瑞舒伐他汀钙有关物质的合成

为控制瑞舒伐他汀钙的质量,制备了瑞舒伐他汀钙的5个有关物质：[(3R,5S,E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基(甲基磺酰胺基)]嘧啶-5-基]-2-羟基乙基]-N-甲基磺酰胺基]-6-异丙基嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯]钙盐(有关物质A)、[(3R,5S,E)-7-[4-(4-氟苯基)-2-[[(E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[N-甲基(甲基磺酰胺基)]嘧啶-5-基]乙烯基]-N-甲基磺酰胺基]-6-异丙基嘧啶-5-基]-3,5-二羟基庚-6-烯酸酯]钙盐(有关物质B)、N-[4-(4-氟苯基)-5-[(E)-2-[(2R,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基]乙烯基]-6-异丙基嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(有关物质C)、N-[(R)-8-氟-6-[(2S,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基]-4-异丙基-5,6-二氢苯并[h]-喹唑啉-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(有关物质D)、N-[(S)-8-氟-6-[(2S,4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2...     

苯甲酸阿格列汀有关物质的合成

以苯甲酸阿格列汀(1)的工业化生产路线为基础,制备了苯甲酸阿格列汀的7个有关物质：2,2’-[[6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1,5(2H)-基]-二(亚甲基)]二苯甲腈(7)、2-[[5-溴-6-氯-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]-苯甲腈(8)、2,2’-[[6-乙氧基-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1,5(2H)-基]-二(亚甲基)]二苯甲腈(9)、(R)-2-[[3-甲基-2,4-二氧代-6-[(哌啶-3-基)氨基]-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈(10)、(R)-2-[[6-[3-[[3-(2-氰苄基)-1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基]氨基]哌啶-1-基]-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈(11)、(R)-2-[[3-甲基-6-[3-[(1-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]甲基]苯甲腈(12)、(R)-N-[1-[3-(2-氰基苄...     

色瑞替尼

<正>色瑞替尼(ceritinib)由Novartis Pharms公司研究与开发,于2014年4月29日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市,商品名为ZykadiaTM,该药为胶囊剂。用于对crizotinib(克唑替尼)治疗后已进展或不能耐受的晚期间变性淋巴瘤激酶阳性(Anaplastic lymphoma kinasepositive,ALK+)转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。推荐剂量为每天750 mg[1]。色瑞替尼的中文化学名称:5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-     

瑞舒伐他汀

[通用名称]rosuvastatin,瑞舒伐他汀 [商品名称]Crestor [化学名称]双-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2∶1)     

苯磷硫胺有关物质的合成

本研究合成了苯磷硫胺2个有关物质,即3-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基)甲基]-5-[2-[[羟基(膦酰氧基)膦酰基]氧基]乙基]-4-甲基-1,3-噻唑-3-鎓氯化物(5)和二磷酸单-[4-[(4-氨基-2-甲基嘧啶-5-基甲基)-甲酰基-氨基]-3-苯甲酰基硫基-戊-3-烯基]酯(6)。氯化3-[(4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基)-甲基]-5-(2-羟乙基)-4-甲基噻唑鎓盐酸盐(2)与多聚磷酸反应得粗品5,经D301阴离子交换树脂柱纯化,减压浓缩,加异丙醇析出5,纯度96.55%。5在碱性条件下,低温与苯甲酰氯反应,经冷冻干燥得6,纯度97.57%。产物结构经MS、1H NMR和13C NMR确证。     

甲磺酸伊马替尼有关物质的合成

为了控制甲磺酸伊马替尼产品质量,分别合成了质量标准所载的5种有关物质:4-[(哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(A),4-[(4-甲基-1,4-二氧化哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(B),4-[(4-甲基-1-氧化哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(C),4-[ (4-甲基-4-氧化哌嗪-1-基)甲基]-N-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]苯甲酰胺(D)和1,4-双[4-[4-甲基-3-[ [4- (3-吡啶基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]氨甲酰基]苄基哌嗪(E),并经1H NMR、MS等确证结构.     

慢性髓样白血病治疗药imatinib mesylate

1商品名 Gleevec(美国),Glivec(欧洲) 2化学名 4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲烷磺酸盐     

盐酸尼非卡兰的合成

以3-苯基丙酸为原料，经硝化、N-酰化和还原反应合成中间体N-(2-羟乙基)-N-[3-(4-硝基苯基)丙基]胺（Ⅰ），Ⅰ与1，3-二甲基-6-[[2-(p-甲苯磺酰)氧基]乙基]氨基-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮（Ⅱ）缩合、成盐得盐酸尼非卡兰。     

盐酸尼非卡兰的合成

以1，3－二甲基脲为原料，经环合、氯化、胺解和磺酸酯化反应合成中间体6－[[2－（p－甲苯磺酰基氧基）乙基]氨基]－1，3－二甲基－2，4（1H，3H）－嘧啶二酮，再与中间体2－[3-(4-硝苯基）再基氨基]乙醇缩合、成盐得盐酸尼非卡兰，总收率26．6％。     

西地那非有关物质的合成

为控制西地那非产品质量,分别合成了可能存在的3个有关物质——5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-1-甲基-3-(2-甲基丙基)-1,6-二氢吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-乙氧基-3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)苯磺酸和1-[4-乙氧基-3-[5-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶)]-苯磺酰基]-4-甲基哌嗪-4-氧化物,并经MS、1H NMR、13C NMR等确证结构.     

甲磺酸伊马替尼合成路线图解

甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate,1),化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐,是瑞士Novartis公司研发的Bcr-Abl酪氨酸激酶受体抑制剂,2001年首次在美国上市,商品名Gleevec.     

兰索拉唑有关物质的合成

目的为加强质子泵抑制剂兰索拉唑原料药的质量控制,合成兰索拉唑的相关物质。方法以2-氯甲基-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶盐酸盐和2-巯基苯并咪唑为起始原料,用化学法合成了兰索拉唑3个有关物质:2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基硫代]-1H-苯并咪唑(1)、2-[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲磺酰基]-1H-苯并咪唑(2)、2-[[3-甲基-1-氧-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(3)。结果与结论目标化合物的结构经质谱、核磁和红外光谱确证,可作为兰索拉唑原料药质量控制的有关物质对照品。所用方法原料易得、反应条件温和、操作简单。     

帕潘立酮的合成

2-氨基-3-羟基吡啶经氯苄保护后,与α-乙酰基-γ-丁内酯环合得9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮(4),经氯化、还原并脱苄得到关键中间体3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮(6).6与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐经亲核取代制得帕潘立酮,总收率约35%.     

拉帕替尼合成路线图解

拉帕替尼(lapatinib,1),化学名为N-[3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯基]-6-[5-[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺,是葛兰素史克公司研发的酪氨酸激酶抑制剂,其二(对甲苯磺酸盐)一水合物于2007年3月在美国上市,商品名Tykerb,临床用于治疗2型人表皮生长因子受体过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。     

GC法测定[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇中的残留溶剂

目的:建立以气相色谱法测定瑞舒伐他汀中间体[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇中乙醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、甲苯和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)残留量的方法。方法:以二甲基亚砜为溶剂,苯为内标,在DB-624毛细管柱上分离各组分,用氢火焰离子化检测器检测,柱温采用程序升温,载气为氮气,流速为1.0mL·min-1,进样口温度为220℃,检测器温度为250℃,分流比为10:1。结果:乙醇、丙酮、二氯甲烷、正己烷、乙酸乙酯、甲苯和DMF的检测浓度线性范围分别为25.0～350.0、24.9～348.6、3.2～44.8、1.6～22.4、24.1～337.4、4.5～63.0、5.4～75.6μg·mL-1(r>0.995),平均回收率为83.7%～113.8%,日内RSD小于4.2%,日间RSD小于4.6%。样品中乙醇、丙酮、二氯甲烷、DMF均未检出,其余溶剂均不超过限量。结论:该方法操作简便,准确度高,适用于[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇中残留溶剂的检测。     

达沙替尼的合成

2-氨基-5-噻唑甲酸乙酯经N-Boc保护、水解,经酰氯成酰胺、脱保护和与2-甲基-4,6-二氯嘧啶进行亲核取代等反应制得N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺,然后再与N-(2-羟乙基)哌嗪缩合制得抗肿瘤药达沙替尼,总收率约46%.     

N~1-(4-取代氨基-6-甲基-2-嘧啶基)-N~3-(对氯苯基)胍类的合成及其抗丝虫作用

报道了 N~1-[4-[3-(二烷胺基)甲基-和3,5-双[(二烷胺基)甲基]-4-羟基苯基]氨基]-6-甲基-2-嘧啶基]-N~3-(4-氯苯基)胍的合成。所合成的10个化合物进行了药理初筛,其中8个对感染沙鼠的棉鼠丝虫微丝蚴或成虫显示一定的杀灭作用。     

4-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-2-苯并咪唑基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯的合成

以邻苯二胺为起始原料，经过缩合、氯代、烷基化和取代反应来合成4-[[1-[（4-氟苯基）甲基]-1H-2-苯并咪唑基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯。该合成方法操作简单，总收率达到30．7％。     

瑞舒伐他汀合成路线图解

瑞舒伐他汀(rosuvastatin calcium,1),化学名为[S-[R*,S*-(E)]]-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-3,5-二羟基-6-庚酸钙(2:1),是由日本Shionogi公司研发的他汀类血脂调节药,2002年11月在荷兰上市.     

甲磺酸伏美替尼中间体AST 2815中4个基因毒性杂质检测

目的:通过中间体检测的控制策略,建立甲磺酸伏美替尼关键中间体N²-(2-(二甲胺基)乙基-N²-甲基-N⁵-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2,3,5-三胺(AST 2815)质量标准中氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺、4-氯-1-丁醇4个基因毒性杂质的检测方法,从而降低在终产品中的残留风险。方法:建立气相色谱-氢火焰离子化检测器(GC-FID)法,同时检测甲磺酸伏美替尼关键中间体AST 2815中氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺3个基因毒性杂质;建立气相色谱-串联质谱(GC-MS/MS)法,检测AST 2815中的4-氯-1-丁醇。结果:氯甲烷、氯乙烷、乙酰胺、4-氯-1-丁醇分别在5.246～104.9、5.228～104.6、2.034～40.68、0.016 05～0.321 1μg·mL^-1浓度范围内,峰面积与质量浓度线性关系良好,r均大于0.999;方法定量限分别为0.016%、0.016%、0.041%、0.000 054%;方法检测限分别为0.0...