肝星状细胞在肝纤维化中的作用

肝纤维化是肝硬化的早期阶段,其发生涉及肝内多种细胞,而肝星状细胞在肝纤维化的发生发展中具有重要作用,本文综合国内外最新研究,对肝星状细胞的形态及其在肝纤维化中的作用(活化、信号转导、凋亡等)进行了综述。     

星状细胞在肝纤维化中的作用

肝纤维化是肝脏中纤维生成与降解失去平衡所致。正常肝脏能精密地调节这种平衡 ,以维持细胞外基质 (ＥＣＭ)的自身稳定 ,肝纤维化时纤维生成超过了纤维降解 ,ＥＣＭ便过度地在肝脏沉积。这不仅表现为ＥＣＭ的增加 ,而且ＥＣＭ的构成成分和肝内分布也发生变化。肝星状细胞 (ＨＳＣ)既是产生ＥＣＭ的主体细胞 ,又具备产生降解ＥＣＭ相关酶类的能力 ,因而目前认为ＨＳＣ在肝纤维化的纤维生成与降解失衡上发挥重要作用 ,是肝纤维化产生与发展的中心环节。一、星状细胞是细胞外基质生成的主体细胞体外培养表明 ,ＨＳＣ一经活化就转变为特化的成肌…     

肝星状细胞与肝纤维化

肝纤维化是各种慢性肝病损伤修复过程的共同结果,由于肝内纤维生成和降解失衡,导致过多的胶原在肝内沉积,常伴有炎症、缺血缺氧,最终可发展为肝硬化。目前认为,细胞外基质（ECM）过多产生和沉积是肝纤维化的核心表现,活化的肝星状细胞（HSC）仍是细胞外基质的主要细胞来源。因此,肝星状细胞的活化是肝纤维化发生的中心环节。     

肝星状细胞在逆转肝纤维化中的作用

肝纤维化是一种能够导致门静脉高压、肝硬化、肝衰竭的严重疾病。已经发现肝星状细胞的活化是引起肝纤维化的中心环节,因此抑制肝星状细胞的活化、加速肝星状细胞的清除有望逆转肝纤维化。本文将对活化的肝星状细胞的凋亡、衰老以及清除的研究进展作综述,阐明肝星状细胞在肝纤维化过程中所起的作用及相关机制。     

肝星状细胞与肝纤维化

1　肝纤维化的基本概念(1)肝纤维化是指各种原因所致的肝脏内纤维结缔组织增生,其特征为大量细胞外基质在Ｄｉｓｓｅ间隙沉积。(2)肝纤维化时不仅细胞外基质含量增加,而且细胞外基质的组成成分也发生了改变,正常肝脏Ｄｉｓｓｅ间隙细胞外基质是构成基底膜的成分,而肝纤维化时细胞外基质为形成纤维的胶原和纤维连接蛋白〔1〕。(3)在各种原因引起的肝纤维化中,肝脏细胞外基质含量均增加,但原因不同的肝纤维化早期,其肝脏增加的细胞外基质分布是不同的,如病毒性肝炎引起的肝纤维化主要分布在门脉区,而酒精引起的肝纤维化主要分布在中央静脉周围…     

肝星状细胞及相关细胞因子在肝纤维化形成中的作用

肝纤维化(hepatic fibrosis)是指肝脏内弥漫性细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度沉积的病理过程.肝星状细胞(hepatic stellate cells,HSC)被认为是ECM的主要来源细胞,在肝纤维化发生发展中起着关键作用.另外,各种病因引起肝细胞损伤时,Kupffers细胞(KF),肝窦内皮细胞等分泌一系列细胞因子,通过旁分泌和自分泌方式作用于邻近的HSC,影响其增殖,趋化和ECM代谢.因此,HSC及细胞因子与肝纤维化的发生发展关系极为密切,阐明其关系,有助于以HSC为靶点的肝纤维化方面的研究,现就其关系分别综述如下.     

肝星状细胞的活化与肝纤维化

肝纤维化是机体对损伤的一种修复作用，即使可以应用基因或其他疗法彻底消除纤维化，但机体对抑制或消除纤维化后将产生何种反应及后果尚难预测。肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSC）是引起肝纤维化的主要细胞，对HSC与其活化型一肌成纤维细胞（myofibroblast，MF）在肝损伤中作用的研究已颇为深入，而HSC激活在肝纤维化发生、发展中的作用甚为重要。     

肝星状细胞与肝纤维化

肝纤维化是各种慢性肝病共有的病理改变,逆转肝纤维化可阻止大多数慢性肝病进展。肝星状细胞(HSC)是肝内一种具有多功能、变化不定的非实质细胞,HSC活化是肝纤维化发生的中心环节。阐明其关系,有助于以HSC为靶点的肝纤维化方面的研究。     

肝星状细胞与肝纤维化的恢复

各种病因的肝脏损伤都伴有肝星状细胞（HSC）的活化.活化HSC分泌大量的细胞外基质导致肝纤维化.探讨HSC的改变在肝纤维化恢复中的作用,将为肝纤维化的治疗提供方向.     

特异性靶向肝星状细胞治疗肝纤维化研究进展

肝纤维化是慢性肝病进展过程必经的一种病理组织学改变,而肝星状细胞的激活和增生是肝纤维化发生进展的中心环节.目前研究通过基因调控治疗及受体介导药物靶向肝星状细胞,可提高肝纤维化治疗的特异性,为临床应用开辟了新方向.     

肝纤维化进程中细胞外基质对肝星状细胞的作用及机制研究进展*

肝纤维化是一种肝内弥漫性细胞外基质（ECM）过度沉积的病理过程,且肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生发展的中心环节。本文主要介绍了在肝纤维化进程中ECM各种成分比例、分子结构的改变及其ECM分子空间结构改变对HSC的激活、增殖和凋亡的作用和机制。     

Smad4特异性小干扰RNA对活化的肝星状细胞作用的实验研究

转化生长因子β(TGF β)信号转导途径在肝脏纤维化中发挥重要作用.Smad4在信号传输途径中处于中枢地位,Smad4与活化的R-Smads结合成寡聚物,将TGF β的信号传递到核内,调节靶基因的转录并诱导下游基因的表达 [1].我们针对Smad4基因设计RNAi的真核表达载体,特异性干扰Smad4的基因的表达,以确定其能否对活化肝星状细胞(HSC)产生作用.     

肝纤维化中肝星状细胞内主要信号转导通路

肝纤维化是肝脏对各种慢性刺激进行损伤修复反应时,以胶原为主的细胞外基质(ECM)在肝内大量沉积的病理过程.活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化时产生ECM的主要细胞.细胞因子、氧化应激以及ECM的改变等外部因素通过一定的细胞内信号转导通路激活HSC.了解HSC活化的信号转导通路能从根本上为治疗肝纤维化提供更多更有效的思路和方法.目前研究较多的信号途径有TGF-β/Smad通路、MAPK通路、PI3K通路、JAK/STAT通路、NF-κB通路、过氧化物酶体增殖物激活受体通路等.本文简要综述了肝纤维化时HSC中主要的细胞内信号转导通路.     

MicroRNAs在肝星状细胞活化过程中表达差异谱的研究

目的 应用MicroRNAs基因芯片技术筛选静止和活化肝星状细胞差异表达的MicroRNAs.方法 用链酶蛋白酶和胶原酶原位灌流,Nycodenz密度梯度离心分离大鼠HSCs,并进行体外培养,借助荧光倒置显微镜观察细胞形态,MicroRNAs基因芯片技术和荧光定量PCR检验MicroRNAs在HSCs静止期(2天)和活化期(14天)的表达.结果 HSCs的miRNAs表达谱中差异表达miRNAs共21个,其中上调12个,下调9个(P＜0.01);荧光定量RT-PCR证实其表达水平在静止和活化期肝星状细胞中均有差异(P＜0.01).结论 MicroRNAs基因芯片筛选差异表达miRNAs可望为肝纤维化的基因治疗提供全新的靶标和策略,为肝纤维化的发病机制和诊断治疗研究提供了新的思路.     

甘草次酸靶向肝星状细胞治疗肝纤维化的体内研究

目的观察以6-磷酸甘露糖修饰的白蛋白(M6P26-HSA)作为特异性载体,将甘草次酸(GA) 靶向释放到肝星状细胞治疗肝纤维化的效果。方法用125I记由M6P26-HSA和GA在体外合成新的偶合物GA-HSA-M6P26,观察其在体内的器官分布情况,用双重免疫组织化学的方法观察星状细胞对GA- HSA-M6P26的选择性摄取;选用Sirius红染色观察GA-HSA-M6P26对肝纤维化时胶原沉积的影响,用定量聚合酶链反应检测GA-HSA-M6P26对Ⅰ型前胶原mRNA表达的影响。结果静脉注射后10min,GA-HSA- M6P26选择性地分布于肝脏,摄取高峰可达(5 5.093±5.404)%。双重免疫组织化学染色证实GA-HSA- M6P26主要被星状细胞选择性摄取,GA-HSA-M6P26治疗后肝脏胶原沉积明显减少,Ⅰ型前胶原和α-平滑肌肌动蛋白mRNA表达明显降低。结论GA-HSA-M6P26可以选择性地分布于肝脏星状细胞,有显著的抗肝纤维化作用。     

大鼠纤维化肝组织中PTEN的动态表达及其与肝星状细胞增殖和活化的关系

目的 探讨第10号染色体缺失的磷酸酶张力蛋白同源物基因(PTEN)在大鼠纤维化肝组织中的动态表达及其对在体肝星状细胞(HSC)活化、增殖的影响. 方法 采用胆总管结扎法建立大鼠肝纤维化模型;应用免疫组织化学染色、Western blot和实时荧光定量PCR技术测定大鼠肝组织中PTEN的表达;应用免疫荧光双标记共聚焦激光扫描显微术测定大鼠肝组织中活化HSC的PTEN表达;采用免疫组织化学染色检测大鼠肝组织中α-平滑肌肌动蛋白的表达.结果 免疫组织化学染色显示正常大鼠肝组织中PTEN有广泛表达,主要表达于细胞质,随着肝纤维化的发展,PTEN表达逐渐减少(P<0.01),而α-平滑肌肌动蛋白阳性细胞明显增多(P<0.01);造模1、2、3周及4周不同时间大鼠纤维化肝组织中PTEN的mRNA(分别为假手术组的0.66、0.53、0.44和0.37)及蛋白质表达(吸光度比值分别为1.20±0.13,1.07±0.16,0.88±0.08,0.73±0.07)均低于假手术组(P<0.01),并随着肝纤维化的进展逐渐降低(P<0.01);免疫荧光双标记共聚焦激光扫描显微术显示PTEN在活化HSC广泛表达,主要表达于细胞质,随着肝纤维化的进展,表达PTEN的活化HSC占总的活化HSC的比例逐渐减少(P<0.01). 结论 大鼠纤维化肝组织中PTEN的mRNA及蛋白质表达均下调;在体HSC的PTEN表达亦降低;肝组织中PTEN的动态表达与HSC的活化、增殖呈显著负相关.     

Effects of interleukin-10 on activation and apoptosis of hepatic stellate cells in fibrotic rat liver

AIM:To study the effects of interleukin-10(IL-10)on the expression of α-smooth muscle actin(α-SMA),nuclear factor-κB(NF-κB)and Fas/Fas ligand(FasL)inhepatic stellate cells of experimental rats with hepaticfibrosis.METHODS:Sixty clean SD rats were randomly dividedinto control group(group N),liver fibrotic group(groupC)and IL-10 treatment group(group I).Control groupreceived intraperitoneal injection of saline(2ml·kg~(-1)),twicea week.Fibrotic group was injected intraperitoneallywith 50% carbon tetrachloride(CCl_4)(2 ml·kg~(-1)),twicea week.IL-10 treatment group was given IL-10 at adose of 4 μg·kg~(-1)20 minutes before CCl_4 administrationfrom the third week.Hepatic stellate cells(HSCs)wereisolated from these rats at the seventh and eleventhweeks during the course of liver fibrosis,respectively.The expression of α-SMA and NF-κB in HSCs wasmeasured by S-P immunohistochemistry.The expressionof Fas and FasL mRNA was measured by RT-PCR.Furthermore,liver tissues were harvested from threegroups at the same time.RESULTS:The CCl_4- induced experimental rat hepaticfibrosis model was established successfully.The purityof extracted hepatic stellate cells was about 95% andthe yield of hepatic stellate cells was 1.2-2.3×10~6/g livertissue averagely.The positive expression of α-SMA andNF-κB was 36.5% and 28.5% respectively in group N.The positive levels of α-SMA and NF-κB were increasedsignificantly in group C compared to group N(P<0.01).The positive signals decreased significantly(P<0.05)ingroup I.In the 11~(th)week,the HSCs of group I becameround with visible pyknotic nuclei.The expression ofNF-μB in group C was significantly increased in a time-dependentmanner(P<0.01),but there was no difference in the α-SMA expression(P>0.05).The mRNA of Fasand FasL in group C was significantly increased in a time-dependent manner compared to that in control group.After treated with IL-10,the expression level of Fas andFasL was higher in group I than in group C.CONCLUSION:The positive expression of α-SMA andNF-κB in hepatic stellate cells is decreased by ectogenicIL-10 in liver fibrosis induced by CCl_4.The expression ofFas and FasL is increased in the course of liver fibrosis,and is further increased by IL-10.IL-10 could inhibitthe activation of HSCs and cause apoptosis of activatedHSCs.     

肝星状细胞激活与信号转导

肝纤维化是多种慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段,是所有慢性肝病的共同病理基础.目前认为肝星状细胞的激活是肝纤维化形成的关键,各种致病因素作用下引起肝损伤,释放多种细胞因子,如转化生长因子β、血管紧张素、瘦素,通过各种信号转导使肝星状细胞激活.本文就肝星状细胞激活过程中一些重要的膜受体、核受体信号转导途径及其研究进展作一综述.