马兜铃酸的毒性作用

20世纪60年代对马兜铃酸的动物实验研究结果现示,其有抗肿瘤活性和增强机体白细胞的吞噬作用[1],随着对马兜铃酸和含马兜铃酸的中药的进一步研究及其在临床的应用,发现其有较强的致突变、致癌作用及一些不良反应,特别是肾毒性作用. 20世纪80年代澳大利亚、德国、埃及、委内瑞拉等国先后撤消含有马兜铃酸的制剂,1999年比利时、英国开始禁止进口、销售、提供含有马兜铃酸的产品,2000年美国FDA实施对进口药材及其制剂是否含有马兜铃酸成分的检查[2].     

中药马兜铃酸的肾毒性研究

目的：探讨马兜铃酸的毒性作用机制、马兜铃酸肾病发病机制与原因。方法：本文对近年来国内外对于马兜铃酸导致马兜铃酸肾病发生、发展的最新研究进行总结。结果：含马兜铃酸成分中药,与马兜铃酸肾病的发生密切相关。结论：本文为防治马兜铃酸肾病提供参考意见。     

马兜铃酸毒性的研究新进展

随着中药现代化、国际化的进程 ,世界上使用中药的人数也在迅速增加。多年来 ,“中药很少有副作用”的片面认识使人们对中草药的毒性缺乏足够的重视。自从FDA公布了含有马兜铃酸 (aristolochincacid ,以下简称AA)的中草药引起的肾脏毒性的通告以来[1] ,国内外中医药界对此产生广泛关注。本文综述了最近几年来临床使用的含有AA的几种常用中草药所引起的毒性病例、临床表现及毒性机制 ,以供广大临床医师和药师参考。1　含有AA的主要中药材与中药制剂1 1　中药材 :AA是马兜铃属 (AristolochiaL .)植物的主要成分 ,全世界约有 2 0 0种 (也…     

马兜铃酸Ⅰ毒性机制研究进展

自从20世纪90年代确认马兜铃酸具有肾毒性以来,已有部分药材被禁用;但由于部分含马兜铃酸药物的不可替代性,仍然应用于临床.围绕马兜铃酸肾毒性及其毒性机制展开了诸多研究,本文对马兜铃酸肾毒性机制研究进行综述,以期为临床合理运用含马兜铃酸类中草药及预防中药药源性肾损伤提供参考.     

马兜铃酸肾毒性的研究进展

马兜铃酸（AA）为硝基菲类有机酸类化合物,是马兜铃、关木通、细辛、广防己等植物的主要成分。马兜铃酸药理作用广泛,有抗感染、抗癌、增强细胞免疫及终止妊娠等功能。目前,含有马兜铃酸的中药或中成药广泛应用于风湿及泌尿系统等多种疾病,由于服用含有马兜铃酸成分的中药而引起的肾脏损害报道日益增加,马兜铃酸。肾毒性作用越来越受到人们的重视。本文总结了近年来马兜铃酸化学结构、毒理作用基础及临床研究,并对其肾毒理作用机制进行综述,使其为临床合理应用含有马兜铃酸的中药或中成药制剂提供参考。通过设计安全有效的药用剂型,严格控制用药剂量和时间,避免长期或大剂量服用,预防并减少毒性作用,将使该药在临床上得到更广泛应用。     

含马兜铃酸中草药及马兜铃酸肾病的循证医学观点

目的：评价含马兜到中草药及马兜铃酸肾病。方法：收集了含马兜铃酸中草药及马兜铃酸肾病的资料,从循证医学的观点对其进行评价。结果：含马兜铃酸中草药具有多种药理作用;马兜铃酸肾病证据确切。结论：应加强卫生管理,制定相应的预防对策,开展马兜铃酸肾毒性研究。     

含马兜铃酸中药的肾脏毒性研究概况

近年来马兜铃酸和含马兜铃酸中药的肾脏毒性研究结果表明 ,马兜铃酸和含马兜铃酸中药引起的肾脏毒性部位主要是肾小管 ,肾小球病变不明显。大剂量短期用药引起的病变以急性肾小管上皮细胞变性和坏死为主 ,而长期用药可能引起慢性肾间质纤维化并呈进行性发展。其引起的急、慢性肾损害严重时可发生肾功能衰竭。临床上应用这类中药时应密切监测肾脏功能 ,注意用药剂量和用药时间 ,防止肾毒性的发生。     

马兜铃酸毒性研究进展及风险因素分析

马兜铃酸（aristolochic acids,AA）的肾毒性和致突变性,以及其对泌尿系统上尿路移行上皮的致癌性已广为人知。2003年以来,药品监管部门先后取消了青木香、关木通、广防己等含AA药材的质量标准,并对其他含AA的药材如朱砂莲、马兜铃、寻骨风等采取了加强监管、修订说明书或质量标准等措施,以控制其安全性风险。近年来,国内外对AA的研究内容主要包括AA毒性的作用机制及临床表现、早期诊断及治疗方法。该文对使用含AA药品的风险因素做了简要的归纳与评述,并提出了预防及控制AA毒性发生的措施及建议。     

关于马兜铃酸类成分的毒性反应

我国马兜铃属植物药，除１９９０年版中国药典所载马兜铃，天仙藤，青木香，关木通和广防己以外，还有民间习用的朱砂莲，汉中防己，寻骨风，匀含抗癌活性成分马兜铃酸１及此类（硝基菲类有机酸）衍生物或内酰胺成分，德国的铁线莲状马兜铃，美洲的蛇根马兜铃，印度马兜铃等９种植物亦均含此类成分。据文献报道，马兜铃酸１对家兔，山羊，大鼠，小鼠和人体均有毒性作用，特别是对啮齿类动物有强致癌作用，药代动力学研究提示马兜铃酸     

马兜铃酸与肝癌相关性的研究及思考

2017年国际期刊Science Translational Medicine 杂志发表了马兜铃酸（aristolochic acids, AAs）及其衍生物与肝癌发生相关的研究,文章发表后引起了广泛关注和巨大争议。尽管AAs可致肾毒性和泌尿系肿瘤早已获得广泛共识,国际癌症研究中心（IARC）也将AAs列为第一类致癌物,但是该研究仍然冲击了人们对肝癌发生的普遍认知。之后,2018年International Journal of Cancer 杂志发表的一项基于我国台湾地区全民医疗数据库的流行病学研究进一步提出含有AAs的中草药可能是乙肝相关肝癌发生的另一重要风险因素;而最新发表在Hepatology杂志的文章结果表明单独给予AAs即可诱导幼龄小鼠肝癌发生,这似乎又为AAs诱导肝癌增添了新的证据。然而,在多项采用成年小鼠和大鼠的研究中均未观察到AAs可诱发肝癌,因此AAs致肝癌的客观性还有待验证。为科学客观地看待AAs与肝癌的关系,避免误导我国肝癌防控策略出现大的偏差,同时促进AAs相关制剂安全性的科学监管,笔者梳理了AAs与肝癌相关性的研究,并探讨了目前研究中存在的问题,并对今后工作重点和应对措施提出了建议。     

代谢酶在马兜铃酸肾病中的作用

马兜铃酸(aristolochic acid,AA)是马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy,AAN)的致病因素,已受到国际上的高度重视,有关AA肾毒性机制的研究目前已成为毒理学领域的研究热点之一。马兜铃酸Ⅰ(AAI)是马兜铃酸的主要毒性成分,氧化和还原是AAI体内快速清除必不可少的代谢过程。参与AAI氧化还原的代谢酶及此代谢过程在AAN中的作用取得了重大进展,因此对相关的研究结果进行综述,为进一步深入研究AAI肾毒性机制提供参考。     

马兜铃酸I致大鼠肾损伤后血清miRNA差异表达的研究

目的筛选马兜铃酸I(AAI)致大鼠肾损伤后血清中差异表达的微小RNA(micro RNA,miRNAs),为阐明miRNAs调控马兜铃酸肾病的机制研究提供靶标并奠定研究基础。方法 SD雄性大鼠随机分为对照组及AAI(2.25 mg/kg)组,连续ip给药14 d造成肾损伤模型后,对大鼠肾脏进行HE染色观察肾损伤程度。利用miRNAs芯片技术寻找AAI组及对照组大鼠血清中差异表达的miRNAs,预测靶基因,采用实时定量PCR(qRT-PCR)验证芯片结果的可靠性,并对部分结果进行信号通路分析。结果 HE染色显示AAI组大鼠肾脏出现不同程度的病变;miRNAs芯片结果显示有5个miRNAs(miR-10a-3p、miR-207、miR-3594-3p、miR-874-3p、miR-9a-3p)表达明显上调,无明显下调的miRNAs,并预测Rhebl1、Usp10等16种基因为差异表达的miRNAs靶基因;qRT-PCR验证结果与芯片结果基本一致;信号通路分析结果显示MAPK信号通路等相关性较大。结论芯片分析得到的差异表达的miRNAs可能与AAI致肾毒性机制相关,为进一步深入研究特定miRNAs的调控机制提供新的靶点,并为后期生物信息学层次的研究提供有效依据。     

单味中药配伍含马兜铃酸中药后肾脏减毒作用的实验研究进展

综述单味中药配伍含马兜铃酸中药后肾脏减毒作用的实验研究进展。发现与含马兜铃酸中药配伍后,具有肾脏减毒作用的中药包括补益、活血、清热及泻下四类,为临床合理配伍、安全应用含马兜铃酸中药及中成药提供参考依据。     

马兜铃酸I药动学研究进展

马兜铃酸I在体内吸收迅速,分布迅速,大多数实验表明其体内分布呈一室模型,少量实验呈二室模型,马兜铃酸I的消除与其给药剂量有关,低剂量组消除较快,高剂量组消除较慢。马兜铃酸I药动学特征可能决定了其蓄积毒性的产生。     

微量马兜铃酸A检测方法的建立及其应用

目的:建立微量马兜铃酸A的标准检测方法,并对目前合法使用的含马兜铃酸A的药材、易与含马兜铃酸药材相混淆的中药材及其中成药进行检测。方法:采用高效液相色谱法,Alltima C18色谱柱(4.6 mm×250 mm,5μm),甲醇-水-乙酸(68∶32∶1.5)为流动相,流速1.0 mL.min-1,检测波长390 nm。结果:马兜铃酸A在0.016~0.51μg线性关系良好,r=0.999 3,最低检测限为4 ng,平均加样回收率为101.2%。采用建立的标准限量检测方法,对11批市售细辛药材和15批中成药样品中马兜铃酸A进行分析;11批细辛中马兜铃酸A的质量分数在3.1~26.6μg.g-1,其中只有3批符合《中国药典》2010年版细辛药材项下的限量规定;15批中成药样品中只有1批检出了马兜铃酸A。结论:方法灵敏度高,重复性好,适合于含痕量马兜铃酸的药材及成药中马兜铃酸A的限量检测。     

RP-HPLC法测定朱砂莲胶囊中马兜铃酸A的含量

目的 建立HPLC法测定朱砂莲胶囊中马兜铃酸A的方法。方法 采用RP-HPLC法测定。用MsphereC18色谱柱(250 mm×4.6 mm,5μm),以甲醇-水-冰醋酸(59:40:1)为流动相,体积流量为1.0 mL/min,检测波长为315 nm,柱温为室温,进样量为20 μL。结果 马兜铃酸A的保留时间约为15 min,与其他峰的分离度大于1.5。马兜铃酸A的线性范围为1.33～26.6μg/mL,r=0.999 9,最低检测限为1.33 ng/mL,平均回收率为98.6％(n=5)。结论 该方法简便快速,结果准确可靠,可用于朱砂莲胶囊中马兜铃酸A的测定。     

Kinetics of aristolochic acid I after oral administration of Radix Aristolochiae or Guanxinsuhe preparation in canines

Ethnopharmacological relevance

Aristolochic acid I (AAI), a major component derived from Aristolochia species, which have been known for a long time and remain in use today, particularly in Asia and Central America. It has been confirmed to induce a type of so-called aristolochic acid nephropathy (AAN) and involved in the development of Balkan endemic nephropathy (BEN).

Aim of the study

To investigate the kinetic of AAI in beagle dogs after single-dose oral administration of Radix Aristolochiae or its preparation, Guanxinsuhe, as well as the effects of compound compatibility in traditional Chinese medicine on the pathologic processes of AAN.

Materials and methods

Beagle dogs were orally administrated Radix Aristolochiae (0.3 g/kg/day), Guanxinsuhe preparation (0.9 g/kg/day) (with an identical dosage of AAI), and empty capsules respectively for 180 days. Canines (n=2) were euthanized on day 90, 180, 210, HPLC was established to determine the AAI level in plasma and the kinetic behaviors of AAI in dogs were elucidated after single dosing. Hematoxylin and eosin (H&E)-staining was applied for histopathologic examination to evaluate the pathological status of kidneys.

Results

Compared to canines with Radix Aristolochiae treatment, the Cmax, AUC, Tmax, and t_1/2β of AAI in Guanxinsuhe preparation group were elevated, while t_1/2α of AAI was decreased. The results indicated the co-existing components in Guanxinsuhe preparation could increase the absorption, accelerate the distribution, but delay the absorption and elimination of AAI. After long-term dosing, animals treated with Radix Aristolochiae were found with more severe renal impairment and higher AAI level in plasma.

Conclusions

It was demonstrated that the compound compatibility in Guanxinsuhe preparation can affect the kinetic process of AAI and attenuate the toxic effect on kidney when the duration of treatment was prolonged.     

RP-HPLC测定不同产地青木香和细辛中马兜铃酸A的含量

目的 :测定不同地区市售青木香、细辛中马兜铃酸A的含量 ,用于指导临床用药和相关研究。方法 :应用高效液相色谱法 ,选用AlltechC₁₈色谱柱 (4.6mm× 250mm ,5 μm) ,甲醇 水 醋酸 (68∶32∶1)为流动相 ,流速为 1.0mL·min^-1,柱温为 35℃ ,紫外检测波长为 390nm。结果 :马兜铃酸A在 0.119～ 1.89μg有良好的线性关系 ,平均加样回收率为 101.8% ,RSD为 2.09%。不同产地青木香中马兜铃酸A的含量在 0.916 9～ 1.907 6mg·g^-1,其中以河北安国产青木香的含量较高 (1.90 76mg·g^-1) ;细辛中马兜铃酸A的含量在 0～ 35 1g·g^-1,其中以吉林市售品含量较高。结论 :本方法精密度高 ,重现性好 ,可用来含马兜铃酸类中药材中马兜铃酸A的含量测定 ;含马兜铃酸的中药中以关木通中马兜铃酸A的含量最高 ,青木香中的含量约为关木通中的含量的 1/3,细辛的含量最低。