例乳腺癌组织中p53基因mRNA表达，并与临床预后因素进行统计学分析。结果发现：在乳腺正常腺体中有稳定的p53mRNA中度表达，而在乳腺癌组织中，p53mRNA呈高表达者为40．4％（19／47），且以在ER阴性的乳腺癌中增高明显（P＜0．05）。本文提示：p53基因在人类乳腺癌形成和肿瘤演进过程中起重要的作用，p53mRNA高表达的病人浸润性强、预后差。反转录一半定量PCR技术具有快速、简单、敏感可适于临床大规模应用之优点。     

乳腺癌组织p53蛋白与P-耐药糖蛋白表达水平的关系

目的 :研究p53蛋白表达与P 糖蛋白 (P gp)的关系。方法 :用免疫组织化学法检测 50例乳腺癌组织中p53蛋白及P gp表达。结果 :乳腺癌组织中p53阳性表达率为 6 4 % ,P gp阳性表达率为50 % ;p53阳性组的P gp表达率 (6 5.6 % ,2 1/ 32 )显著高于p53阴性组 (2 2 .2 % ,4 / 18) ,(P <0 .0 0 5) ,p53表达与P gp有关。结论 :p53表达可引起多药耐药基因 (MDR1)编码产物P gp表达增高 ,从而使乳腺癌细胞获得多药耐药 (MDR)表型 ;P gp不能作为评判乳腺癌预后和生物学行为的独立指标。     

Nuclear Accumulation of p53 Protein Correlates with Mutations in the p53 Gene on Archival Paraffin-embedded Tissues of Human Breast Cancer

Fifty invasive ductal carcinomas of the breast were analyzed by immunohistochemistry, polymerase chain reaction-single strand conformationl polymorphism (PCR-SSCP) and direct sequencing after microdissection of conventional formalin-fixed, paraffin-embedded tissues. A highly significant association between the presence of p53 gene mutation and nuclear accumulation of p53 protein was found ( P < 0,0001). Of 13 tumors that demonstrated p53 gene mutations, 11 (84.6%) showed nuclear accumulation of p53 protein. However, of 37 tumors in which gene mutations were not detected, only 5 (13.5%) showed nuclear accumulation of p53 protein. There was a statistically significant association between the nuclear accumulation of p53 protein and a higher histological grade ( P < 0.001) or mitotic index ( P <0.01). In addition, gene mutations had a statistically significant association with a higher histological grade ( P <0.05) or mitotic index ( P > 0.0001). Therefore, p53 abnormalities might be associated with an aggressive phenotype in breast cancer. We conclude that the immunohistochem-ical detection of nuclear p53 protein accumulation is highly associated with p53 gene mutations in archival paraffin-embedded tissues, and that this method is useful for rapid screening of p53 abnormalities.     

p53基因突变与乳腺癌关系的研究

[目的]研究p53基因突变与乳腺癌的关系,［方法]采用PCR－SSCP法检测了60例乳腺癌组织中p53基因的5、6、7三个外显子。［结果］对例有异常电泳带,Ⅱ-Ⅳ期乳腺癌中存在着高频率的p53基因突变,Ⅱ期15／25例（60.0％）,Ⅲ期14／18例（77.8％）,Ⅳ期4／4例（100％）。腋窝淋巴结转移阳性者的突变率（30／36,83.3％）明显高于腋淋巴结转移阴性者（3／14,21.4％）。〔结论〕p53基因异常可能发生在乳腺癌早期,并持续存在于乳腺癌突变的全过程,在乳腺癌的发生和演进过程中起着重要作用。腋窝淋巴结转移阴性的病人中也有p53基因的突变,提示应密切关注此类病人的预后。     

乳腺癌p53基因表达与辅助化疗的关系

目的 探讨乳腺癌ｐ５３基因表达与辅助化疗的近期临床疗效的关系。方法 采用Ｓ－Ｐ法对１０８例乳腺癌做免疫组化染色，观察各型乳腺癌中ｐ５３基因的表达及与术前化疗疗效的关系，并进行临床相关因素分析。术前化疗采用ＣＭＦ方案（ＣＴＸ６００ｍｇ／ｍ＾２，静脉推注，第１天和第８天；ＭＴＸ３００ｍｇ／ｍ＾２，静脉推注，第１天和第８天；５－Ｈｕ５００ｍｇ／ｍ＾２静脉滴注，第１天和第８天）１个疗程化疗后，进行手术。结     

Survivin蛋白在乳腺浸润性导管癌的表达及与p21WAF1、p53的关系

目的研究survivin蛋白在乳腺癌的表达及与p21^WAF1、p53的关系。方法免疫组化二步法（Envision）检测5例乳腺导管内癌及68例浸润性导管癌中单克隆抗体survivin、p21^WAF1、p53蛋白的表达。结果survivin蛋白表达位于细胞浆内;在乳腺导管内癌表达率为40.00％（2／5）,在乳腺浸润性导管癌表达率为64、71％（44／68）,两者差异无统计学意义（P=0.261）;survivin蛋白表达率在组织学Ⅱ～Ⅲ级乳腺癌中明显高于Ⅰ级（P=0．037）,p21^WAF1蛋白表达率为57．53％、p53蛋白表达率为52．05％,三种蛋白表达无相关性。结论survivin蛋白在乳腺癌发生的早期即起作用并持续于乳腺癌的浸润转移过程中,其表达可作为乳腺癌组织分化的参考指标。     

重组人p53腺病毒注射液(rAd/p53)治疗小鼠乳腺癌的实验研究

目的 探讨重组人p53腺病毒注射液(rAd/p53)不同用药方式对荷瘤小鼠乳腺癌的治疗效果.方法 细胞毒性实验,流式细胞术观察rAd/p53对乳腺癌细胞的体外抑制作用及促凋亡作用.建立乳腺癌小鼠模型,不同方式瘤内注射rAd/p53,观察对肿瘤的生长情况的影响,并对肿瘤组织进行免疫组化检查微血管密度(MVD).结果 rAd/p53体内外均可显著抑制乳腺癌细胞Ca761的生长,且早期连续瘤内给药效果好于隔天给药.结论 实验研究提示重组人p53腺病毒注射液治疗乳腺癌是有效的,早期连续用药疗效可能会更佳.     

Nuclear p53 Immunoreaction Associated with Poor Prognosis of Breast Cancer

p53 protein has been frequently detected at high levels in the nuclei of human breast cancer cells. We analyzed inununohistochemically the association between nuclear localization of p53 protein and clinical and histological parameters of breast cancer patients. Surgically resected tissues of 73 primary breast cancers were processed by acetone fixation and paraffin embedding and examined using an anti-p53 monoclonal antibody, Pabl801. p53 immunoreactivity was detected in the nuclei of cancer cells in 17 cases (23%). The nuclear p53 immunoreaction was closely associated with overexpression of c- erb B-2 protein (P<0.05), high histologic grade (P<0.01), advanced clinical stage (P<0.05), and negative estrogen receptor status (P< 0.01). When 31 cases which had been followed up for more than 50 months were examined, a positive nuclear p53 immunoreaction was found to he significantly associated with shorter overall survival of patients (P<0.01). These results suggest that inununohistochemical examination of nuclear p53 protein is clinically useful as an indicator of breast cancer aggressiveness.     

乳腺癌组织中核转录因子NF-κB 和抑癌基因p53 的表达及其意义

 目的 探讨乳腺癌组织中核转录因子NF-κB和抑癌基因p53的表达及意义。方法 用免疫组织化学方法检测NF-κB p65和p53蛋白在58例乳腺癌和20例乳腺增生症组织中的表达。结果 乳腺癌中NF-κB表达明显高于乳腺增生症组织，NF-κB表达强度与组织学分级和腋窝淋巴结转移有关，与患者年龄、肿瘤大小、组织学分型无关。乳腺癌中p53蛋白表达明显高于乳腺增生症．p53蛋白的表达与乳腺癌组织学分级有关，与患者年龄、肿瘤大小、组织学分型、淋巴结转移无关。NF-κB p65与p53蛋白在乳腺癌组织中表达呈正相关（r=0．302，P〈0．05）。结论 提示乳腺癌中NF-κB和p53蛋白的表达与乳腺癌的发生发展有关。