阿片类药物的条件性位置偏爱效应及其奖赏机制

药物成瘾是以失去控制地应用某种成瘾药物为特征的慢性、复发性疾病.造成成瘾的原因包括正性强化因素(欣快感、奖赏效应)、负性强化因素(逃避现实、减轻戒断症状)及条件性强化因素.目前认为,负性强化因素主要与阿片类药物造成的身体依赖性有关,而追求阿片类药物带来的正性强化作用即奖赏效应是引起阿片精神依赖性、导致强迫性觅药行为和复吸的最主要原因[1].     

伏核内注射5-HT引起的镇痛作用可被纳洛酮所阻断

过去工作表明,PAG内注入吗啡产生的镇痛作用,至少有部分需经上行至伏核方能实现。并证明在PAG-伏核镇痛信息传递中,伏核内的5-羟色胺(5-HT)和脑啡肽起重要作用。本工作对伏核内达两种神经递质的相互关系作进一步研究。用辐射热甩头法测痛。予先向家兔伏核埋植不锈钢瘘管,脑内注射容积为1μl,注射部位经脑切片鉴定。 1.伏核内注射5-HT引起的镇痛可被阿片受体阻断剂纳洛酮所对抗:22只家兔每侧伏核内注射5-HT10μg,10分钟后痛阈升高,30分钟作用达高峰。达时再经同一注射管内每侧注入纳洛酮[即(±)纳洛酮]4μg,或注入( )纳洛酮4μg作为对照。10分钟后( )纳洛酮组即对照组痛     

经鼻给予丙酸睾丸酮增加大鼠中脑5羟色胺能神经元的表达

目的:观察经鼻给予丙酸睾丸酮(TP)后大鼠中缝背核色氨酸羟化酶(TPH)及中缝背核、尾壳核与伏核5羟色胺(5-HT)和5羟色胺转运体(SERT)表达的改变.方法:对正常成年雄性及去势大鼠经鼻给予TP 21 d,利用免疫组织化学观察给药后大鼠中缝背核TPH及巾缝背核、尾壳核与伏核5-HT和SERT的免疫反应强度变化.结果:大鼠去势处理降低中缝背核TPH及中缝背核、尾壳核与伏核5-HT和SERT的表达;去势大鼠经鼻给予TP则可提高巾缝背核TPH及巾缝背核、尾壳核与伏核5-HT和SERT的表达,但未达到假手术水平;正常大鼠鼻腔给予TP后,中缝背核TPH及中缝背核、尾壳核与伏核5-HT和SERT的表达也显著增加.结论:经鼻给予TP增加大鼠中缝背核TPH及中缝背核、尾壳核与伏核5-HT和SERT的表达,为经鼻给予TP辅助治疗衰老过程中出现的运动相关行为障碍及抑郁症状提供实验依据.     

阿片类药物呼吸抑制作用的机制研究进展

呼吸抑制是阿片类药物常见不良反应,其机制和治疗是目前临床中研究的重点。阿片类药物主要通过激动前包钦复合体和Kolliker-Fuse核(KF核)等处的μ阿片受体产生呼吸抑制作用。腺苷酸环化酶、G蛋白偶联内向整流钾通道(GIRK)以及电压门控钙通道等是阿片类药物影响呼吸的主要细胞信号传导机制。     

酒精抑制大鼠伏核神经元谷氨酸介导的传入电活动

酒精滥用及依赖是不容忽视的医学社会学问题。酒精依赖的机制尚未明确,兴奋性递质谷氨酸及其受体与之关系较为密切。酒精依赖还与中枢的奖赏系统有关,该系统中的腹侧被盖区(ventral tegument area ,VTA)和伏核(nucleus accumbens ,NAcc)是酒精依赖引起奖赏效应的最后通路[1]。因此,我们采用电刺激大鼠脑片嗅结节区诱发伏核神经元传入电活动的方法,观察酒精对其影响并分析酒精与谷氨酸及其受体的关系,以阐明酒精作用的中枢机制。1 方法健康SD大鼠32只,100～120g。乙醚麻醉下迅速断头取脑,置于0～4°饱含95％O2-5％CO2的人工脑脊液…     

中枢胰高血糖素样肽-1介导的奖赏环路对肥胖的影响概述

脑干孤束核(NTS)中的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)近年来在调控食欲、改善肥胖等方面受到广泛关注。这一效应涉及多条神经环路，其中奖赏环路是近几年的研究热点之一。中脑多巴胺能(DA)奖赏系统调控摄食的核团主要有腹侧被盖区(VTA)、伏隔核(NAc)和弓状核(ARC)。这些区域存在大量GLP-1受体(GLP-1R),当受体被激活后，出现食物摄入量的减少。了解其中的神经生物学机制对进一步探索肥胖及相关疾病的治疗方法具有重要意义。本文以神经环路的角度作为切入点，分别阐述了中枢GLP-1通过直接或间接的神经投射调控奖赏环路，进而抑制摄食、改善肥胖的研究进展。     

伏核的解剖与功能及其磁共振成像研究进展

<正>伏核也称伏隔核,是腹侧纹状体的重要组成部分,在神经环路中起着重要作用,在激励和情感过程中扮演着重要角色。它涉及许多神经和精神疾病,包括阿尔兹海默病、帕金森病、抑郁症、精神分裂症、强迫症、焦虑症和精神活性物质依赖等[1,2]。关于伏核结构与功能的实验动物研究已经有许多。但是,由于人类腹侧纹状体的解剖精细而复杂,所以对人脑伏核     

VTA/SN-NAc通路及其参与痛信息和痒信息调控的机理

中脑腹侧被盖区(VTA)/黑质(SN)至伏核(NAc)通路是脑内多巴胺系统和与奖赏相关的重要通路,主要参与机体药物成瘾、动机等功能.痛刺激可激活VTA/SN-NAc通路,说明该通路可能直接参与痛信息的传递与调控.VTA/SN-NAc通路可能通过内侧前额叶皮质(mPFC)直接或间接提高脊髓背角处的多巴胺浓度,激活脊髓背角...     

大鼠孤束核含酪氨酸羟化酶、神经降压素和胆囊收缩素样神经元向伏核的投射—HRP和免疫细胞化学双重标记法的研究

本文应用HRP顺、逆行追踪法结合免疫细胞化学双重标记法,对大鼠孤束核向伏核的投射进行了研究。主要结果如下:1.WGA-HRP注入孤束核尾侧段,在伏核后部的腹、内侧区,出现较密集的标记纤维、终末和标记细胞;将HRP注入伏核后部的腹、内侧区,在孤束核尾侧段(主要在连合核和内侧亚核)出现大量的顺、逆行标记,以同侧为主。2.HRP注射到伏核并结合免疫细胞化学反应,在孤束核尾侧段发现HRP-TH,HRP-NT、HRP-CCK双重标记细胞。HRP-TH的数目最多,其次是HRP-NT双标细胞,HRP-CCK双标细胞最少。     

黑质损毁的大鼠双侧尾壳核多巴胺及其代谢产物的高效液相色谱-电化学测定

正常及用6-羟基多巴胺(6-OHDA)损毁黑质的28只大白鼠分成3组,用高效液相色谱-电化学检测器(high performance liquid chromatography-electrochemical detection,HPLC-EC)分别测定其两侧尾壳核中多巴胺(DA)及其代谢产物高香草酸(HVA)、3,4-二羟基苯乙酸(DOPAC)的含量。单侧损毁组损毁侧尾壳核中DA、HVA/DA、DOPAC/DA 3项指标,分别相当于健侧的22.27％、420.00％、199.75％,显示损毁侧纹状体内幸存的DA神经末梢有代偿性的递质释放增强效应。单侧损毁组损毁侧与双侧损毁组两侧尾壳核间、单侧损毁组健侧与正常对照组两侧尾壳核间,上述各指标差异无显著性,提示损毁侧尾壳核内代偿性的多巴胺释放增强效应,很可能是同侧黑质-纹状体系统的机能代偿所致。     

大鼠尾壳核内注射μ或δ型阿片受体激动剂对操作式条件反射的影响

通过微计算机，训练大鼠建立巩固的操作式防御性条件反射。尾壳核内理置套管后，进行微量注射阿片受体激动剂和条件反射测验。吗啡，亮氨酸脑和啡肽或ＤＡＧＯ分别注于ＣＰＵ后３０ｍｉｎ或２ｈ，均引起条件反应率显著下降或伴有潜伏期延长。稍大剂量的ＤＰＤＰＥ亦导致ＣＲ下降，Ｌ无明显变化。以上药物对动物自发活动无影响。结果提示，尾壳核内注射μ或δ型阿片受体激动剂都抑制已巩固的条件反射的再现。     

吗啡戒断性焦虑大鼠VTA和NAc脑区/核团CaMKⅡ含量与磷酸化水平改变

目的:研究阿片类药物依赖戒断后焦虑产生的分子机制。方法:选用健康雄性SD大鼠48只,随机分为生理盐水对照组、模型组和丁螺环酮治疗组。采用剂量递增法皮下注射吗啡10d,自然戒断,并在自然戒断的1～3d给予丁螺环酮15mg/kg灌胃治疗(2次/d),于末次吗啡注射后72h,高架十字迷宫检测大鼠焦虑行为后,用Western Blot法检测各组大鼠奖赏系统中脑腹侧被盖区(VTA)和伏核(NAc)神经细胞钙/钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKII)的含量和磷酸化水平。结果:与生理盐水对照组比较,模型组大鼠CaMKⅡ蛋白含量和β亚基磷酸化水平均显著升高(P0.01);与丁螺环酮组比较,模型组CaMKII蛋白的含量与β亚基的磷酸化水平同样显著增高(P0.01)。结论:奖赏系统VTA和NAc神经细胞CaMKⅡ含量、CaMKIIβ亚基磷酸化水平的增高可能是吗啡依赖戒断焦虑行为产生的分子机制之一。     

扣带区的传入纤维联系

本文应用HRP法研究扣带区的传入纤维。结果表明扣带区膝前部25、32区接受同侧皮层3、1、2区及苍白球和双侧10、24区、尾壳核、下丘脑外侧核及终纹腔间核的纤维;膝上部(24区)接受同侧皮层32区、丘脑背内侧核外侧部的纤维,接受对侧4区及双侧10区、嗅前核、尾壳核和隔核的纤维;扣带后部(23、29区)接受同侧皮层24、17、18区及中脑吻侧线形核的纤维。扣带区广泛接受皮层、皮质下核、丘脑下部及中脑的传入联系,为解释其生理机能提供形态学依据。     

新合成阿片受体配基对δ受体的激动作用

研究新合成的阿片受体配基对δ阿片受体的激动作用。采用生物鉴定的方法 ,检测新型阿片受体配基、DP DPE和吗啡对小白鼠输精管 (MVD)收缩的抑制作用和检测所激动的阿片受体亚型 ,以达到最大抑制作用的 5 0 %的药物浓度 (IC50 值 )评价效价强度。结果表明新型阿片受体配基、DPDPE和吗啡 (Mor)都可抑制MVD的电刺激收缩 ,显示纯激动剂作用。认为新型阿片受体配基与阿片受体的结合为可逆性结合。新型阿片受体配基A、C、D、E、F和G以及典型的阿片受体激动剂DPDPE和吗啡的IC50 值分别为 31 73± 3 5 4、15 92± 9 19、88 70± 16 2 6、10 74 0 0± 2 6 3 0 0、74 88± 5 8 6 9和 6 7 16± 8 4 9、3 2 0± 0 0 5、6 9 84± 2 7 5 8nmol L。竞争性拮抗剂纳洛酮 (Nal)可拮抗配基的激动作用 ,使新型阿片受体配基 ,DPDPE和吗啡的量效曲线平行右移。新型阿片受体配基可激动δ阿片受体 ,是典型的δ受体激动剂     

伏核内注射D苯丙氨酸或脑啡肽抗体可影响PAG注射吗啡所引起镇痛作用

过去工作提示将吗啡注入中脑导水管周围灰质(PAG)产生的镇痛效果,有可能是兴奋了上行5-HT能神经元作用于伏核而发挥作用。伏核内存在较丰富的阿片受体,后者是否参与达一镇痛过程值得加以探讨。用辐射热甩头测痛,用恒速注射器经慢性埋植不锈钢套管作脑内注射:PAG内1μl/8分钟,伏核1μl/4分钟。 1.伏核内注入纳洛酮对抗PAG内注射吗啡产生的镇痛作用:①30只家兔PAG内洼入吗啡10ug,30分钟时向双侧伏核注入纳洛酮[即(±)纳洛酮]各4μg(n=13),并以( )纳洛酮4μg(n=8)作为对照。30分钟后测痛,对照组痛阈平均升高135±15％,纳洛酮组仅为41±10％,明显低于对照组(P<0.001)。纳洛酮注入伏核周围的脑区,镇痛效果(104±19％,n=9)与对照组无显著差异。②将注入伏核的纳洛     

大白鼠伏核的神经联系—HRP、WGA-HRP、荧光法研究

用HRP和荧光素—伊凡氏兰(EB)、核黄(NY)对大白鼠伏核的传入性联系,用WGAHRP对其传出性联系进行了实验研究。单纯HRP(19例)和荧光素EB(6例)、NY(4例)注入或泳入伏核后所产生的逆行标记结果基本一致。在丘脑,标记细胞大量出现于丘脑的带旁核、室周核、丘脑内侧核、板内核群;其它如连合核、菱形核和丘脑后内侧核也见到一些标记细胞。在中脑、黑质密带内侧份、被盖腹侧区有大量标记细胞。在边缘系统的海马、杏仁体有大量标记细胞,而内嗅区皮质和下脚仅在一些例中有明显的标记细胞。外例隔核、苍白球、尾壳核和丘脑下部等均未见标记。将WGA-HRP注入伏核内(7例),顺行性标记纤维主要经前脑内侧束下行。标记终支最明显的部位是腹侧苍白球、终纹床核和黑质网状带;其他如外侧隔核、下丘脑外侧核、丘脑底核和Forel H_2区、未定带、黑质密带等处也可见到少量的标记终支。     

大鼠黑质—纹状体对侧投射

大鼠单侧尾壳核头部引入辣根过氧化物酶后,在同侧黑质致密部、丘脑束旁核及中缝背核内均存在大量标记细胞。对侧黑质致密部、被盖腹侧区及中脑网状结构内也可见少许阳性神经元胞体,说明黑质一纹状体对侧投射系统确实存在。通过细胞计数,我们发现对侧黑质及被盖腹侧区内标记细胞仅占同侧标记的0.81%。电镜观察发现,单侧黑质损毁鼠的损毁侧尾壳核内神经囊泡广泛破损,而其健侧尾壳核神经囊泡,电镜象与正常动物者近似,这也从另一角度印证了黑质一纹状体对侧投射成分极少这样一个事实。本实验结果可能有助于探讨黑质一纹状体对侧投射系统的机能意义。     

大鼠尾壳核微量注射锂盐对痛反应的影响

本实验以辐射热一甩尾法测痛,观察了向大鼠尾壳核头前区和头中心区微量注射锂盐对伤害性反应的影响,结果表明:(1)尾壳核头前区微量注射锂盐可产生明显的镇痛作用,并可分别被阿片受体阻断剂纳洛酮、乙酰胆碱能M—受体阻断剂阿托     

多巴胺能中脑——杏仁核通路

本实验用神经元逆行荧光标记和单胺荧光组化联合法研究了大白鼠杏仁核内多巴胺能神经纤维的起源及投射特点。一侧杏仁核注射荧光标记物后,同侧黑质致密部背内份和被盖腹侧区背外份有较多的多巴胺神经元被标记。黑质外侧部、A_8群所在部位及对侧黑质致密部和被盖腹侧区亦有少数多巴胺细胞被标记。同侧黑质致密部和被盖腹侧区内还观察到少数非多巴胺能逆行标记细胞。杏仁核与同侧尾壳核、伏隔核或额前皮质配对注射不同荧光标记物后,同侧被盖腹侧区与黑质致密部的背侧区与腹侧区之间有不少多巴胺神经元被逆行荧光双标记。     

阿片受体样受体及其内源性配体与神经功能

自从δ，μ，κ阿片受体的氨基酸序列被确定下来后，一种新的阿片受体样受体 Ｏ Ｒ Ｌ 在１９９４ 年被克隆出来，它与经典阿片受体高度同源。次年，找到了这种受体的内源性配体 Ｏ Ｆ Ｑ，它与强啡肽 Ａ 的化学结构高度相似。本文综述这种新的受体／ 配体在神经功能方面作用的研究进展。