阿哌沙班中3个杂质的合成研究

目的设计并合成阿哌沙班中的3个杂质。方法以2-氯-2-[2-(4-甲氧基苯基)亚肼基]乙酸乙酯和5,6-二氢-3-(4-吗啉基)-1-[4-(2-氧代-1-哌啶基)苯基]-2(1H)-吡啶酮为起始原料,经过环合和水解反应得到目标化合物1,化合物1分别经过水解和取代反应得到目标化合物2和3。结果合成了目标化合物,并利用MS、~1H-NMR和~(13)C-NMR确证了结构:目标化合物1~3的质量分数分别为99.3%、99.1%、99.2%。结论 3个杂质的合成和纯化为阿哌沙班的杂质研究奠定了物质基础。     

阿哌沙班及有关物质的合成

目的合成凝血因子Xa抑制剂阿哌沙班及其有关物质,有关物质可作为阿哌沙班的质量控制的对照品。方法以4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-羧酸乙酯(6)为起始原料,经还原、酰胺化、环合、氨解反应得到阿哌沙班,同时合成4个阿哌沙班有关物质。结果与结论所得阿哌沙班HPLC检测纯度为99.6%,总收率为43.8%(以化合物6计)。合成的阿哌沙班以及4个阿哌沙班有关物质,结构经MS、1H-NM R确认。     

6-(4-(1-羧乙基)苯基)-5-氧代己酸的合成工艺改进研究

目的对6-(4-(1-羧乙基)苯基)-5-氧代己酸的合成工艺条件进行优化。方法以洛索洛芬为原料,通过取代、氧化、水解、再氧化反应得到目标化合物6-(4-(1-羧乙基)苯基)-5-氧代己酸。结果合成了目标化合物,经MS、1H-NMR确证了结构,质量分数为97%,本合成工艺的总收率为21.2%。结论合成了一种洛索洛芬的杂质,可作为洛索洛芬原料药质量控制的杂质对照品。     

阿哌沙班

2012年12月28日,美国FDA批准百时美施贵宝公司和辉瑞公司联合研制的口服抗凝血药阿哌沙班(apixa-ban,商品名为Eliquis)在美国上市,用于降低非瓣膜性房颤患者的卒中和系统性栓塞发生的风险。阿哌沙班是一种口服的选择性活化Ⅹa因子抑制剂。阿哌沙班的中文化学名称:1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-1-     

1-乙酰-4-(4-羟基苯基)哌嗪合成的改进

二乙醇胺经溴化、环合一锅合成 N-(4-甲氧苯基)哌嗪氢溴酸盐(3),解决了劳动保护问题。酰化收率经改进从26%提高至70%以上,总收率26.4%,适合工业生产。     

1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成

目的对抗真菌药酮康唑的重要中间体1-乙酰基-4-(4-羟基苯基)哌嗪的合成工艺进行研究。方法以六水合哌嗪和对氯硝基苯为原料合成目标化合物,并对工艺进行探索。结果得到目标化合物,总产率优于现行路线。结论该路线有希望用于工业化生产。     

咪康唑中间体1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇合成新工艺

目的合成1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇.方法以2,4-二氯苯甲醛为原料,在碱性条件下与锍内鎓盐反应得到的1-(2,4-二氯苯基)环氧乙烷与咪唑反应得到抗真茵药物咪康唑中间体1-(2,4-二氯苯基)-2-(1-咪唑基)乙醇.结果此工艺具有反应条件温和、易控,原料便宜易得等优点,总收率54%,产品纯度≥99.0%.结论该合成工艺可行,具有工业生产价值.     

2-(4-甲氧基苯基)苯并咪唑的合成方法的研究

目的本文对2-(4-甲氧基苯基)苯并咪唑的合成方法进行了研究,并探索了其合成的最优工艺条件.方法本课题以邻苯二胺和对甲氧基苯甲醛为原料,在甲醇为溶剂,磷酸为催化剂的酸性条件下,一步反应制得2-(4-甲氧基苯基)苯并咪唑.结果考察了催化剂、催化剂的量、反应物料摩尔比、溶剂四个因素对反应产率的影响.反应产物烘干后,通过测熔点,红外光谱进行分析.结论通过对实验数据的处理得出了最优化工艺合成条件:以磷酸作催化剂,甲醇为溶剂物料摩尔比为N(邻苯二胺):N(对甲氧基苯甲醛):N(磷酸)为1:1.2:3.8,的条件下,2-(4-甲氧基苯基)苯并咪唑收率可以达到75%以上。     

4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成及抗惊厥作用研究

目的筛选抗惊厥活性的化合物,寻找新型抗癫痫药物。方法以肉桂酸为原料,对其化学结构进行优化,合成了4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。采用最大电休克发作实验(MES)测定其抗癫痫活性。结果采用红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确定了化学结构。经药理活性筛选发现4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮具有抗惊厥作用。结论本合成路线简单、产物易分离,为开发新的抗癫痫药物提供了新思路。     

药物中间体2-(2’-羟基-4’-氨基苯基)苯并噻唑的合成工艺改进

目的改进2-(2’-羟基-4’-氨基苯基)苯并噻唑的合成工艺。方法以邻氨基苯硫酚与对氨基水杨酸为原料,对该反应的合成方法进行改进。结果将反应收率由50%提高至81.7%,反应温度由150℃降至50℃,反应时间由3 h缩短至45 min。结论改进工艺既降低了成本,又增加了反应的环境友好性。     

罗氟司特中3,5-二氯-4-氨基吡啶引入两个杂质的合成研究

目的 设计并合成罗氟司特中3,5-二氯-4-氨基吡啶引入的两个杂质3-(环丙甲氧基)-N-(3-氯-5-溴-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺和3-(环丙甲氧基)-N-(3-氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺。方法 以4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛为起始原料经过亲核取代、氧化、酰氯化和酰胺化合成了目标化合物。结果 合成了目标化合物,并利用¹H-NMR、¹³C-NMR和MS确证了结构;HPLC归一化法测得样品质量分数分别为98.8%、99.8%。并证明这两个杂质存在于罗氟司特中。结论 这两种杂质的合成为罗氟司特中杂质的研究提供了依据。     

4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成工艺改进研究

目的对4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酸的合成工艺条件进行优化。方法以1-脒基吡唑盐酸盐和乙氧基甲叉基丙二酸二乙酯为起始原料,在三乙胺催化下环合得到中间体4-羟基-2-(1H-吡唑-1-基)嘧啶-5-甲酸乙酯,再经过氢氧化锂在四氢呋喃–水混合溶剂中水解得到目标化合物。结果合成了目标化合物,经MS、1H-NMR确证了结构,质量分数为99.5%,本合成工艺的总收率为87%。结论该合成工艺具有操作简单、反应条件温和、成本低、产率和纯度较高等优点,适合工业化生产。     

大鼠重复ig给予N-［（3-烯丙基-2-羟基）苯亚甲基-2-（4-苄基-高哌嗪-1-基）乙酰肼富马酸盐的药动学研究

目的 采用高效液相色谱-串联质谱法（HPLC-MS/MS）测定SD大鼠血浆中N-［（3-烯丙基-2-羟基）苯亚甲基］-2-（4-苄基-高哌嗪-1-基）乙酰肼富马酸盐（SM-1）,并计算大鼠重复ig给药的药动学参数,评价SM-1的药动学特征。方法 将60只健康SPF级SD大鼠随机分为阴性对照组、溶媒对照组和SM-1低、中、高剂量组,每组16只动物（阴性对照组和溶媒对照组为6只动物）,雌雄各半。每天ig给药1次,各组分别给予水、溶媒或SM-1 50、100、200 mg·kg^-1,给药体积10 mL·kg^-1,连续给药4周,于首次给药和末次给药阶段进行药动学采血测定。采用经验证的HPLC-MS/MS法测定SD大鼠血浆中SM-1浓度。使用Phoenix WinNonlin 7.0软件进行血药浓度-时间数据分析与药动学参数计算。结果 SD大鼠ig给予SM-1后,在50～200 mg·kg^-1剂量,SD大鼠体内的平均峰浓度（C_max）及药时曲线下面积（AUC_0～t）随剂量的增加而增加,各剂量组动物平均C_max及AUC_0～t比值与剂量比相近。连续给药后,低、中、高剂量组均未出现明显的蓄积。雌性大鼠SM-1的暴露高于雄性大鼠。结论 连续给药28 d后,SM-1在大鼠体内未出现明显的蓄积,雌性大鼠SM-1的暴露高于雄性大鼠。     

4-甲磺酰基苯乙酸的合成工艺研究

目的对4-甲磺酰基苯乙酸的合成工艺进行改进,使其更利于工业化生产。方法以4-甲磺酰基苯乙酮为起始原料,在硅胶固载氟硼酸(HBF4·Si O2)的催化下,合成2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1-吗啉代乙硫醇,再经水解得到4-甲磺酰基苯乙酸。结果制得的4-甲磺酰基苯乙酸质量分数为99.8%,总收率约75%。结论改进后的工艺原料便宜易得,反应温度低,时间短,操作简单,更适用于4-甲磺酰基苯乙酸工业化生产。     

Synthesis and antimicrobial activity of 1-benzhydryl-sulfonyl-4-(3-(piperidin-4-yl) propyl)piperidine derivatives against pathogens of <Emphasis Type="Italic">Lycopersicon esculentum</Emphasis>: A structure-activity evaluation study

Several 1-benzhydryl-sulfonyl-4-(3-(piperidin-4-yl)propyl)piperidine derivatives 8(a–j) were prepared by the treatment of substituted benzhydryl chlorides with 4-(3-(piperidin-4-yl)propyl)piperidine followed by N-sulfonation with sulfonyl chlorides in the presence of dry methylene dichloride and triethyl amine. The synthesized compounds were characterized by ¹H-NMR, IR, and elemental analysis. All the synthesized compounds were evaluated in vitro for their efficacy as antimicrobial agents by artificial inoculation technique against standard strains of two important bacterial viz., Xanthomonas axonopodis pv. vesicatoria and Ralstonia solanacearum as well as and two fungal pathogens namely Alternaria solani and Fusarium solani of tomato plants. We have briefly investigated the structure-activity relation studies and reveal that the nature of substitutions on benzhydryl ring and sulfonamide ring influences the antibacterial activity. Among the synthesized new compounds 8b, 8d, 8g, 8h, 8i, and 8j were showed significant potent antimicrobial activities compared to the standard drugs Chloramphenicol, Mancozeb.     

阿哌沙班的合成工艺改进

目的 改进阿哌沙班的合成工艺。方法 以3-吗啡啉-1-（4-硝基苯基）-5，6-二氢吡啶-2（1H）-酮（2）为起始原料，经缩合，氨化和"一锅法"还原和环合反应，得到阿哌沙班（1）。结果 中间体和目标化合物的结构经¹H-NMR、¹³C-NMR、高分辨质谱确证，3步合成总收率为50.2%。结论 改进后的工艺适合工业化生产。     

Note: A new compound from Rhododendren anthopogonosides maxim

A new compound, (2R)-4-phenyl-2-O-[β-d-xylopyranosyl(1→6)-β-d-glucopyranosyl]butane (1), has been isolated from the aerial parts of Rhododendren anthopogonoides, together with two known compounds, fraxin (2), and lyoniside (3). Their structures were determined by means of physico-chemical evidence and spectral analyses, including UV, IR, HR-FABMS, ¹H and ¹³C NMR, and 2D NMR data.     

Metabolism of a glucuronide conjugate of 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone in rats

 Besides 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanol (NNAL), [4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)but-1-yl]-β-O-d-glucosiduronic acid (NNAL-Glu) is another important metabolite of the tobacco-specific nitrosamine 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone (NNK) which has been detected in the urine of tobacco users and non-smokers heavily exposed to sidestream cigarette smoke. In order to evaluate the toxicological significance of NNAL-Glu formation and excretion, the metabolism of [5-³H]-NNAL-Glu was studied in rats. Five male F344 rats were administered 3.7 mg/kg [5-³H]-NNAL-Glu by i.v. injection and the metabolites in urine analysed by HPLC. More than 90% of the radioactivity was excreted in urine within the first 24 h. Unchanged NNAL-Glu accounted for 81.2±3.1% of the total radioactivity; the remaining part of the dose appears to be deconjugated resulting in the urinary excretion of NNAL (3.6±1.7%) and its α-hydroxylation (11.5±2.2%) and N-oxidation (3.6±1.6%) products. The presence of α-hydroxylation products of NNAL-Glu in urine suggests that this NNK metabolite may be activated in vivo to carcinogenic intermediates. Received: 25 April 1994 / Accepted: 29 June 1994     

Two new phenol derivatives from Stereum hirsutum FP-91666

Two new phenol derivatives, 2-(3-methyl-2-buten-1-yl)-4-methoxyethyl-phenol (1) and 5-hydroxy-4-(hydroxymethyl)-2-(3-methylbut-2-en-1-yl)cyclohex-4-en-1-one (2), together with eight known compounds consisting of phenol derivatives (3 and 4), niacinamide (5), and five ergosta type compounds (6–10), were isolated from solid fermentation products of Stereum hirsutum FP-91666. Two new structures were elucidated by extensive spectroscopic methods, including 1D NMR and 2D NMR, and HR-EI-MS experiments.