趋化因子及其受体在子宫内膜异位症发病中的作用

子宫内膜异位症(EMs)发病机制复杂,近年免疫学概念的引入对深入理解EMs发病机制产生了重要影响.趋化因子及受体在EMs的发生和发展中起重要作用.EMs患者腹腔内多种趋化因子及受体表达水平升高,其异常表达可能招募免疫细胞进入腹腔,促进腹腔炎症反应,并通过分泌细胞因子及促进内膜的黏附、侵袭及新生血管生成等复杂机制促进EMs的形成.     

趋化因子在子宫内膜异位症发病机制中的研究进展

子宫内膜异位症(EM)是一种慢性良性妇科疾病,以慢性盆腔痛和不孕为主要症状。目前,EM的确切发病机制仍不明确。近年研究显示,趋化因子及其受体可能与EM发生相关,并参与了子宫内膜间质细胞异位黏附、侵袭、血管形成及增殖等多个重要环节。本文就趋化因子系统在EM发生发展中所起的作用做一综述,旨在为EM的发病机制、诊断及治疗提供新的研究思路。     

SERMs对子宫内膜的影响

很多年以来人们关注雌激素受体及作用于这些受体的化合物,并简单得把这些化合物划分雌激素受体激动剂和雌激素受体拮抗剂。然而近年来的报道以及临床资料显示了这类化合物在不同组织会显示出不同的作用,因此把此类化合物称为选择性雌激素受体调节剂(SERMs)应该更准确。对SERMs的这种认识使我们希望找到一种化合物能在骨、心脏和中枢系统保持雌激素样作用,同时对那些雌激素可能致瘤的器官如子宫内膜、乳腺产生雌激素拮抗作用。这种化合物至今还没有发现。目前SERMs主要是三苯乙烯(triphemylethylene)家族,代表物为他莫昔芬;苯并噻吩(benzothiophenes)家族,代表物为拉乐西芬,以及一些新合成的化合物。作为传统的SERMs类化合物他莫昔芬对子宫内膜的作用一直是一个有争议的问题。大量数据都表明它对子宫内膜具有活性作用。有限的关于拉乐西芬的资料表明它对子宫内膜的作用是中性的。这里我们把SERMs主要两个家族的代表物他莫昔芬和拉乐西芬对子宫内膜的影响综述如下。     

趋化因子及其受体在子宫内膜异位症发病中的作用

子宫内膜异位症（EMs）发病机制复杂,近年免疫学概念的引入对深入理解EMs发病机制产生了重要影响。趋化因子及受体在EMs的发生和发展中起重要作用。EMs患者腹腔内多种趋化因子及受体表达水平升高,其异常表达可能招募免疫细胞进入腹腔,促进腹腔炎症反应,并通过分泌细胞因子及促进内膜的黏附、侵袭及新生血管生成等复杂机制促进EMs的形成。     

血管内皮生长因子受体KDRmRNA和flt-1mRNA与子宫内膜异位症相关性研究

目的探讨血管内皮生长因子受体(VEGFR)中的fms样酪氨酸激酶受体(flt-1)和胎肝激酶受体(KDR)在子宫内膜异位症(内异症)患者异位及在位子宫内膜组织中的表达及其意义.方法采用RT-PCR技术,从核酸水平检测53例内异症患者(44例卵巢子宫内膜异位囊肿,30例内异症在位子宫内膜组织)中的VEGF受体KDRmRNA、flt-1mRNA的阳性表达率及相对表达强度,以40例正常子宫内膜组织作为对照.结果与对照组比较,研究组KDRmRNA和flt-1mRNA的阳性表达率高于对照组,差异有显著性(P＜0.05);研究组在位内膜增殖期与分泌期的阳性表达率、相对表达强度高于对照组子宫内膜组织,差异有显著性(P＜0.05);不同月经周期在位内膜组织KDRmRNA和flt-1mRNA的表达、两组增殖期KDRmRNA相对表达强度高于分泌期flt-1mRNA,而flt-1mRNA分泌期相对表达强度高于KDRmRNA.结论VEGF受体KDRmRNA和flt-1mRNA在内异症中有明显表达并呈周期依赖性.VEGF受体在内异症血管生成中的作用,可能与内异症远处转移、侵袭、种植相关.     

趋化因子受体6在子宫内膜异位症在位内膜及异位灶中的表达

目的分析趋化因子受体6(chemokine receptor,CCR6)在子宫内膜异位症(内异症)患者的在位内膜及异位内膜中的表达水平,以探讨其在发病中的作用。方法采用免疫组化技术检测内异症患者在位内膜及异位灶CCR6的表达。结果对照组子宫内膜中CCR6的表达分泌期明显强于增殖期(P0.05);内异症患者在位子宫内膜间质和腺体CCR6的表达比较,差异无统计学意义(P0.05),但其表达强度高于对照组(P0.05),异位灶CCR6的表达明显高于对照组(P0.05),略高于在位子宫内膜,但无统计学意义(P0.05)。结论CCR6的表达具有周期特异性,可能受雌/孕激素调节,参与子宫内膜异位症的发生和进展。     

雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症

子宫内膜异位症(EMs)是一种雌激素依赖性疾病。雌激素与其受体(ER)结合后调节一系列基因的表达而发挥重要的生理作用。因此,ER的变化可能影响雌激素生物学效应。近年研究表明,ER基因多态性与EMs发病存在相关性。研究ER基因多态性与EMs的相关性对揭示EMs的发生、发展过程及治疗、判断预后等具有重要意义。就ER基因多态性与EMs发病相关性做文献综述。     

子宫内膜异位症和甾体激素受体

子宫内膜异位症是性激素依赖性疾病。性激素通过相应受体起作用。异位子宫内膜雌激素受体（ＥＲ）、孕激素受体（ＰＲ）含量均低于在位子宫内膜，而且缺乏周期性变化。表明异位子宫内膜在许多方面不同于在位子宫内膜。     

CCR4及CCR8在子宫内膜异位症患者在位内膜及异位灶的表达

目的:检测CCR4及CCR8两种趋化因子受体在子宫内膜异位症患者在位内膜及异位灶组织中的表达特征。方法:以正常子宫内膜为对照,采用免疫组化技术检测内异症患者在位内膜及异位灶组织CCR4及CCR8的表达情况,并比较其差异。结果:正常子宫内膜CCR4及CCR8的表达明显低于内异症患者在位内膜(P<0.05);内异症患者异位灶组织CCR4及CCR8表达明显高于在位内膜(P<0.05)。结论:这些结果提示CCR4及CCR8可能参与内异症的发生及进展。     

Toll样受体与子宫内膜及子宫内膜异位症

子宫内膜异位症(EMs)发病机制尚未完全阐明.大量研究表明,免疫因素在EMs的发病机制中起重要作用.EMs免疫应答异常主要是巨噬细胞数量和活性增加及其分泌产物,如生长因子、细胞因子和血管生成因子的改变.Toll样受体(TLRs)识别特异性的病原体相关分子模式,启动和介导免疫应答,在固有免疫中发挥重要作用,并诱导产生适应性免疫反应.TLRs在正常子宫内膜中的生理作用以及在EMs中的相关研究已逐步开展,对其深人认识和研究将为EMs诊断、治疗和预后判断提供新思路和手段.     

子宫颈癌和盆腔淋巴结组织中趋化因子受体CXCR4及其配体CXCL12基因DNA的表达及其意义

宫颈癌转移是一个复杂的、连续的、多阶段的过程,表现出高度的组织特异性.能转移到特定器官的肿瘤细胞,均具有多种机制促进其侵袭组织、刺激血管或淋巴管形成、产生各种细胞因子等作用,为肿瘤转移创造条件.趋化因子在肿瘤转移中发挥着多种作用,包括控制白细胞浸润至肿瘤、调节肿瘤相关的血管生成、激活宿主对肿瘤的特异性免疫应答、以旁分泌方式刺激肿瘤细胞增殖、控制肿瘤细胞运动等.趋化因子的基本功能就是对表达有相应趋化因子受体细胞的定向趋化作用,趋化因子和趋化因子受体的相互作用能诱导靶细胞趋化性迁移及细胞骨架的重排,增强靶细胞与内皮细胞的黏附能力等,在肿瘤的生长和转移过程中发挥着重要的作用.本研究通过对宫颈癌和盆腔淋巴结组织中的趋化因子受体CXCR4及其配体CXCL12基因DNA表达的研究,探寻其临床意义.     

子宫内膜胰岛素样生长因子系统的基因表达

体内外实验证实，子宫内膜中存在胰岛素样生长因子(IGFs)系统的基因表达。其中，IGFs的基因表达除具有细胞特异性外，还呈现周期性变化的特点，IGFs受体的胞浆侧端具有内在的酪氨酸激酶活性，而胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBPs)游离型与结合型的相互转化又推测与子宫内膜的恶性转变及肿瘤的演进有关。三者的异常表达及异常的相互作用都可能参与子宫内膜增生性病变乃至内膜癌的发生发展过程。     

子宫内膜及妊娠蜕膜组织的绒毛膜促性腺激素受体研究

<正> 绒毛膜促性腺激素(hCG)对维持早期妊娠起着十分重要的作用。自然流产与遗传、内分泌、子宫及宫颈疾患等诸多因素有关。其中内分泌代谢失常是重要原因之一。近来研究证实,人子宫内膜组织中存在有hCG 的特异结合位点,即受体。hCG 通过作用于组织细胞膜上的hCG 受体,刺激甾体激素的生物合成并调节正常孕卵在子宫内的生长发育。本文对正常子宫内膜、人工及自然流产蜕膜组织细胞膜上hCG 受体作了一系列对比分析,现报道如下。     

CXCR7及其配体在子宫内膜癌中的表达与意义

目的:检测趋化因子受体CXCR7(chemokine receptor 7)及其配体在子宫内膜癌组织和子宫内膜癌细胞中的表达,并研究雌激素对该受体的调控作用。方法:首先通过RT-PCR分析20种趋化因子受体在子宫内膜癌细胞株Ishikawa(ERα阳性)和AN3CA(ERα阴性)的转录水平,筛选出子宫内膜癌细胞株高表达的趋化因子受体,以免疫细胞化学染色法测定该受体及其相应配体在子宫内膜癌组织和细胞中的表达,并用蛋白质印迹法观察雌激素对该受体蛋白水平表达的影响。结果:(1)CXCR7 mRNA在子宫内膜癌细胞株Ishikawa、AN3CA均呈高表达,免疫细胞化学示子宫内膜癌组织和Ishikawa、AN3CA细胞表达CXCR7及其配体SDF-1,不表达I-TAC;(2)在Ishikawa中,雌激素在一定浓度范围内上调细胞中CXCR7蛋白水平的表达,而在AN3CA中,雌激素对CXCR7蛋白并无明显的调节作用。结论:CXCR7/SDF-1高表达于子宫内膜癌组织和子宫内膜癌细胞中,且雌激素上调CXCR7的表达,表明CXCR7/SDF-1可能在子宫内膜癌中发挥调控作用。     

基质细胞衍生因子1、趋化因子受体4和淋巴管新生在子宫内膜异位症中的意义

目的:探讨基质细胞衍生因子1(SDF-1)、趋化因子受体4(CXCR4)及D2-40标记的微淋巴管密度(MLVD)在子宫内膜异位症(EMs)中的表达及意义。方法:选取2017年11月2018年5月就诊于南通大学第二附属医院的卵巢型EMs患者20例,取其在位内膜和异位内膜。另选取同期因子宫肌瘤行子宫切除或子宫肌瘤挖除术患者20例,取其正常内膜。比较不同内膜组织中SDF-1、CXCR4 mRNA和蛋白的表达水平及MLVD,并通过细胞划痕实验验证SDF-1对异位子宫内膜细胞迁移能力的影响。结果:①异位内膜中SDF-1、CXCR4 mRNA和蛋白表达水平及MLVD均高于在位内膜、正常内膜,且在位内膜中的表达水平高于正常内膜,差异均有统计学意义(P<0.05)。②SDF-1处理组细胞迁移率高于DMEM-F12处理组细胞迁移率,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:SDF-1、CXCR4可能参与EMs的淋巴管新生,促进子宫内膜细胞的淋巴迁移,在疾病的发生、发展中发挥一定作用。     

子宫内膜厚度与容受性的研究

目的:探讨血管内皮生长因子(VEGF)与子宫内膜厚度的关系,进一步指导体外授精/单精子卵细胞胞浆内注射-胚胎移植(IVF/ICSI-ET)的临床工作.方法:收集我中心不孕患者50例,预移植日B超检查测量子宫内膜厚度,根据内膜厚度分为≤8 mm组和>8 mm组,并取子宫内膜测量雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR),免疫组化测定VEGF值,静脉血检测雌激素(E2),孕激素(P),并作比较.结果:两组E2和P值比较,差异均无统计学意义(P>0.05);两组ER、PR表达无论是在间质还是腺体比较,差异均无统计学意义(P>0.05);VEGF的表达,>8 mm组(1.31±0.50)高于≤8 mm组(1.05 4-0.30),两组比较差异有统计学意义(t=2.065,P=0.044).结论:子宫内膜厚度≤8mm者,VEGF表达低,容受性下降.     

子宫内膜异位症治疗药物与雌、孕激素受体

本实验观察了10~(-6)M醋酸棉酚、孕酮、丹那唑及GnRH类似物作用离体人子宫内膜细胞后,其细胞胞浆雌二醇受体(E_2R)、孕酮受体(PR)结合容量的变化。发现醋酸棉酚和孕酮使E_2R、PR两者结合容量降低,丹那唑仅使PR结合容量降低,GnRH-A对E_2R和PR结合容量均无抑制作用。结果表明,除GnRH类似物外,其它三药通过甾体受体途径直接抑制子宫内膜细胞。     

他莫昔芬相关的恶性子宫内膜肿瘤的病理学特征和ERα、β和PR表达：病例对照研究

与他莫昔芬(TAM)相关的子宫内膜恶性肿瘤(TAMET)的雌激素受体-β(ER-β)及雌激素受体-α(ER-α)表达分析，尚未见报道。抗雌激素复合物的ER-β曾有人报道可致激活蛋白-1(AP-1)途径的激活，结果致细胞增生和肿瘤生长。为测定TAMET病例的ER-α、ER-β及孕激素受体(PR)，并与TAM无关病例病理特点进行对照比较。     

黄体功能缺陷与子宫内膜效应不良患者的内分泌特征

目的：分析比较黄体功能缺陷（ＬＰＤ）和子宫内膜效应不良（ＩＥＲ）患者的内分泌特征。方法：采用放射免疫法和放射性配体饱和竞争、葡聚糖活性碳吸附分析法，测定ＬＰＤ、ＩＥＲ患者和月经周期正常者（对照组）的血清激素水平及同一月经周期子宫内膜组织中的雌、孕激素受体含量。结果：ＬＰＤ患者黄体期的雌、孕激素水平显著低于对照组（Ｐ＜０．００１），其子宫内膜雌、孕激素受体含量在整个月经周期中与对照组无差异（Ｐ＞０．１）；而ＩＥＲ患者整个月经周期的血清雌激素水平均低于对照组（Ｐ＜０．００１），但黄体期的血清孕激素水平与对照组无差异（Ｐ＞０．１），子宫内膜增生期的胞浆雌激素受体、胞核孕激素受体和整个月经周期的胞浆孕激素受体含量亦显著低于对照组（Ｐ＜０．００１，Ｐ＜０．００１，Ｐ＜０．０５）。结论：ＬＰＤ和ＩＥＲ是内分泌特征根本不同的两种情况，ＬＰＤ主要表现为黄体细胞分泌雌、孕激素功能下降，子宫内膜相应受体含量正常；ＩＥＲ则为整个周期的雌激素水平降低及相应受体合成障碍，而黄体分泌孕激素的功能正常。     

分泌期子宫内膜瘦素和瘦素受体的表达

目的 探讨瘦素和瘦素受体系统在孕卵着床和种植过程中的作用。方法 应用免疫组化的方法检测36例分泌期子宫内膜石蜡标本中瘦素和瘦素长受体的表达。结果 瘦素在分泌期子宫内膜腺体和间质中呈阳性或强阳性表达,瘦素长受体在分泌期子宫内膜间质中呈弱阳性或阴性表达,瘦素长受体在分泌期子宫内膜腺体呈阳性或强阳性表达。结论 瘦素和瘦素受体系统在分泌期子宫内膜的研究,可能说明在孕卵着床和种植过程中发挥重要作用。