胃肠道间质瘤靶向治疗的药物遗传学研究进展

KIT和PDGFRA基因突变为胃肠道间质瘤(GIST)发生的主要分子机制,已成为诊断和治疗的靶点。不同的基因突变类型GIST对药物的反应不同,且随着酪氨酸激酶抑制剂的推广以及疾病本身的基因突变,药物耐药率逐渐提高而影响疗效,因此突变也可作为GIST预后评价的指标。在临床实践中,伊马替尼通常作为GIST的一线用药,舒尼替尼作为伊马替尼失败的二线药物。本文就GIST靶向治疗的药物遗传学研究进展作一综述。     

胃肠道间质瘤分子靶向治疗研究进展

胃肠道间质瘤（GIST）的发生主要与c-kit或血小板源性生长因子受体α（PDGFRα）基因功能获得性突变,导致下游信号异常激活有关。伊马替尼（imatinib）靶向作用于KIT和PDGFRα治疗转移性和复发性GIST患者已取得确定疗效。但多数患者在治疗一段时间后出现耐药现象。索拉替尼（sunitinib）、达沙替尼（dasatinib）等多靶酪氨酸激酶抑制剂的出现将给耐药GIST患者带来希望。最近研究发现,除KIT、PDGFR突变引起的信号转导外,还存在其他促使GIST细胞增殖的旁路途径,如AXL、IGFR等,它们可能与肿瘤的演变有关。     

野生型胃肠间质瘤分子机制研究进展

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是消化系最常见的间叶源性肿瘤,80%-95%GIST存在KIT或PDGFRA基因突变,未突变者称为野生型GIST(WT-GIST).目前证实,突变型GIST对酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)分子靶向治疗有效.但WT-GIST通常对TKI类药物不敏感,其分子理论基础、发生机制需明确阐述.     

胃肠道间质瘤的概念和诊治方法的演变

介绍胃肠道间质瘤(GIST)的组织学和分子生物学进展。新的GIST的诊断定义是表达KIT蛋白(CD117)、富于梭形细胞或上皮样细胞的胃肠道间叶性肿瘤。除手术外，近3年来酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗不能手术的晚期GIST患者取得较好效果。     

胃肠道间质瘤的概念和诊治方法的演变

介绍胃肠道间质瘤(GIST)的组织学和分子生物学进展。新的GIST的诊断定义是表达KIT蛋白(CD117)、富于梭形细胞或上皮样细胞的胃肠道间叶性肿瘤。除手术外,近3年来酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼治疗不能手术的晚期GIST患者取得较好效果。     

miR-218对伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的影响

正胃肠道间质瘤(GIST)是消化道中常见的间叶性肿瘤~([1])。GIST发病与Ⅲ型酪氨酸激酶受体c-Kit/PDGFRα的异常激活有关~([2])。伊马替尼为小分子酪氨酸激酶抑制剂,对预防和治疗GIST术后复发及转移具有确切疗效,可使GIST术后临床获益率达到84%~([3])。然而,一部分初期对伊马替尼敏感的患者可能在后续治疗中出现耐药性,40%~     

胃肠道间质瘤继发耐药机制及其处理对策研究进展

酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(imatinib mesylate,STI571,Glivec)一直是治疗进展期或无法手术切除的KIT阳性胃肠道间质瘤(GIST)患者的一线治疗方案。2006年,舒尼替尼(sunitinib,SU011248,Sutent)开始应用于imatinib耐药或者不能耐受的GIST进展期患者的治疗。虽然imatinib和sunitinib的使用在很大程度上延长了GIST患者的平均生存期(OS)和无进展生存期(PFS),但大部分患者仍出现耐药。此文旨在总结GIST继发性耐药的最新机制,探讨新的治疗靶点及更科学的耐药GIST处理对策。     

胃肠道间质瘤发生的分子机制以及伊马替尼治疗研究进展

胃肠道间质瘤（GISTs）是胃肠道最常见的间叶肿瘤,其发生主要与Kit基因和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α基因突变有关。伊马替尼对GISTs有显著疗效,但也存在耐药问题。GISTs对伊马替尼的耐药分为原发性和继发性,原发性耐药与Kit外显子9和PDGFRα外显子18突变有关,继发性耐药与Kit基因继发性突变有关。本文就GISTs发生的分子机制以及伊马替尼治疗的进展作一概述。     

伊马替尼耐药机制及对策的研究进展

伊马替尼（Imatinib,STI571）是一种特异性强,高效酪氨酸激酶抑制剂。临床试验表明治疗慢性粒细胞白血病（CML）的疗效是干扰素的10倍。但是,该药在晚期或急变期CML平均使用10．5周后疗效明显下降,提示这些患者使用该药后发生了耐药。其发生机制可能为BCR-ABL酪氨酸激酶蛋白的浓度增加,mRNA的表达水平的上调,基因扩增或突变,多耐药基因1（multi drug resistance,mdr1）及其产物P-gP的过表达及其它机制。发生耐药后的主要对策为联合传统化疗药物和其他信号转导抑制剂或加大伊马替尼的剂量。     

Peg-IFNα 2b联合伊马替尼对耐伊马替尼胃肠间质瘤细胞株的抑制作用

目的:探讨聚乙二醇(polyethylene glycol,Peg)修饰重组人干扰素α2b[Peg-(interferonα,I F Nα)2b]联合伊马替尼对耐伊马替尼胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors,GISTs)细胞株的增殖和凋亡的影响及其可能机制.方法:培养C-kit二次突变所致继发性耐药的G I S Ts患者的原代细胞株G I S T-R和对伊马替尼敏感GIST-T1细胞株模拟临床胃肠间质瘤获得性耐药过程;Peg-IFNα2b和伊马替尼单独或联合组处理细胞;MTT法检测细胞的增殖并计算耐药指数、联合指数,FCM法检测细胞凋亡率,Western blot检测p-mT OR和Bcl-2蛋白表达水平.结果:GIST-R细胞株对伊马替尼高度耐药,其耐药指数(RI=46.14),Peg-IFNα2b单独用药对GISTs细胞株均无明显增殖抑制作用;I N F-α与伊马替尼联合用药组对G I S T-R抑制率明显高于伊马替尼单独用药,耐药指数下降(RI=14.79),表现明显的协同增敏效应(CI=0.79).FCM检测结果表明,Peg-IFNα2b与伊马替尼联合用药具有明显的促细胞凋亡的作用.与单药组比较,Peg-IFNα2b与伊马替尼联合用药可明显下调耐伊马替尼细胞p-m TOR和Bcl-2蛋白表达水平(P0.01).结论:Peg-IFNα2b可以提高GISTs耐药细胞株细胞对伊马替尼的敏感性,这一协同增敏效应可能与下调p-m TOR蛋白表达水平以及诱导细胞凋亡有关.     

胃肠道间质瘤的临床特征及治疗进展

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道最常见的间叶性肿瘤,近年来随着分子生物学、组织病理学和临床医学的研究进展,对其认识不断加深.传统手术与分子靶向药物相结合对GIST的治疗显得尤为重要,以伊马替尼和舒尼替尼等药物为代表的多靶点和多激酶抑制剂在治疗不可切除及复发性GIST中更是受到高度关注.本文主要对该病的基因分析、病理组化特点、手术及辅助治疗相关进展作一综述.     

胃肠间质瘤分子病理诊断及靶向治疗进展

近年来,胃肠间质瘤(GIST)在分子标记物、基因检测、靶向治疗药物药效评估等方面的研究有诸多进展。DOG1、PKC-θ、ETV1等新的标记物的发现有助于提高GIST的检出率,同时为寻找新的靶向治疗的靶点提供了方向。目前伊马替尼作为靶向治疗一线药物对于改善GIST患者的预后有重要意义,其耐药机制及新的靶向药物的研制仍需要进一步探索研究。该文对GIST分子病理诊断及靶向治疗的研究进展进行综述。     

胃肠间质瘤治疗中HSP90抑制剂的应用

随着酪氨酸激酶受体抑制剂（TKI）伊马替尼等靶向治疗药物的发明,胃肠间质瘤（GIST）的生存期大为改善,但GIST的原发和继发性耐药问题是限制其疗效的关键。热休克蛋白90（HSP90）抑制剂能绕过酪氨酸激酶受体,直接作用于其下游信号分子的保护伞HSP90,间接使其下游信号分子降解,中断异常活化的信号通路,从而抑制GIST的生长。近年来,HSP90抑制剂作为GIST三线治疗药物开始尝试应用于临床实验。研究表明,多种HSP90抑制剂对TKI多重耐药的GIST患者有较好疗效。随着药理学、分子生物学、生物信息学等学科的不断发展和相互促进,BEAMing技术等新一代测序技术的应用,HSP90抑制剂的应用前景会渐趋光明。     

二代酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼治疗慢性髓性白血病安全性研究进展

正慢性髓性白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性增殖性疾病。目前经酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗的CML患者生存期接近一般人群,在其治疗过程中依从性和持续性尤为重要,在TKI中进行药物选择时,安全谱是必须考量的因素。二代TKI达沙替尼对导致伊马替尼耐药的100多种BCR-ABL突变有效~([1]),与伊马替尼相比能够达到     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体基因突变与分子靶向治疗

肺癌分子靶向治疗近年来取得较大进展.特别是针对表皮生长因子受体(EGFR)分子靶向药物表现出确定的临床效果.临床应用表明,EGFR基因酪氨酸激酶域体细胞突变与非小细胞肺癌患者对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的敏感性相关.本文就EGFR生物学特点、EGFR在肺癌中的表达、EGFR基因突变率、EGFR基因突变与EGFR酪氨酸激酶抑制剂疗效的关系作一综述.     

格列卫治疗慢性粒细胞白血病合并原发性胆汁性胆管炎1例报告

正格列卫,即甲磺酸伊马替尼,是一种酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗费城染色体阳性的慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemid,CML)的一线药物[1]。这类白血病以酪氨酸激酶组成性表达为特征,导致细胞生长、增殖不受调控。9号染色体长臂上C-ABL原癌基因异位至22号染色体长臂的断裂点簇集区(BCR)形成BCR-ABL融合基因。伊马替尼是针对分子异常     

慢性粒细胞白血病靶向治疗中分子学监测的意义

慢性粒细胞白血病(CML)发病的分子学基础是t(9;22)易位形成具有高度酪氨酸激酶活性的BCR-ABL融合蛋白,以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)能选择性抑制ABL酪氨酸激酶活性[1].与干扰素时代不同,BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂时代,大于80%的慢性期及30%～40%的加速期CML患者应用TKI治疗可获得完全细胞遗传学缓解(CCyR).     

慢性髓性白血病临床诊疗指南与中国实践

伊马替尼作为第一代酪氨酸激酶抑制剂,给Ph+慢性髓性白血病(CML)患者带来了革命性的疗效,NCCN及ELN将其推荐为CML的首选治疗。但伊马替尼存在治疗费用高且不能停药、产生耐药、更长期的疗效尚待观察等限制。依据我国的国情,中国CML实践推荐针对不同患者,给予TKI、HSCT、干扰素及细胞毒药物结合的个体化治疗。     

TKI时代异基因造血干细胞移植在慢性髓系白血病中的地位

<正>近10年来,以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的广泛应用,彻底改变了慢性髓系白血病(CML)的治疗过程和理念,从延长生存走向长期生存并改善生活质量,已取代异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)成为CML患者的一线治疗。尽管如此,Allo-HSCT仍是TKI不耐受、治疗失败、耐药或进展期CML患者不可替代的治疗手     

胃肠道间质瘤的辅助治疗和新辅助治疗进展

胃肠道间质瘤(GIST)是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤,由于酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼的成功应用,该病已成为实体瘤分子靶向治疗的经典模型。目前,GIST的治疗已由原先简单的手术切除发展为针对不同病情采取包括手术、辅助治疗和新辅助治疗在内的个体化治疗策略。本文对近年来GIST的辅助治疗和新辅助治疗进展作一综述。