伊布利特对冷冻球囊消融术后仍为持续性心房颤动患者的转复疗效

目的评估伊布利特在行冷冻消融术后仍为持续性房颤(简称房颤)患者中的转复疗效及安全性。方法回顾分析单中心收治应用冷冻球囊消融治疗持续性房颤消融术后仍为房颤,并于术中应用伊布利特转复的患者临床资料,包括临床基线特征、术中QTc间期改变值、冷冻程序结束时的A-A间期及并发症,术后随访包括房颤复发和其它心血管事件。结果 33例行冷冻球囊消融的持续性房颤患者入组,在冷冻消融程序结束时均保持为房颤,应用了伊布利特静脉输注。20例在伊布利特输注结束20 min内房颤终止,13例仍需要同步直流电复律转复窦性心律,伊布利特的转复成功率为60.6%。转复窦性心律后的QTc间期较输注伊布利特前明显延长[(455±81) ms vs (381±46) ms,P<0.001],4例出现血流动力学障碍的并发症(12.1%),均发生于房颤终止转复窦性心律之时或之后,其中3例转复窦性心律后的QTc间期发生了明显的延长。与伊布利特复律失败组相比,伊布利特转复成功组的患者房颤病程更短[(17.4±14.7)个月vs (55.8±59.6)个月,P=0.04],而冷冻程序结束时的平均AA间期长于复律失败组[(251±20) ms vs(221±36)ms,P=0.004]。术后1年内75.8%的患者能维持窦性心律。结论伊布利特可对冷冻球囊消融术后仍为持续房颤的患者有效地转复窦性心律,但会延长患者的QTc间期。伊布利特转复成功的患者房颤病程更短,而冷冻消融程序结束时的A-A间期更长。     

单剂量伊布利特即时转复射频消融术后持续性心房颤动临床观察

目的:本研究旨在检验伊布利特即时转复射频消融术后持续性或永久性心房颤动(房颤)的有效性.方法:2008-10至2009-09连续34例持续性或永久性房颤患者[平均年龄(50.7±8.5)岁,其中男性27例],在Carto三维标测系统下行双侧肺静脉大环消融术,直至双侧肺静脉电位消失,同时附加左心房顶部和沿二尖瓣环心内膜面线性消融,如房颤不能终止,则消融复杂碎裂电位(CAFE),术后对未转为窦性心律的30例患者均予单剂量伊布利特静脉注射进行药物转复,1 mg伊布利特用10 ml生理盐水稀释静脉注射10 min,给药后30 min以内转成窦性心律被视为转复成功,药物转复失败的患者,则予直流电复律.测量冠状窦电极记录的房颤波平均A-A间期和转复即刻及给药后2小时QT间期.结果:34例患者4例消融术后转复为窦性心律.30例术后仍为房颤律的患者经伊布利特静脉注射进行药物转复,有18例成功转复为窦性心律(转复率为60%),平均转复时间是(10.2±5.2)min(从给药始计时);药物转复成功的患者房颤病史明显短于转复失败患者[(4.2±2.9)年VS(9.4±4.3)年,P＜0.05],而在性别、年龄、体重指数、左心功能及左心房内径差异无统计学意义;与静脉注射药前相比静脉注射药后伊布利特显著延长平均A-A间期[(171.8±29.5)msVS(242.0±40.1)ms,P＜0.001],给药后2小时的QTc间期与转复即刻的QTc间期相比明显缩短(441.0±37.4)ms VS(421.5±24.7)ms,P＜0.05].30例患者均没有出现不良反应或并发症.结论:在导管室中应用伊布利特即时转复射频消融术后持续性或永久性房颤是一种可供选择的、有效的治疗方法.     

伊布利特在持续性心房颤动射频消融术中转律的疗效特点

目的 评价伊布利特在持续性心房颤动(房颤)射频消融术中应用的有效性及影响因素.方法 入选接受射频消融手术的持续性房颤患者18例,男性16例,女性2例,平均年龄(56.3±14.0)岁,体质量(81.22±8.93) kg,合并原发性高血压3例、肥厚型心肌病2例.所有患者术中经环肺静脉电隔离、线性消融、碎裂电位消融后房颤未终止,或者转为心房扑动,给予伊布利特l mg、10min内静脉注射,观察开始给药后30 min内的转复率及4h内的不良反应.根据用药后是否成功转律分为转律组与非转律组.结果 (1)18例患者用药后30 min内成功转律11例,转复律为61.11％,平均转律时间为(13.80 +7.64) min,转复剂量为(0.94±0.13)mg.1例患者用药后15 min时出现窦性停搏16 s,后恢复稳定窦性心律,术后观察4h无不良反应,另1例患者用药后出现窦性心动过缓,持续约lh后恢复正常心率,期间无低血压等血流动力学改变.余16例患者术中及术后4h内无室性心动过速及低血压等不良反应.(2)使用伊布利特后30 min的AA间期(0.51±0.08)s,明显长于用药前的AA间期(0.39±0.21)s,P＜0.01;用药后30 min的QTc(0.51±0.08)s,明显长于用药前QTc(0.39±0.21)s,P＜0.01.(3)两组临床资料差异无统计学意义.转律组患者左房瘢痕区比例(5.12±3.83)％,明显小于非转律组左房瘢痕区比例(12.40±11.03)％,P＜0.01.(4)左心房内径＜40mm患者的转复率(75.00％)与内径≥40 mm患者的转复率(50.00％)差异无统计学意义(P＞0.05).结论 静脉注射伊布利特在持续性房颤射频消融术中应用疗效迅速,对消融后心房扑动转复率更高.转律的成功率与术中标测瘢痕区面积所占比例相关.     

伊布利特在转复导管消融术后持续性心房颤动中的应用以及对术后心房颤动复发的预测

目的:观察伊布利特在转复导管消融术后持续性心房颤动(房颤)的有效性及安全性,以及复律成功与否对导管消融术后房颤复发的预测。方法:入选2014-08-2016-08在郑州大学人民医院接收导管射频消融术但术后未能转复窦性心律(窦律)的持续性房颤患者248例,其中男146例,女102例;平均年龄(63.9±7.2)岁。术中静脉推注伊布利特1 mg,若仍未转复,则再次给予1 mg。若仍未恢复窦律,则根据情况给予超速抑制或电复律。依据"2C3L"术式导管消融+伊布利特应用后是否恢复窦律将患者分为有效组和无效组。比较2组患者的临床资料的差异,观察伊布利特在转复导管消融术后持续性房颤中的有效性及安全性;随访24个月,观察2组患者房颤的早期及晚期复发率。统计复律成功与否对导管消融术后房颤复发的预测效果。结果:伊布利特转复导管消融术后持续性房颤的总成功率为72.1%,无严重不良事件发生。2组患者在房颤持续时间、左房内径、射血分数值、BNP水平均差异有统计学意义;在年龄、性别、合并疾病(高血压病、糖尿病、冠心病)等差异均无统计学意义。经"2C3L"术式导管消融+伊布利特应用后恢复窦律者的房颤早期复发及晚期复发率均较未恢复窦律者低。结论:伊布利特转复导管消融术后持续性房颤的成功率高、安全性良好,且伊布利特复律成功预示房颤导管消融术后早期、晚期复发均较低。     

胺碘酮、伊布利特序贯治疗新发持续性房颤及其对跨壁复极异质性的影响

目的探讨胺碘酮、伊布利特序贯治疗新发持续性房颤(PAF)及其对跨壁复极异质性的影响。方法选取76例新发PAF患者,随机分为伊布利特组(38例)和序贯组(38例)。伊布利特组患者应用伊布利特1 mg(或0.01 mg/kg)稀释后匀速注射10 min,如果失败,相隔10 min后再以同样的剂量及方法二次给药;序贯组患者先用胺碘酮150 mg稀释后匀速注射10 min,如果失败,相隔10 min后再用伊布利特1 mg(或0.01 mg/kg)稀释后匀速注射10 min。比较两组患者二次用药后24 h内的房颤转复成功率、室性心律失常发生率,检测用药前及用药结束即刻、用药后30 min、1 h、3 h、4 h QT间期和Tpeak-end/QT间期比值的变化。结果在第1次注药后,伊布利特的房颤转复成功率高于胺碘酮(P0.05);二次注药合计,两组的房颤转复成功率比较差异无统计学意义(P0.05);在转复成功患者中,序贯组伊布利特个体用药量显著小于伊布利特组(P0.01);用药结束即刻及用药后30 min伊布利特组患者的Tpeak-end/QT均高于序贯组(均P0.01);伊布利特组患者的Tpeak-end/QT于用药结束即刻开始显著升高(P0.05),至用药后1 h恢复至用药前水平(P0.05);序贯组患者的Tpeak-end/QT用药后各个时间点与用药前比较差异均无统计学意义(P0.05)。结论伊布利特房颤转复率高于胺碘酮,但单用伊布利特后跨壁复极异质性(Tpeak-end/QT)增加;先用一次胺碘酮后再用一次伊布利特,与二次单用伊布利特相比,房颤转复成功率相当,跨壁复极异质性(Tpeak-end/QT)没有增加,并有降低室性心律失常发生率的趋势。     

伊布利特治疗阵发性房颤的疗效及安全性

目的：观察新型Ⅲ类抗心律失常药物伊布利特转复心房纤颤的疗效。方法：选择32例房颤患者,随机分为两组：伊布利特组（18例）,伊布利特1mg,于15min内静注,如无效30min后再给予1mg静注;胺碘酮组（14例）,胺碘酮150mg,于15min内静注,如无效30min后再给予150mg静注。观察两组房颤转复情况及时间。结果：伊布利特组90min内转复房颤率明显高于胺碘酮组（77．8％比28．6％）,4h内转复房颤率亦明显高于胺碘酮组（100％比71．4％）,P〈0．01。结论：伊布利特是一种转复房颤的快速、安全、有效的药物。     

伊布利特转复新发心房扑动及心房纤颤疗效观察

目的评价伊布利特转复新发心房扑动（房扑）及心房纤颤（房颤）的有效性及安全性。方法选择12例新发房扑、20例房颤患者予以伊布利特1 mg于10 m in内静注,若给药结束后10 m in仍未转复窦性心律,再次予前述治疗1次。结果伊布利特转复房扑、房颤为窦性心律的成功率分别是83.3%（10/12）和75%（15/20）,所有患者无不良反应发生。结论伊布利特转复房扑、房颤安全有效。     

伊布利特临床应用经验与体会

伊布利特问世已经多年了，而在我国一直没有进口，直到2006年国产伊布利特正式上市，使心房扑动、心房颤动的药物转复治疗又多了一种新选择。尤其是心房扑动，以前药物转复主要依靠胺碘酮、普罗帕酮、普鲁卡因胺等．转复的成功率相对偏低（仅30％左右），因此在所有的教科书上均把房扑的转复治疗首选同步直流电复律，或应用经食管心房调搏程序心脏电刺激转复。伊布利特1995年12月经美国食品及药物管理局（FDA）批准应用于临床转复心房颤动、心房扑动，揭开了房扑药物复律的新篇章，多项随机对照研究表明其转复房扑的成功率可高达60％～70％。我们曾应用伊布利特对120余名房扑、房颤患者进行转复治疗，愿意把临床应用的经验与体会跟大家分享。     

伊布利特转复心房颤动及扑动的疗效观察

目的观察伊布利特转复心房颤动(AF)、心房扑动(AFL)的疗效及不良反应。方法选择发病持续时间少于90天的AF或AFL患者220例,使用伊布利特静脉注射,分析AF、AFL的转复效果及不良反应。结果AF180例,转复成功86例,转复率为47.8%,转复时间(68.12±22.37)min,转复剂量(1.79±0.39)mg,AFL40例,转复成功31例,转复率为77.5%,转复时间(50.12±24.37)min,转复剂量(1.43±0.54)mg,药物相关不良反应率32.7%,无死亡患者。结论伊布利特转复AFL成功率较高,转复AF的成功率较低,且出现的不良反应不少。     

伊布利特转复房颤中对跨壁复极异质性及室性心律失常的影响

目的分析转复房颤过程中伊布利特的使用对跨壁负极异质性及室性心律失常的影响。方法选取2010年6月—2014年8月房颤病人88例作为研究对象,依照治疗方法不同分为伊布利特组和胺碘酮组,各44例。分析两组转复成功率、用药后QT间期变化以及Tpeak-Tend/QT间期变化。结果伊布利特组转复成功率(61.4%)明显高于胺碘酮组(38.6%,P0.05);两组用药后QT间期均明显延长(P0.05),用药2 h后,伊布利特组QT周期恢复正常,胺碘酮持续时间长于4 h,胺碘酮组用药前后Tpeak-Tend/QT比值未出现明显变化,伊布利特组用药后Tpeak-Tend/QT间期比值明显提高(P0.05),用药1 h后恢复到正常水平。结论采用伊布利特能够提高房颤转复成功率,但是会有所增加跨壁负极异质性,增加病人室性心律失常的风险。     

心房颤动的复律

一、电转复　　 1 .直流电体外转复　　适用于以下情况[1] :持续性心房颤动 (房颤 )伴有血流动力学恶化 ,药物转复失败 ,房颤转复的一线治疗。　　方案 :转复前需检查甲状腺功能、血清肌酐和血钾。食管超声应用于血栓栓塞高危患者 (有脑血管事件、左室功能不全或瓣膜疾病 )。房颤≥ 48h转复前抗凝 3周 ,转复后继续抗凝 1个月。直接电转复必须与心电图的 R波同步 ,避免在心室的易损期放电 ,引起心室颤动 (室颤 )。技术上需考虑电极大小和电极位置 ,输出波形和储存能量。起始能量 2 0 0 J,75%以上患者能够转复 [2 ] ,不成功时第 2次可用 360 …     

血糖水平对阵发性心房颤动患者电复律的影响

目的:探讨随机血糖水平对阵发性心房颤动(房颤)患者电复律的影响.方法:116例阵发性房颤患者(房颤发作时间＜24 h),根据入院时随机血糖水平分为3组:A组(58例,血糖＜7.8 mmol/L)、B组(35例,血糖7.8～10.9 mmol/L)及C组(23例,血糖≥11.0 mmol/L),同时查各组患者糖化血红蛋白(HbA1c),给予同步直流电复律(双向波100～200 J).结果:A组转复窦性心律的成功率最高(56例,96.6％),与C组(18例,78.5％)比较,差异有统计学意义(P＜0.01);C组不仅转复成功率最低,而且左房内径和HbA1c均明显高于A、B组(P＜0.05).结论:当阵发性房颤患者随机血糖≥11.0 mmol/L时,电转复成功率明显降低.     

小剂量伊布利特辅助的持续性心房颤动导管消融治疗

目的：报道小剂量伊布利特辅助下进行持续性心房颤动（房颤）导管消融治疗的初步结果。方法前瞻性入选2011年11月至2013年4月连续102例在首都医科大学附属北京朝阳医院心内科接受导管消融治疗的持续性房颤患者,其中男68例,女34例,平均年龄（62±11）岁。首先行环肺静脉电隔离术（ CPVI）,然后静脉给予0．25 mg的伊布利特,观察30 min。如房颤转复为窦性心律（ SR）则不予进一步的心房基质改良;如房颤转为房性心动过速（ AT）则仅消融AT;如仍为房颤,则行心房碎裂电位（ CFAE ）消融,直至 SR 恢复或 CFAE 已被消除或 CFAE 消融时间已达30 min。结果41例（40．2%）患者经CPVI±小剂量伊布利特后房颤被终止（SR或者AT）为组1。其余61例（59．8%）患者进一步接受了平均时间为（14．0±5．6） min 的CFAE消融,其中25例（41．0%）患者房颤被终止为组2;36例患者经电复律恢复SR为组3。平均随访（501±224） d,单次消融成功率为69．6%（71例）。组1和组2的成功率（分别为82．9%和76．0%）显著高于组3（50．0%,P值均〈0．01）。结论小剂量伊布利特辅助的持续性房颤导管消融术疗效可以接受,并在实时评估房颤维持基质及减少无效CFAE消融等方面具有潜在优势。     

联合应用伊布利特与普罗帕酮转复持续性心房颤动的临床研究

目的观察伊布利特和普罗帕酮联合应用转复持续性心房颤动的有效性和安全性。方法选择房颤持续时间在1个月~1年之间的患者共47例,随机分为伊布利特和普罗帕酮联合治疗组及单独伊布利特治疗组。联合治疗组先口服普罗帕酮600 mg,20分钟后首次给予伊布利特1 mg/次静推;如用药后10分钟仍为房颤,再次静脉给1 mg/次。中途转复则立即停用。单独伊布利特治疗组伊布利特给药方法同上。结果伊布利特和普罗帕酮联合治疗组房颤的转复率明显高于单独伊布利特组(P<0.01)。两组平均转复时间比较,单独伊布利特组短于联合治疗组(P<0.01)。两组用药后QTc均明显延长,但两组比较无差异(P>0.05)。随访2~15个月,无患者房颤复发。结论伊布利特和普罗帕酮联合应用对持续性房颤的转复作用是安全有效的,其疗效优于单独应用伊布利特。     

伊布利特转复心房颤动/心房扑动的临床观察

目的探讨静脉应用伊布利特转复心房颤动(房颤)/心房扑动(房扑)的有效性及安全性。方法筛选18~80岁,持续时间≤90d(3h~90d)、心室率≥60次/min的阵发或持续性房颤/房扑患者共31例,随机分为伊布利特组和普罗帕酮组各16和15例。伊布利特组体重≥60kg者首剂1mg、体重<60kg者首剂0.01mg/kg,如无效10min后再给予1mg或0.01mg/kg;普罗帕酮组首剂70mg,如无效10min后再给予35mg。结果两组均能有效降低房颤/房扑的心室率,但组间比较差异无统计学意义;转复率:伊布利特组62.5%(10/16),普罗帕酮组26.7%(4/15),两组差异有统计学意义(P<0.05);普罗帕酮组转复失败的病例中有6例改用伊布利特,其中2例转为窦性心律,而伊布利特组转复失败的4例改用普罗帕酮后均未转复。转复时间伊布利特组显著短于普罗帕酮组(12.70±10.27)min对(39.75±10.08)min,(P<0.01)。副作用:伊布利特组1例合并有左心室功能不良者用药后即刻出现尖端扭转性室性心动过速(室速),经直流电击后转复为窦性心律;普罗帕酮组1例出现左心衰竭,另1例出现头晕、手麻。结论伊布利特转复房颤/房扑的疗效高于普罗帕酮,转复时间短于普罗帕酮,但须在严格监控下进行。     

伊布利特转复心房颤动和心房扑动的疗效观察

目的观察和比较伊布利特和普罗帕酮终止心房颤动(房颤)/心房扑动(房扑)的疗效及其不良反应。方法 268例发作持续时间<90 d的房颤/房扑患者,随机分组,分别静脉应用(1～2次,每次10 min推注)伊布利特(1.0 mg和1.0 mg)和普罗帕酮(70.0 mg和70.0 mg)。结果伊布利特转复房颤/房扑的成功率分别为67.6%(46/68)和92.4%(61/66),普罗帕酮转复房颤/房扑的成功率分别为32.5%(26/80)和29.6%(16/54)。伊布利特组平均转复时间(27±13)min,转复窦性心律时平均使用量为(1.5±0.4)mg。普罗帕酮组平均转复时间(39±7)min,转复窦性心律时平均使用量为(134.1±6.4)mg。房颤的转复率与左心房直径呈负相关,左心房直径<4.0 cm患者的转复率明显高了左心房直径≥4.0 cm患者的转复率;房扑持续时间可作为房扑终止的预测因子。扑动波周长延长是伊布利特终止房扑的主要特征。结论伊布利特作为一种Ⅲ类的抗心律失常药,在监测的条件下,能迅速、安全、有效地终止房颤/房扑。     

持续性心房颤动导管消融术中不同终点与临床疗效关系

目的 评价持续性心房颤动(房颤)导管消融术中不同终点与临床成功率的关系.方法 2006年9月至2007年3月入选持续性房颤患者124例,男性76例,女性48例,平均年龄(62.4±11.5)岁.平均左心房内径(44.6±6.5)mm,平均房颤病程(2.34±3.5)年.消融术式采用Carto系统引导环肺静脉前庭隔离(CPVI)和心房复杂碎裂电位(CFAEs)消融,单Lasso导管标测肺静脉电位.按照消终点分组:CPVI终止房颤组、CPVI转化为房性心动过速(房速)组、CPVI+CFAEs终止房颤组、CPVI+CFAEs转化为房速组以及CPVI+CFAEs后仍为房颤组.消融结束未恢复窦性心律者均行直流电转复.消融术后随访心电图和24 h动态心电图.结果 所有患者顺利完成消融术.平均消融术时间(201±34)min,平均x线透视时间(23±12)min.CPVI恢复窦性心律4例,CPVI使房颤转变为房速5例(2例消融成功,3例消融未终止).共115例进行CFAEs标测和消融:20例转复为窦性心律;24例转化为房速(其中13例消融成功,11例消融未终止).共71例消融结束仍为房颤,均经直流电复律成功转复.术后平均随访(4.5±2.1)个月,共有34例患者接受再次消融.随访(9.5±2.7)个月,CPVI终止房颤组4例无复发,CPVI转化为房速组4例无复发,1例复发房速;CPVI+CFAEs终止房颤组17例无复发,2例复发房速,1例复发房颤;CPVI+CFAE8转化为房速组17例无复发,5例复发房速,2例复发房颤.CPVI+CFAEs仍为房颤组术后36例成功,25例复发房颤,10例复发房速,P=0.01.结论 持续性房颤消融术中不同终点影响临床成功率.消融术中恢复窦性心律或转变为房速成功率高,消融术中未恢复窦性心律或转变为房速消融成功率较低.     

伊布利特治疗胺碘酮转复失败的心房颤动和心房扑动的疗效观察

目的探讨伊布利特对胺碘酮转复失败的心房颤动和心房扑动患者的疗效和安全性.方法心房颤动和心房扑动患者共63例,52例(A 组)先行胺碘酮转复,失败后行伊布利特转复,11例(B 组)只接受伊布利特转复.结果 A 组45例(86.5%)患者转复成窦性心律;其中25例经胺碘酮转复,20例加用伊布利特后转复.B 组7例(63.6%)转复成窦性心律.转复成功率 A 组和 B 组差异有显著统计学意义(P<0.01).心房颤动转复成功率 B 组为57.1%,显著低于 A 组胺碘酮和伊布利特合用的84.8%,差异有显著统计学意义(P<0.01),高于胺碘酮单药48.1%,差异有统计学意义(P<0.05).A 组1例患者伊布利特转复过程中出现7.4s 窦性停搏.结论伊布利特能提高胺碘酮对心房颤动和心房扑动转复的成功率,两者合用时需注意窦房结功能.     

伊布利特与胺碘酮转复持续性心房颤动的疗效和安全性对比研究

目的 比较伊布利特和胺碘酮转复持续性心房颤动（PAF）的疗效和安全性.方法 2012年3月至2014年5月选取郑州市第十人民医院心内科住院的72例PAF患者,随机分为2组.伊布利特组（33例）采用伊布利特静脉注射转复窦性心律,用量：体质量≥60kg的患者,首次剂量1 mg,体质量＜60kg的患者,首次剂量0.01 mg/kg.胺碘酮组（39例）采用胺碘酮静脉注射转复窦性心律,用量：体质量≥60 kg的患者,首次剂量300 mg,体质量＜60 kg的患者,首次剂量5 mg/kg.比较两组患者用药后30 min内、3h内、12 h内、24h内的转复率,并记录两组患者用药过程中的不良反应.结果 伊布利特组患者用药后30 min内、3h内、12h内、24h内转复率均明显高于胺碘酮组（x2=10.7330,10.6500,8.4538,5.1932,P＜0.01或P＜0.05）;伊布利特组患者的平均转复时间明显短于胺碘酮组（t=7.9009,P＜0.01）;伊布利特QTc平均恢复时间短于胺碘酮（t=15.783,P＜0.01）;两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义（x2=0.4690,P＞0.05）,但伊布利特组的不良反应持续时间较胺碘酮组更短[（0.38±0.10）h比（16.75±8.39）h,t=11.195,P＜0.01].结论 与胺碘酮相比,伊布利特对持续性房颤的转复率高,转复时间短,不良反应消失快.     

经导管心房除颤在射频消融术中的应用

报道 9例心房颤动 (简称房颤 )患者在射频消融术中用经导管心房同步电除颤的结果。其中有房颤发作史者 5例 ,余 4例为心内电生理检查时诱发。房颤发作时采用普通电生理导管及消融导管在冠状窦与右心耳间放电。9例成功转复为窦性心律 ,平均放电 2 .2次 ,复律成功所需功率为 8.5 6± 4.95J。除 1例需 2 0J转复为窦性心律患者感轻度胸痛外 ,其余仅有心脏轻度震动感。所有患者均未用镇静剂 ,无并发症发生。