二甲双胍在糖尿病治疗中的作用

在众多降糖药物中,二甲双胍以其独有的优势,被多个国际指南和共识推荐为唯一的一线治疗药物。二甲双胍是一种具有多方面优势的药物,可以减轻体重,改善胰岛素敏感性,发生低血糖及乳酸酸中毒的几率低,不仅可以很好地降低血糖,还能有效干预多种心血管危险因素,从而降低心血管疾病的风险,达到糖尿病治疗的最终目的。因此,二甲双胍在糖尿病治疗中的地位越来越高。本文就二甲双胍治疗糖尿病的治疗作用作一综述。     

二甲双胍可能对脂肪肝有疗效

据ReutersHealth报道，美国研究人员通过对小鼠的研究发现，一种用于治疗Ⅱ型糖尿病的药物——二甲双胍可能对脂肪肝这种常见的肝病有效。在工业化国家，约25％的成年人患有脂肪肝，这种疾病与肥胖有关，其特征为脂肪在肝脏内堆积。Ⅱ型糖尿病也是一种与肥胖有关的疾病，该疾病的患者常发展为肝脏疾病患者。研究人员发现，目前糖尿病患者常服用的一种药物——metformin(二甲双胍)有助于去除肝脏中多余的脂肪。     

中西医药物干预糖尿病前期的研究进展

糖尿病前期是正常人进展为糖尿病的必经阶段,也是预防和延缓糖尿病发生的关键时期。生活方式干预是目前糖尿病前期治疗的主要手段,但仍存在缺陷,药物干预糖尿病前期的研究已逐步成为重点。其中,西医药物主要包括阿卡波糖、二甲双胍等,中医药物则分为复方、中成药等多种形式。此文分析近年的相关文献,对药物干预糖尿病前期及其研究提供依据。     

高原低氧环境影响二甲双胍降糖作用机制的最新研究进展

二甲双胍是一种临床广泛应用的双胍类降糖药,其降糖作用较为显著,但涉及靶器官较多,降糖机制仍不完全清楚。笔者通过对二甲双胍的主要靶器官——肝组织、肠组织的作用通路进行总结,为二甲双胍的降糖作用机制探究提供基础。此外,阐述高原低氧环境对二甲双胍主要作用靶点的影响,为高原地区合理使用二甲双胍提供参考依据。     

二甲双胍对内毒素性肝损伤的保护效应与过氧化氢酶的关联性研究

 目的 本实验在前期发现二甲双胍可减轻脂多糖/右旋半乳糖胺诱导的内毒素性肝损伤的基础上,进一步探讨二甲双胍保肝效应与过氧化氢酶的可能关联。方法 雄性Balb/c小鼠经腹腔注射脂多糖/右旋半乳糖胺诱导急性肝损伤,随后检测二甲双胍对肝内过氧化氢酶活性的影响并观察过氧化氢酶抑制剂氨基三唑可否阻断二甲双胍对肝损伤的保护效应。结果 二甲双胍处理可提高脂多糖/右旋半乳糖胺暴露小鼠肝内过氧化氢酶活性、降低过氧化氢及丙二醛水平。过氧化氢酶抑制剂氨基三唑可明显消除二甲双胍对模型小鼠肝内过氧化氢酶活性的增强作用,但氨基三唑仅能部分消除二甲双胍对过氧化氢水平的抑制作用,氨基三唑不能消除二甲双胍对丙二醛生成、血浆丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高的抑制效应,氨基三唑也不能消除二甲双胍对模型小鼠肝组织病变的改善效应。结论 本实验结果提示二甲双胍可增强脂多糖/右旋半乳糖胺暴露小鼠肝组织内过氧化氢酶活性,但这一效应在二甲双胍的保肝效应中不具有重要意义。     

中医药治疗服用二甲双胍而胃肠反应不耐受者19例

二甲双胍为常用的双胍类降糖药物,因其多重作用机制,不加重胰岛负担,在糖尿病治疗有着重用的地位。二甲双胍的主要副作用为消化道不良反应,包括食欲不振、恶心和腹泻,导致了服药的不耐受,影响了其在临床应用。临床上为避免其副作用采用餐后服用,小量起始,逐渐加量,适应耐受,改换剂型等方法,但仍有不少患者不能耐受而中断服药。中医药治疗能改善糖尿病患者的胃肠道症状,但能否提高服用二甲双胍胃肠反应的耐受性,目前尚未有研究报道。     

二甲双胍治疗老年胰岛素抵抗多囊卵巢综合征的疗效与安全性研究

目的：观察二甲双胍治疗胰岛素抵抗多囊卵巢综合征的疗效与安全性。方法：对本科于2009年8月至2010年1月使用二甲双胍治疗的胰岛素抵抗多囊卵巢综合征患者80例进行24周的随访,主要包括一般情况,监测空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、血乳酸,并观察药物的毒副作用。结果：治疗4周后空腹血糖、糖化血红蛋白下降显著,但血胰岛素和乳酸变化不显著;20％的患者服用二甲双胍后出现一定的副作用,但症状短暂且轻微。结论：二甲双胍是治疗胰岛素抵抗多囊卵巢综合征安全、有效的药物,但治疗时应掌握适应症和治疗剂量,在一些危险患者中应注意监测血乳酸水平。     

双胍类降糖药与乳酸性酸中毒-附一例报告

苯乙双胍和二甲双胍是2型糖尿病治疗的常用口服降糖药。苯乙双胍可以造成乳酸性酸中毒，特别是伴有肾功能不全的糖尿病病人。然而二甲双胍相关的乳酸性酸中毒的发生率明显低于苯乙双胍。最近一些研究表明二甲双胍用于有传统的使用禁忌证的糖尿病病人未见乳酸性酸中毒发生。本文报告一例肾功能不良的糖尿病患者服用苯乙双胍后出现乳酸性酸中毒，改用二甲双胍治疗后则没有发生。因此建议临床医生在使用双胍类降糖药时尽量选择二甲双胍以减少乳酸性酸中毒的发生。     

降糖药物的临床合理应用分析

目的:通过药物经济学探讨降糖药物的临床合理应用情况。方法:将300例2型糖尿病患者平分为两组,都采用胰岛素加口服降糖药治疗,治疗组为人胰岛素+二甲双胍,对照组为人胰岛素+阿卡波糖。结果:治疗组有效率为96.7%,对照组有效率为74.0%,两组对比差异明显(P<0.05)。两组患者的平均治疗成本分别为9082元与8326元;通过药物经济学分析,治疗组的C/E明显少于对照组(P<0.05)。结论:胰岛素+二甲双胍降血糖效果更好。     

糖尿病治疗药物的药物经济学研究

目的：采取不同口服降糖药,组成价格不等的治疗方案,比较方案的经济学、有效性和安全性的差异,探讨消渴丸在药物经济学方面的优势。方法：选取糖尿病患者296例,随机分为4组,采取4种治疗方案,观察4组患者的临床效果及成本效果。结果：在安全性和有效性方面,4种治疗方案没有统计学意义,在药物经济学研究上,二甲双胍的C/E和总花费/HbA1c比率最低,可以认为最为经济,消渴丸次之,再次为格列吡嗪和瑞格列奈。结论：从药物有效性、经济性和安全性方面综合考虑,2型糖尿病的起始降糖治疗用药可选择二甲双胍或消渴丸,必要时两药联合;通过有效的管理有助于节省成本,改善血糖控制水平。     

盐酸二甲双胍片上市后人体生物等效性再评价

 目的对已上市的盐酸二甲双胍片进行人体生物等效性再评价。方法以原研药盐酸二甲双胍片（格华止）为参比制剂,采用转篮法考察格华止和国内8个厂家（A~H）的盐酸二甲双胍片的体外溶出度,并选择其中2个厂家的盐酸二甲双胍片作为受试制剂,进行人体生物等效性试验。24名健康男性受试者随机分组,于3个周期交叉服用受试制剂1、受试制剂2和参比制剂500mg,采用LC-MS/MS测定血浆样本中二甲双胍的浓度,计算药动学参数及2种受试制剂相对于参比制剂的平均相对生物利用度,采用（1-2α）置信区间法评价2种受试制剂与参比制剂的生物等效性,以及2种受试制剂之间的生物等效性。结果9个厂家的盐酸二甲双胍片的溶出度均符合2010年版《中国药典》中的规定,但B和H厂的盐酸二甲双胍片的溶出曲线与格华止的溶出曲线差异较大,选择B和H厂的盐酸二甲双胍片分别作为受试制剂1和受试制剂2。受试制剂1的平均相对生物利用度F_0-t和F_0-∞分别为（102.0±13.3）%、（101.9±13.3）%,受试制剂2的平均相对生物利用度F_0-t和F_0-∞分别为（94.6±14.7）%、（94.4±14.5）%。受试制剂1、受试制剂2和参比制剂的ρ_max、AUC_0-∞和AUC_0-∞分别经对数转换后进行（1-2α）置信区间检验,2种受试制剂与参比制剂均具有生物等效性,2种受试制剂之间也具有生物等效性。结论盐酸二甲双胍片为生物不等效风险低的品种,可考虑根据体外溶出度试验豁免人体内生物等效性试验,即以体外溶出度评价代替上市前人体生物等效性评价或上市后人体生物等效性监测与再评价,以节约药品研发和监管成本,提高工作效率,减少人体不必要的药物暴露。     

盐酸二甲双胍肠溶片上市后人体生物等效性再评价

 目的 对已上市的盐酸二甲双胍肠溶片的人体生物等效性进行再评价。方法 采用转篮法和紫外分光光度法考察4个厂家（A、B、C、D）的盐酸二甲双胍肠溶片的体外释放度,选择其中2个厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作为受试制剂（受试制剂1和受试制剂2）,以原研药盐酸二甲双胍片（格华止）为参比制剂。21名健康男性受试者随机分组,于3个周期交叉服用受试制剂1、受试制剂2和参比制剂500 mg,采用LC-MS/MS测定血浆样本中二甲双胍的浓度,计算药动学参数及2种受试制剂相对于参比制剂的平均相对生物利用度,采用（1-2α）置信区间法评价2种受试制剂与参比制剂的生物等效性,以及2种受试制剂之间的生物等效性。结果 除A厂家的盐酸二甲双胍肠溶片在酸中释放度不符合2010年版《中国药典》增补本拟新增品种公示中的规定外,其他3个厂家的产品均符合规定,且4个厂家的盐酸二甲双胍肠溶片在缓冲液中释放度均符合规定。选择A和D厂家的盐酸二甲双胍肠溶片作为受试制剂1和受试制剂2。受试制剂1的平均相对生物利用度F_0-t和F0-∞分别为（72.8±9.7）%、（73.2±10.0）%,受试制剂2的平均相对生物利用度F0-t和F0-∞分别为（45.5±16.2）%、（46.2±16.0）%。受试制剂1、受试制剂2和参比制剂的ρ_max、AUC_0-t和AUC_0-∞分别经对数转换后进行（1-2α）置信区间检验,不能判定受试制剂1与参比制剂不具有生物等效性,受试制剂2与参比制剂不具有生物等效性,2种受试制剂之间也不具有生物等效性。 结论 盐酸二甲双胍肠溶片为生物不等效风险高的品种,建议不仅应在上市前选择合适的参比制剂进行规范的生物等效性研究,更应加强其上市后的生物等效性监测与再评价,确保不同厂家、同一厂家不同批次的药品质量的一致性。     

Houttuynia cordata extract increased systemic exposure and liver concentrations of metformin through OCTs and MATEs in rats

The synergistic activity of Houttuynia cordata ethanol extract (HCT) and metformin combination in diabetic rats has been previously reported, but the fundamental causes remain unsolved. Organic cation transporters (OCTs) and multidrug and toxin extrusion proteins (MATEs) transport metformin to the liver and kidneys. Therefore, pharmacological activity and systemic exposure of metformin in HCT–metformin combination were determined from pharmacokinetic change and glucose‐lowering activity using in vitro HEK‐293 cells expressing human OCTs or human MATEs and in vivo rats. HCT inhibited human OCT2 and human MATE1‐mediated metformin transports in vitro. In in vivo rats, treatment with HCT and metformin for 28 days in rats (28MH rats) reduced the rat Oct2‐mediated renal excretion of metformin and thereby the increased systemic exposure of metformin compared with only metformin‐treated rats for 28 days (28M rats). In 28MH rats, rat Oct1‐mediated metformin uptake into the liver was enhanced, leading to an improved glucose‐lowering effect without hypoglycaemia compared with 28M rats. There was no impairment of renal function in HCT and metformin treatments. These results suggest that HCT–metformin combination therapy is applicable in terms of efficacy and safety.     

Scopoletin Supplementation Ameliorates Steatosis and Inflammation in Diabetic Mice

Scopoletin is a bioactive component in many edible plants and fruits. This study investigated the effects of scopoletin on hepatic steatosis and inflammation in a high‐fat diet fed type 1 diabetic mice by comparison with metformin. Scopoletin (0.01%, w/w) or metformin (0.5%, w/w) was provided with a high‐fat diet to streptozotocin‐induced diabetic mice for 11 weeks. Both scopoletin and metformin lowered blood glucose and HbA_1c, serum ALT, TNF‐α and IL‐6 levels, glucose intolerance, and hepatic lipid accumulation compared with the diabetic control group. Scopoletin or metformin down‐regulated hepatic gene expression of triglyceride (Pparg, Plpp2, and Dgat2) and cholesterol (Hmgcr) synthesis as well as inflammation (Tlr4, Myd88, Nfkb1, Tnfa, and Il6), while it up‐regulated Cyp7a1 gene. Hepatic PPARγ and DGAT2 protein levels were also down‐regulated in scopoletin or metformin group compared with the control group. Scopoletin or metformin also inhibited hepatic fatty acid synthase and phosphatidate phosphohydrolase activities. These results suggest that scopoletin protects against diabetes‐induced steatosis and inflammation by inhibiting lipid biosynthesis and TLR4‐MyD88 pathways. Copyright © 2017 John Wiley & Sons, Ltd.     

有限采样法估算盐酸二甲双胍的生物等效性研究

 目的 本试验以曲线下面积和峰值浓度为评价依据,采用有限采样法估算盐酸二甲双胍的生物等效性,为临床应用提供试验依据。方法 试验以20名健康志愿者作为研究对象,口服盐酸二甲双胍参比制剂和受试制剂1 000 mg后采集若干时间点血浆样品,采用高效液相色谱法测定各采样时间点盐酸二甲双胍的血药浓度,用经典方法计算药动学参数,评价生物等效性。另以参比制剂血药浓度数据作为建模数据,采用有限采样法估算药动学参数ρ_max、AUC_0-24。外部验证以受试制剂数据进行,选择最佳模型进行生物等效性评价。内外部验证均采用Jackknife法。结果 结果表明,以2个和3个血药浓度数据点预测的药动学参数回归模型的线性关系较好（r2>0.94,内部和外部验证表明,以血药浓度数据点ρ₁,ρ_1.5,ρ₂,ρ₄,ρ₁₀同时估算ρ_max、AUC_0-24的准确性最好,各参数间比较差异无统计学意义（P<0.05,生物利用度（F为（100.42±15.05%。与经典法评价结果一致。结论 用有限采样法估算口服盐酸二甲双胍制剂药动学参数是可行的,可以为生物等效性研究提供新的计算方法。     

HPLC同时测定复方盐酸二甲双胍格列苯脲片中盐酸二甲双胍及格列苯脲的含量

 目的建立HPLC方法同时测定复方盐酸二甲双胍格列苯脲片中盐酸二甲双胍及格列苯脲的含量。方法采用VP-ODS(4.6 mm×250 mm,5μm)色谱柱,以甲醇-0.03mol·L^-1磷酸二氢铵的0.025%十二烷基磺酸钠溶液(用磷酸调节pH值至3.5±0.05)(67∶33)为流动相,流速为1.0 mL·min^-1,柱温30℃,检测波长为215 nm。结果盐酸二甲双胍在0.031 25～0.312 5 g·L^-1(0.625～6.25μg)的范围内呈良好的线性关系,r=0.999 6,平均回收率为99.8%,RSD=0.4%;格列苯脲在0.156 2～1.562 mg·L^-1(3.124～31.24 ng)的范围内呈良好线性关系,r=0.999 7,平均回收率为99.9%,RSD=0.6%。结论该方法实现了同时测定盐酸二甲双胍及格列苯脲的目的,并且方法简便,准确稳定,重现性好。     

玉泉丸对盐酸二甲双胍在糖尿病大鼠体内药动学的影响

目的：研究玉泉丸对盐酸二甲双胍在糖尿病大鼠体内药动学过程的影响。方法：糖尿病模型大鼠灌胃给予玉泉丸7 d后，给予盐酸二甲双胍，给药后于不同时间采集血样，用高效液相色谱方法测定血药浓度，计算药动学参数。结果：二甲双胍组、联合用药组的药动学参数C_max分别是18.95,21.76 mg·L^-1；t_1/2分别是1 069.8,1 767.4 min；CL/F分别是0.013,0.008 L·min^-1·kg^-1；AUC分别是10 042.1,10 712.2 mg·L^-1·min^-1。结论：盐酸二甲双胍在糖尿病大鼠体内药动学过程符合一室模型，玉泉丸对盐酸二甲双胍在糖尿病大鼠体内的药动学有显著影响。     

基于16S rRNA基因测序的黄连对2型糖尿病大鼠肠道微生物多样性影响研究

目的探索黄连提取物对2型糖尿病模型大鼠肠道微生物多样性的影响,探讨黄连治疗消渴证的机制。方法随机选取10只SD大鼠为对照组,其余大鼠采用特殊膳食诱导与ip链脲佐菌素(STZ)联合制备2型糖尿病模型,造模成功大鼠随机分为3组:模型组、黄连提取物(4.36 g/kg)组、二甲双胍(0.097 g/kg)组,每组10只;各组均ig给药,对照组与模型组ig等体积的0.5%羟甲基纤维素钠(CMC-Na),每周监测体质量、血糖值各1次,给药4周后测定口服糖耐量以及胰岛素水平,给药4周后取其结肠内容物,进行16S rRNA基因测序。结果黄连提取物对2型糖尿病大鼠症状均有改善作用,16S rRNA基因得到了951个OTU,15个门、25个纲、43个目、69个科、182个属、357个种;门水平,模型组放线菌门(Actinobacteria)细菌的量明显高于对照组与黄连提取物组(P0.05);脱铁杆菌门(Deferribacteres)只在模型组中检出;厚壁菌门(Firmicutes)、螺旋体门(Spirochaetae)、柔膜菌门(Tenericutes)、迷踪菌门(Elusimicrobia)在模型组中的量均高于对照组,而给予黄连提取物后,丰度有所降低;同时黄连提取物组中变形菌门(Proteobacteria)、梭杆菌门(Fusobacteria)、疣微菌门(Verrucomicrobia)的丰度略高于对照组与模型组。结论经膳食联合STZ诱导的2型糖尿病大鼠中放线菌门与脱铁杆菌门可能是潜在的标志菌;给予黄连提取物后,肠道菌群多样性发生改变,提示黄连提取物可以改善2型糖尿病大鼠肠道菌群紊乱。     

黔产粗毛淫羊藿与黔岭淫羊藿总黄酮对2型糖尿病小鼠IR相关因子的影响

目的:研究黔产粗毛淫羊藿与黔岭淫羊藿中总黄酮(TFE)对四氧嘧啶(ALX)诱发2型糖尿病模型小鼠胰岛素抵抗(IR)相关因子的影响。方法:雄性小鼠100只,随机取10只为正常组,喂养基础饲料;其余的采用高脂饲料喂养小鼠6周,单次ip 2%ALX(200 mg·kg-1),建立2型糖尿病小鼠模型。将糖尿病模型小鼠随机分为6组,每组10只,分别为模型组,二甲双胍(150 mg·kg-1)组,两种TFE分别按剂量100,50 mg·kg-1分组,ig给药14 d。于末次给药后取血,检测小鼠血清胰岛素(FINS)、C肽水平;检测小鼠空腹血糖(FBG),注射胰岛素(Ins)40 min后血糖(BG);计算胰岛素耐量(ITT),胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)和胰腺指数;观察小鼠胰腺形态学改变。结果:与正常组比较,模型组小鼠血糖升高非常显著(P0.01),空腹血清中C肽,FINS有明显增加(P0.05),胰腺组织损伤极为严重(P0.01),胰腺指数降低非常显著(P0.01)。与模型组相比,两种淫羊藿TFE均能够较明显地改善模型小鼠ITT(P0.05),降低模型小鼠血清C肽、FINS含量及HOMA-IR(P0.05),提高模型小鼠的胰腺指数(P0.05),明显地修复模型小鼠的胰腺组织损伤(P0.05)。两种TFE同剂量组相比,以粗毛淫羊藿TFE作用较为显著(P0.05,P0.01)。结论:两种黔产淫羊藿TFE对ALX诱生的2型糖尿病模型小鼠能增加胰岛素敏感性,较明显地改善模型小鼠胰岛素抵抗相关因子,保护受损的胰腺组织。以粗毛淫羊藿TFE作用较为明显,这可能与粗毛淫羊藿TFE中淫羊藿苷(ICA)含量高有较大关系。     

茴香提取液对糖尿病大鼠早期肝损害的保护作用

目的：观察茴香提取液对糖尿病大鼠早期肝损害的保护作用。方法：采用链脲佐菌素（STZ）诱导大鼠糖尿病模型。将造模成功后的大鼠按血糖值随机分为模型组、二甲双胍组（0.15 g·kg^-1）、茴香低剂组（1.5 g·kg^-1）和茴香高剂组（3.0 g·kg^-1）,另取10只为正常对照组。模型组和对照组灌等体积的生理盐水,其他各组按相应药物剂量每天灌胃1次,共14 d。于末次给药2 h后,各鼠采血测空腹血糖值（FBG）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、丙二醛（MDA）的含量和超氧化物歧化酶（SOD）活力。取肝脏切片,做HE染色,观察肝脏组织形态学的改变。结果：与正常组比较,模型组显著升高FBG、MDA、AST、ALT水平,（P<0.05,0.01）,降低SOD活性（P<0.01）,肝组织结构不清,肝细胞溶解坏死明显;与模型组比较,茴香治疗组（高剂组、低剂组）显著增高血清中SOD活性（P<0.01）,降低MDA,ALT,AST和FBG水平（P<0.01）,明显改善肝组织结构,肝细胞坏死数量少,肝细胞再生明显,高剂量组改善更为明显。结论：茴香对糖尿病大鼠早期肝损害有一定的保护作用。