拉夫替丁的合成

2-氨基-4-甲基吡啶经溴代、氧化、还原、再氧化成醛、与乙二醇成缩醛后醚化得2-[4-(四氢吡喃-2-基氧基)-(2Z)-丁烯基氧基]-4-(1,3-二氧戊环-2-基)吡啶,再将脱THP保护基、Gabriel反应、肼解一锅合成,然后经酰胺化和缩醛水解、与哌啶缩合等反应制得H2受体拮抗剂拉夫替丁,总收率6.8%.     

泰利霉素侧链的合成

3-溴乙酰基吡啶经氨解、甲酰化、环合反应制得4-(3-吡啶基)-1H-咪唑,进而与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺缩合后肼解,制得泰利霉素侧链化合物4-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]-1-丁胺,总收率为33%.     

抗惊厥药Levetiracetam

<正> [合成]该化合物可通过用(S)-2-氨基丁酰胺(Ⅰ)与4-溴丁酸乙酯(Ⅱ)在三乙胺存在下于甲苯中反应生成(S)-4-[1-(氨基甲酰基)丙胺]丁酸乙酯(Ⅲ),再用2-羟基吡啶在甲苯中环合得到。化合物(Ⅰ)也能与4-氯丁酰氯(Ⅳ)直接在溴化四丁铵存在下于二氯甲烷中缩合,     

苯甲酸阿格列汀有关物质的合成

以苯甲酸阿格列汀(1)的工业化生产路线为基础,制备了苯甲酸阿格列汀的7个有关物质：2,2’-[[6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1,5(2H)-基]-二(亚甲基)]二苯甲腈(7)、2-[[5-溴-6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]-苯甲腈(8)、2,2’-[[6-乙氧基-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1,5(2H)-基]-二(亚甲基)]二苯甲腈(9)、(R)-2-[[3-甲基-2,4-二氧代-6-[(哌啶-3-基)氨基]-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈(10)、(R)-2-[[6-[3-[[3-(2-氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈(11)、(R)-2-[[3-甲基-6-[3-[(1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈(12)、(R)-N-[1-[3-(2-氰基苄...     

普卢利沙星的合成

用3,4-二氟苯胺制得6,7-二氟-4-羟基-2-甲氧甲硫基喹啉-3-羧酸乙酯,在乙醇中与盐酸反应得到巯基化合物后,经与1,1-二碘乙烷环合、与哌嗪缩合、酸性水解得到6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸,最后与由3-羟基-2-丁酮和三光气反应后溴代得到的4-溴甲基-5-甲基-1,3-二噁环戊烯-2-酮缩合,得到氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星,总收率26%(以3,4-二氟苯胺计).     

氯化两面针碱合成工艺优化

4-(苯并[d][1,3]二氧戊环-5-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-4-氧代丁腈经水解、还原反应得4-(苯并[d][1,3]-二氧戊环-5-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)丁酸;再经傅克反应、刘卡特反应、环合得2,3-亚甲二氧基-8,9-二甲氧基-4b,10b,11,12-四氢苯并[5,6-c]菲啶;最终通过芳构化、硫酸二甲酯甲基化并经氯化钠盐交换得氯化两面针碱。优化后工艺总收率为2.5%,操作简便,反应条件温和,原料和试剂经济易得。     

雷迪帕韦及其关键中间体的合成研究

乙醛酸甲酯与R(+)-α-甲基苄胺缩合、与环戊二烯通过aza-Diels–Alder反应,产物经氢化、上Boc保护、水解、缩合得到苯并咪唑衍生物,继续与联硼酸频哪醇酯反应得到雷迪帕韦关键中间体：(1R,3S,4S)-3-[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯,总收率40.6%（以乙醛酸甲酯计）,关键中间体经过三步反应得到雷迪帕韦丙酮合物,纯度99.7%,ee值达100%。     

4-[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺的合成

以3-乙酰基吡啶为起始原料,经肟化、磺酰化、氧化、环合、还原得到3-(咪唑-4-基)吡啶,再经与N-(4-溴丁基)邻苯二甲酰亚胺缩合及肼解等反应制得抗菌剂泰利霉素的特定侧链化合物4-[4-(吡啶-3-基)咪唑-1-基]丁胺,总收率24%.     

PI3K抑制剂pictilisib的合成工艺改进

目的改进pictilisib的合成工艺。方法以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料,经环合、氯代、取代、甲酰化,制得2-氯-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛,再经还原、氯代、缩合制得关键中间体2-氯-6-[(4-甲磺酰哌嗪-1-基)甲基]-4-(吗啉-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶,该中间体与2-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧杂硼环戊烷-2-基)-2H-吲唑经Suzuki偶联、脱保护成盐、碱化得到目标化合物。结果与结论目标化合物结构经1H-NMR、13C-NMR、IR及MS谱确证,总收率为34.2%(以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯计)。与文献报道的工艺相比,该路线操作简单、条件温和、收率较高,适用于工业化生产。     

改进顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-]对甲苯磺酸酯的合成工艺

目的 改进酮康唑的重要中间体顺-[2-(2,4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基-1-甲基)-1,3-二氧戊环-4-]对甲苯磺酸酯的合成工艺.方法 以间二氯苯为原料,经过傅-克酰基化、甘油环合、溴代、苯甲酰化、异构体分离、咪唑烷基化、水解、对甲苯磺酰化等八步反应合成目标产物.结果 合成的目标化合物的熔点和核磁共振氢谱与相关文献一致,总收率为19.1%.结论 改进后的合成工艺条件温和,操作简便,适用于放大制备.     

阿立哌唑的合成

1-(2,3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐与4-溴丁酸乙酯经N-烷基化、硼氢化钠还原制得1-[(4-羟基)丁基]-4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪(5),5经对甲苯磺酰化得到的对甲苯磺酸4-[4-[(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁酯(6)与7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮缩合得到阿立哌唑,总收率约76%.     

酮康唑的相转移催化法合成

[2-溴甲基-2-（2，4-二氯苯基）-1，3-二氧戊环-4．基]甲醇经苯甲酰化分离得顺式[2-溴甲基-2-（2，4-二氯苯基）-1，3-二氧戊环-4-基]甲醇苯甲酸酯，对咪唑进行Ⅳ-烷基化及碱性水解、与甲磺酰氯形成活性酯，再与侧链1-乙酰基-4-（4-羟基苯基）哌嗪缩合得到抗真菌药酮康唑，并利用相转移催化法改进了工艺，成本降低，工艺简化，总收率约为30％。     

头孢拉宗的合成

4-乙基-2,3-二氧代哌嗪经三光气氯代、与D-苏氨酸缩合、甲酸氧化及草酰氯酰氯化制得2-[(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪基)甲酰胺基]-3-甲酰氧基丁酰氯(6),6再与7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基硫甲基)-8氧代-5-硫-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二苯甲酯(7-MAC)经缩合、脱二苯甲基保护基和脱甲酰基等反应得到抗菌剂头孢拉宗,总收率约5%.     

克立硼罗合成路线图解

<正>克立硼罗(crisaborole,1)别名AN2728，化学名称为4-[(1,3-二氢-1-羟基-2,1-苯并氧杂硼杂环戊烷-5-基)氧基]苯甲腈，CAS登记号为906673-24-3，是一种新型硼基小分子局部磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂。克立硼罗由美国Anacor Pharmaceuticals公司(现辉瑞公司)研发，于2016年12月由美国FDA批准上市，用于2岁以上轻度至中度特异性皮炎患者的局部治疗，商品名为Eucrisa^[1]。2020年3月，辉瑞公司宣布，     

dl-麝香酮合成的改进

乙酰乙酸乙酯与环氧乙烷在碱性条件下缩合成α-乙酰丁内酯(2),经水解、脱羧、溴代和缩酮化得2-(3-溴丙基)-2-甲基-1,3-二氧戊环(3),其溴镁化物与1,6-二碘己烷反应,生成物水解后得2,15-十六烷二酮(4)。4经分子内醛醇缩合反应环合,再以 Pd/C 催化氢化合成 dl-麝香酮(1)。步骤较短(7步),收得率较高。     

普卢利沙星的合成

目的改进氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星的合成工艺.方法以3,4-二氟苯胺为起始原料经过8步反应制得关键中间体(±)6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(10),化合物10经氢氧化钾水解,然后与4-(1-哌嗪基)甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(15)反应合成普卢利沙星.结果与结论合成的普卢利沙星的结构经元素分析和1H-NMR确证,总收率为18.6%.     

达比加群酯的合成

2-氯吡啶经氧化、亲核取代、Pd/C催化氢化得3-(吡啶-2-基氨基)丙酸乙酯(2).另用对氯甲苯经氧化、硝化、胺化、酰氯化制得4-甲胺基-3-硝基苯甲酰氯(3).2和3缩合得3-[(4-甲胺基-3-硝基苯甲酰基)(吡啶-2-基)氨基]丙酸乙酯(4),再经催化氢化还原、酰胺化后闭环、成脒及酰化反应等制得抗凝血药达比加群酯,总收率约12%(以对氯甲苯计).     

抗肿瘤药物 linifanib 的合成

目的 合成抗肿瘤药物 linifanib 并优化其工艺。方法 以 2,6-二氟苯甲腈为原料经取代、重氮化、环合等 4 步反应制得关键中间体3-氨基-4-碘吲唑（5）;以对氟硝基苯为原料经 Suzuki 偶联、还原、缩合反应得到关键中间体1-(2-氟-5-甲基苯基)-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环硼乙烷-2-基)苯基]脲（10）;中间体 5 与 10 经 Suzuki 偶联反应制得抗肿瘤药 linifanib。结果 目标化合物的结构经¹H-NMR 谱和质谱确证,总收率为39.4%。结论 与文献报道的工艺比较, 新工艺成本低廉,操作简单,反应时间缩短,有利于工业化生产。     

伊曲康唑区域和几何异构体的合成及结构阐明

以顺式或反式-[2-溴甲基-2-(2，4-二氯苯基)-1，3-二氧戊环-4-基]甲醇苯甲酸酯为原料，经与三唑缩合、水解、柱色谱纯化、甲磺酰化，最后与4-[4-[4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪基]苯基]-2，4-二氢-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮缩合，可分别得到抗真菌药物伊曲康唑(1)的区域异构体2或几何异构体3。比较1、2和3的^1HNMR谱学特征。2和3可作为1质量控制的对照物。     

抗真菌药 伊曲康唑(Itraconazole)

异名 Sporanox 化学名 (±)-1-仲丁基-4-[4-[4-[4-[(2 R,4 S)-2-(2,4-二氯苯基)-2-(1 H,-1,2,4-三唑-1-基-甲基)-1,3-二氧戊环-4-基-甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2,4-二氢-3 H-1,2,4-三唑-3-酮