5例基因确诊的发作性运动诱发性运动障碍病例研究

目的 筛查PKD患者中PRRT2基因突变.方法 收集9例临床诊断为PKD的患者,其中4例有家族史,抽取静脉血3 mL,标准法提取基因组DNA,Sanger法测PRRT2基因序列.结果 5例患者携带PRRT2基因突变,其中4例家族性PKD携带c.649dupC突变;另1例散发性PKD携带c.133-136delCCAG突变,其无症状的父亲亦携带该突变;其余患者未发现PRRT2基因突变.结论 本研究进一步证实PRRT2为PKD的致病基因,PRRT2突变存在外显不全现象.     

89例发作性运动诱发性肌张力障碍的临床和遗传学分析

目的探讨发作性运动诱发性肌张力障碍(PKD)/婴儿痉挛及手足徐动症(ICCA)患者PRRT2突变分布、基因型-表型关系。方法收集我中心诊断家族性或散发性PKD/ICCA患者共89例,应用Sanger测序筛查PRRT2编码外显子和外显子-内含子交界区,新突变在父母DNA和164例正常对照DNA中验证。结果本组病例男女比例3∶1,家族性PKD/ICCA占31.5%。共37.1%(33人)查到PRRT2突变,c.649dup C(p.R217Pfs*8)占全部突变的69.7%;在1例散发PKD发现一个新突变,c.959C>T(p.A320V)。PRRT2突变组平均起病年龄(11.52±4.17)岁,无突变组(14.34±3.55)岁,两组比较有明显差异(P=0.005),发作时间和发作时症状分布两组均无明显差异。结论 c.649dup C突变是中国汉族PKD/ICCA患者最常见突变;发现的一个新突变扩大了PRRT2突变谱;PRRT2突变患者平均起病年龄较无突变早。     

发作性运动诱发性运动障碍一家系临床与遗传学特点

目的探讨家族性发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)临床及遗传学特点。方法对1个PKD家系共14名成员进行PRRT2基因检测及调查随访,其中患病2例(1例住院治疗,另1例未治疗),总结分析其临床表现、遗传特点、药物治疗效果及预后。结果该家系2例患者均为男性,患病率14.3%,其中1例不治自愈,1例用卡马西平疗效显著,用拉莫三嗪也有效。该家系为单纯性PKD家系,PRRT2基因检测结果显示该家系中3例存在突变c.797GA(p.266RQ),其中1例无临床症状,符合常染色体显性遗传,伴不全外显,存在遗传早现;该家系合并存在多囊肾家族史。结论单纯家族性PKD抗癫痫药物疗效与突变类型及临床特征有关;治疗方案选择应以临床特点及突变类型为依据。     

PRRT2基因突变致病机制与相关疾病的研究进展

正富含脯氨酸的跨膜蛋白2 (Proline-rich transmembrane protein 2,PRRT2)是位于16号染色体的一个小基因,内部包含4个外显子,2～4号外显子编码包含340个氨基酸的多域蛋白,是由国内学者鉴定出的第一个发作性运动诱发性运动障碍的致病基因~([1])。越来越多的研究发现,PRRT2基因突变与多种发作性疾病相关。PRRT2存在多样突变类型,包括移码突变、错义突变、无义突变,多数突变可导致PRRT2截短蛋白的出现,这种短截蛋白极易被细胞中的蛋白酶体降解,造成功能缺失,从而致病~([2])。无论是在散发性还是家族性病例中,对发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD)、良性家族性婴儿癫痫(be-     

TMEM151A基因突变导致发作性运动诱发性运动障碍

发作性运动诱发性运动障碍(paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD)是最常见的发作性运动障碍, 主要表现为运动诱发的舞蹈症、肌张力障碍等不自主运动, 临床上常被误诊为癫痫或其他发作性疾病。2011年, 国内专家率先报道了PKD的第一个致病基因PRRT2并被广为证实。然而, 仍有部分PKD患者未检出PRRT2基因突变, 提示可能存在其他致病基因。     

良性家族性婴儿癫痫的临床特征及遗传学研究

目的探讨我国良性家族性婴儿癫痫(BFIE)的临床特征及致病基因谱。方法收集10例BFIE患儿的临床资料,通过靶向捕获二代测序发现可疑致病性突变基因,并经Sanger测序验证基因突变来源。结果 10例患儿起病年龄2～14月龄(中位年龄为5月龄),表现为部分性发作或部分继发全面性发作。6例患儿起病初期呈丛集性发作。9例予抗癫痫药物治疗,服药后发作易控制,1例未用抗癫痫药未再发作。随访8～18个月,均于2岁以内停止。10例患儿均有基因突变,9例为家族遗传性突变,1例为新生突变。6例PRRT2基因突变、2例SCN2A基因突变和2例KCNQ2基因突变。除1例PRRT2基因突变位点(c.439GC)已报道,余9例为未报道的新突变。结论婴儿起病的BFIE多表现为部分性发作或部分继发全面性发作,抗癫痫药物治疗多可短期控制;PRRT2、SCN2A、KCNQ2基因为致病基因,突变位点和方式多样。     

DMD基因点突变致Becker型肌营养不良症临床研究

研究背景DMD基因点突变,主要是无义突变,可以引起基因编码提前终止,使产生的目的蛋白不稳定而降解,导致临床症状较重的Duchenne型肌营养不良症,而在实际工作中可见临床表型为症状较轻的Becker型肌营养不良症的DMD点突变患者。本研究旨在探讨DMD基因点突变导致Becker型肌营养不良症的发病机制,以加深对Becker型肌营养不良症基因突变类型的认识。方法共11例临床和肌肉活检明确诊断、多重连接依赖性探针扩增(MLPA)显示DMD基因外显子非缺失或重复突变的Becker型肌营养不良症患者,高通量第2代DNA测序法检测DMD基因外显子突变类型。结果11例Becker型肌营养不良症患者携带10种突变类型,无突变热点;6例携带无义突变[c.5002GT,p.(Glu1668X);c.1615CT,p.(Arg539X);c.7105GT,p.(Glu2369X);c.5287CT,p.(Arg1763X);c.9284TG,p.(Leu3095X)];1例携带错义突变[c.5234GA,p.(Arg1745His)];2例携带框移突变(c.10231dup T,c.10491del C);2例携带剪切位点突变(c.4518+3AT,c.649+2TC)。结论 DMD基因点突变可以引起临床症状较轻的Becker型肌营养不良症,当MLPA技术显示DMD基因为非缺失和重复突变时,切勿漏诊Becker型肌营养不良症,研究其发生机制对基因治疗Duchenne型肌营养不良症有重要借鉴意义。     

目标区域捕获测序检测常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症GDAP1基因突变

研究背景腓骨肌萎缩症存在高度临床和遗传异质性,传统基因检测需对众多候选基因逐一筛查,存在效率低、耗时、费力等局限性。本文旨在探讨目标区域捕获测序技术诊断常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症的可行性。方法采集5例临床拟诊常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症患者的临床资料和外周血样本,采用目标区域捕获测序技术筛查腓骨肌萎缩症相关基因突变,Sanger测序对候选变异位点在患者及其父母外周血样本中进行验证。结果目标区域捕获测序显示,2例检出GDAP1基因复合杂合突变,余3例未检出致病性突变。经Sanger测序证实2例患儿存在GDAP1基因突变,例1为GDAP1基因复合杂合突变c.767AG(p.His256Arg)和c.866TA(p.Phe289Tyr),其父携带c.866TA(p.Phe289Tyr)突变,其母携带c.767AG(p.His256Arg)突变;例2为GDAP1基因复合杂合突变c.571CT(p.Arg191X)和c.589del C(p.Asp198IlefsX8),其父携带c.589del C(p.Asp198IlefsX8)突变,其母携带c.571CT(p.Arg191X)突变,最终明确诊断为常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症。结论目标区域捕获测序技术是一项高效基因检测方法,适用于常染色体隐性遗传性腓骨肌萎缩症的基因诊断。     

PRRT2基因2,3号外显子丢失和双侧额区放电的散发良性家族性婴儿癫痫1例报告

<正>有研究~([1])证实,大约超过70%的良性家族性婴儿癫痫(BFIE)患儿与PRRT2基因突变有关,而几乎所有的家族性婴儿惊厥伴阵发性运动障碍(ICCA)患者中都能检测出PRRT2基因突变。该基因外显率很高,但基因型与表型之间的关系尚需进一步研究。现报道1例PRRT2基因2,3号外显子丢失和EEG双侧额叶放电的散发BFIE如下。     

发作性动作诱发性运动障碍临床表现及遗传学研究进展

发作性动作诱发性运动障碍是一组由突然动作所诱发的非随意运动障碍性疾病,具有高度临床及遗传异质性。家族性发作性动作诱发性运动障碍大多呈常染色体显性遗传,PRRT2基因被证实为其致病基因。迄今为止,共明确56种PRRT2基因突变类型,其中大部分为无义突变,但无明确的基因型和表型关联性。有关PRRT2蛋白功能尚未阐明,但其与突触相关蛋白25的相互作用可能为进一步研究发作性动作诱发性运动障碍的发病机制带来提示。     

常染色体显性遗传性帕金森病家系临床特征及LRRK2基因分析

目的 研究常染色体显性遗传家族性帕金森病(PD)患者的临床特征及其LRRK2基因突变.方法 对16例常染色体显性遗传家族史的PD患者LRRK2基因的外显子5、13、31、32、35、37、41、48进行测序检测.利用限制性片段长度多态性(RFLP)分析所发现的新突变c.1432 G＞TAsp478Tyr在240例散发性PD患者及214名健康者中的发生频率.结果 常染色体显性遗传家系PD患者与散发性PD患者比较临床特点以晚发为主,首发症状以静止性震颤(9例,56.25%,t=0.558,P=0.679)和动作迟缓(9例,56.25%,t=0.369,P=0.454)最为常见,其次是肌强直(6例,37.50%,t=1.324,P=0.735)和姿势障碍(5例,31.25%,t=2.369,P=0.956),对左旋多巴治疗反应良好,左旋多巴诱导的异动症少见.LRRK2基因突变检测发现6个突变:c.457 T＞C Leu153Leu、c.1432 G＞T Asp478Tyr、c.5457 T＞C Gly1819Gly、c.7153 G＞A Gly2385Arg、IVS31+28 T＞G、IVS37+162 T＞C.其中,c.1432 G＞T Asp478Tyr是未报道过的新突变.在240例散发性PD患者及214名健康者中均未发现有此突变.未发现与PD相关的LRRK2基因突变Arg1441Cys/Gly/His、Arg1514Gln、Tyr1699Cys、Ile2012Thr、Gly2019Ser和Ile2020Thr.结论 常染色体显性遗传性PD患者临床特征表现为典型的PD临床特征,存在LRRK2基因Asp478Tyr和Gly2385Arg突变.Asp478Tyr是未报道过的新突变.     

良性家族性婴儿癫痫的临床特点

目的 探讨良性家族性婴儿癫痫(BFIE)的临床特点.方法 回顾性分析1例PRRT2基因突变和双侧额区放电的BFIE患者的临床资料,并进行文献复习.结果 BFIE主要临床表现为局灶性癫痫发作,PRRT2为主要致病基因.发作间歇期EEG多无异常,局灶性放电部位多为额区.本病预后良好,多数抗癫痫药物对本病有效.结论 婴儿期以...     

拉考沙胺治疗发作性运动诱发性运动障碍临床观察

目的 评估拉考沙胺（lacosamide, LCM）治疗发作性运动诱发性运动障碍（paroxysmal kinesigenic dyskinesia,PKD）的有效性和安全性。方法 以“发作性运动诱发性运动障碍”、“PKD”为关键词在西京医院神经内科脑电监测中心进行检索，检索时间为2018年11月至2022年9月，共计25例患者符合PKD诊断标准，排除20例使用其他治疗方案的患者，最终纳入使用LCM治疗的5例患者，对5例患者的临床资料、基因检测结果、治疗及随访情况进行回顾性分析。结果 5例患者来自4个家系，男3例，女2例，起病年龄4～17岁，发作均出现于突然运动或有运动想法之后，其中4例患者为双侧症状，1例为单侧肢体症状及面部症状，发作频率5～15次/d，每次持续3～20 s。4例PRRT2基因(+)，LCM初始剂量为25～50 mg/d,3 d加量至维持剂量为100～200 mg/d(2.5～3.1 mg/kg);1例PRRT2基因(-)，LCM初始剂量为100 mg/d，当天服药即控制症状，目前维持剂量为100 mg/d(1.2 mg/kg)。4例（4/5）患者服药后无发作，1例（...     

发作性运动诱发性运动障碍一家系致病基因定位与突变分析

目的 探讨发作性运动诱发性运动障碍(PKD)家系临床特点,定位致病基因和检测突变.方法 对1个PKD家系的患者及其亲属进行临床资料分析,采集外周静脉血标本提取基因组DNA.选取16号染色体目前已报道位点内的微卫星标记,采用多重PCR技术对该家系进行连锁分析;普通PCR方法扩增候选基因SCNN1G和ITGAL外显子及毗邻序列,进行测序及家系共分离检测.结果 该家系3代12人,共5例患者.连锁分析提示当重组率(0)为0.0时在D16S3396和D16S3057处取得最大两点LOD值1.47,支持连锁.所有患者均携带完全相同的单体型并与疾病表型共分离.ITGAL、SCNN1G测序共发现8个序列变异,但均为已报道的单核苷酸多态(SNP),未发现家系共分离的致病性突变.结论 该PKD家系致病基因与位于16号染色体上已报道的PKD遗传位点连锁,进一步证明其为PKD的重要遗传位点;基本排除SCNN1G和ITGAL为该家系的致病基因,其致病基因有待进一步探索.     

核黄素反应性脂质沉积性肌病一家系ETFDH基因突变研究

目的探讨核黄素反应性脂质沉积性肌病一家系ETFDH基因的突变方式。方法分析核黄素反应性脂质沉积性肌病家系的临床资料,采用PCR方法对家系中的2例患者、先证者的儿子及孙子以及100名健康对照者的ETFDH基因所有外显子进行DNA测序。结果 2例患者的ETFDH基因第7及10号外显子各发现一个突变,分别是c. 770A G和c. 1270_1273del;先证者的儿子携带c. 1270_1273del突变。先证者的孙子及100名健康对照者未发现上述突变。结论该c. 1270_1273del突变为新发现的致病性突变,与c. 770A G突变共同作用导致核黄素反应性脂质沉积性肌病,基因检测有助于明确诊断及提供遗传咨询。     

Paroxysmal kinesigenic dyskinesia and myotonia congenita in the same family：coexistence of a PRRT2 mutation and two CLCN1 mutations

Paroxysmal kinesigenic dyskinesia（PKD） and myotonia congenita（MC） are independent disorders that share some clinical features. We aimed to investigate the sequences of PRRT2 and CLCN1 in a proband diagnosed with PKD and suspected MC. Clinical evaluation and auxiliary examinations were performed. Direct sequencing of the entire coding regions of the PRRT2 and CLCN1 genes was conducted. Haplotype analysis confirmed the relationships among the family members. The proband suffered choreoathetosis attacks triggered by sudden movements, and lower-limb weakness a n d s t i ff n e s s t h a t w o r s e n e d i n c o l d w e a t h e r. Carbamazepine monotherapy completely controlled his choreoathetosis and significantly relieved his limb weakness and stiffness. His father, when young, had similar limb stiffness, while his mother and brother were asymptomatic. Genetic analysis revealed that the proband and his father harbored a PRRT2 c.649 dup C mutation, and CLCN1 c.1723C〉T and c.2492A〉G mutations. His brother carried only the two CLCN1 mutations. None of these mutations were identified in his mother and 150 unrelated controls. This is the first report showing the coexistence ofPRRT2 and CLCN1 mutations. Our results also indicate that both the PRRT2 and CLCN1 genes need to be screened if we fail to identify PRRT2 mutations in PKD patients or CLCN1 mutations in MC patients.     

中国南方汉族散发早发性帕金森综合征的parkin基因突变分析

目的 探讨中国南方汉族散发早发性帕金森综合征(early onset parkinsonism,EOP)的parkin基因突变特点.方法 应用实时荧光定量PCR技术结合DNA直接测序技术对156例中国南方汉族散发EOP患者进行parkin基因突变分析.结果 19例患者parkin基因突变,包括15例杂合突变、2例纯合突变、2例复杂杂合突变.17例患者外显子重排突变,其中12例外显子缺失突变,5例外显子双重重复突变.此外,3例患者存在点突变和(或)小片段缺失突变,其中ⅣS9+18C＞T、c.202-203delAG为已报道突变,c.813delT为未报道的新突变;parkin基因突变位点主要分布在其1～7号外显子.无parkin基因突变与有parkin基因突变的患者在临床表现及病情严重程度方面差异无统计学意义,但发病年龄[(40.9±6.8)岁与(35.5±10.0)岁,Z=-2.271,P=0.023)]、病程[(4.4±3.6)年与(7.6±4.0)年,Z=-3.680,P=0.000)]等方面差异有统计学意义.结论 中国南方汉族散发EOP患者parkin基因突变的频率为12.18%(19/156),外显子重排突变是其重要突变类型;外显子缺失突变是主要的突变形式;parkin基因1～7号外显子为突变热点.parkin基因突变与无parkin基因突变的EOP患者在临床表型上无明显差异,但其发病年龄较轻,病程较长,进展较缓慢.     

散发性低钾性周期性麻痹KCNJ18 KCNJ12基因分析

目的通过对散发性低钾性周期性麻痹KCNJ12、KCNJ18基因测序分析,探讨基因突变的相关性。方法取我院住院的52例散发性低钾性周期性麻痹患者和10例健康对照者血样,应用PCR和测序技术,进行KCNJ12、KCNJ18基因编码区PCR、测序比对。结果通过对52例患者和10例健康对照者KCNJ12、KCNJ18基因扩增测序比对,均未发现明显异常。结论未发现散发性低钾性周期性麻痹患者KCNJ12、KCNJ18基因编码区序列存在突变。     

结节性硬化症TSC2基因突变的分析

目的 分析结节性硬化症(TSC)致病基因TSC2突变方式.方法 采用聚合酶链反应-单链象多态性(PCR-SSCP)技术,对TSC一家系4例TSC患者(其中1例疑似)、1例散发性TSC患者外周血TSC2的41个外显子进行检测,并与家系中健康对照组和无血缘关系健康对照组进行比较.结果 此1家系中4例TSC患者(包括1例疑似)的TSC2基因外显子33发生了1346丝氨酸(S)→脯氨酸(P)(4037T→C)错义突变,1例散发性TSC患者及两健康对照组未检测到TSC2基因突变.结论 在TSC患者中TSC2外显子33错义突变(1346S→P,4037T→C)是一种尚未报道的新发现的基因突变方式.     

浙江温岭帕金森病线粒体DNA基因突变与多态性研究

目的 研究温岭散发性帕金森病(PD)线粒体DNA(mtNDA)基因突变与国人散发性PD相关性.方法 对88例散发性PD患者和60例正常健康人的基因位点G1719A、G4580A、C7028T进行扩增,将其异常结果进行基因测序,确定基因突变发生位点.结果 在PD患者G1719A附近有4例1711(G→A)1738(A→G),3例1738(A→G),1例1664(G→A)突变；在G4580A附近有1例4476(A→G),1例4638(A→G),1例4651(→T)突变；在C7028T附近有1例6984(C→T),1例6979( G→C) 6984(C→T),3例7083(C→),4例6963(G→A),1例6910(C→A)突变,共发现11种突变类型,对照组无发现突变位点.结论 散发性PD患者存在线粒体基因位点突变,预示线粒体基因突变参与了PD的发病过程.