核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的研究进展

核苷（酸）类药物作为有效治疗慢性乙型肝炎的抗病毒药物,近年来取得了很大的进展,但如何合理使用此类药物对我们临床医师来说仍是个挑战。本文就临床上核苷（酸）类药物治疗慢性乙型肝炎的相关进展作一综述。     

核苷（酸）类似物长期治疗对慢性乙型肝炎肝纤维化的影响

全世界约1/3的人群有既往或现症乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染的血清学证据,其中3.5亿人为慢性乙肝表面抗原（HBsAg）携带者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）[1,2]。目前认为,HBV活跃复制是决定临床结局的HBV相关免疫事件的关键驱动因素[3]。因此,慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间[4]。国内外已经应用于临床的核苷（酸）类似物包括：拉米夫定（lamivudine, LAM）、阿德福韦酯（adefovir dipivoxil, ADV）、恩替卡韦（entecavir, ETV）、替比夫定（telbivudine, LdT）和替诺福韦酯（teno-fovir disoproxil fumarate, TDF）。越来越多的证据表明,应用核苷（酸）类似物长期抗病毒治疗可以延缓甚至逆转肝纤维化、肝硬化,降低HCC发生,改善患者临床结局。     

核苷（酸）类似物治疗肝炎及艾滋病不良反应的研究进展

核苷（酸）类似物在治疗肝炎及艾滋病过程中的总体安全性较好,但仍可引起包括肾毒性、肌病、乳酸酸中毒、周围神经病等多种临床不良反应。核苷（酸）类似物具有明显抑制病毒复制的效果,但其不良反应也是值得重视的临床问题。本文就核苷（酸）类似物在治疗肝炎及艾滋病中出现的相关不良反应做一综述。     

聚乙二醇干扰素α联合核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎研讨会纪要

2010年9月,《中华传染病杂志》、《中华肝脏病杂志》、《中国病毒病杂志》联合召开了慢性乙型肝炎（乙肝）聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）联合核苷（酸）类似物（NUCs）治疗研讨会。根据目前国内外的研究结果,     

2006年至2009年苏州大学附属第一医院核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎耐药趋势监测

目的研究核苷（酸）类似物（NAs）治疗慢性乙型肝炎（CHB）的耐药趋势,指导临床用药。方法回顾性分析2006年至2009年3年NAs疗程中496例CHB患者HBV基因型、耐药特征及其分布、变化趋势。结果 3年共检出耐药变异株243例（48.99%）,第一、二、三年耐药检出率分别为48.33%（58/120）、49.64%（69/139）和48.95%（116/237）,拉米夫定耐药株检出率分别为45.0%（54/120）、44.6%（62/139）和36.7%（87/237）,阿德福韦耐药株检出率分别为1.67%（2/120）、2.16%（3/139）和7.59%（18/237）,恩替卡韦耐药株检出率分别为0.83%（1/120）、0.72%（1/139）和1.69%（4/237）,多重耐药株检出率分别为0.83%（1/120）、2.16%（3/139）和2.95%（7/237）。其中阿德福韦耐药株及多重耐药株检出率有明显的逐年增加趋势（P〈0.05）。结论随着NAs疗程的延长,NAs耐药变异株检出率,尤其是阿德福韦耐药株及多重耐药株检出率逐年增加。     

核苷（酸）类似物在慢性乙型肝炎患者长期治疗中的安全性

2010版我国《慢性乙型肝炎防治指南》指出慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）的治疗关键是抗病毒治疗。临床上由于抗病毒药物的耐药性和停药后病毒反弹的风险,大部分患者需要长期甚至终身服药,以达到持久抑制病毒复制的目的。而长期用药则会带来药物相关不良反应。实现CHB患者的治疗目标需要对患者进行长期管理,包括疗效、耐药风险、患者依从性、安全性等,其中安全性是核苷（酸）类似物长期管理的关键因素之一。核苷（酸）类似物一般具有良好耐受性,但长期安全性仍有待证实。治疗中的安全性问题与患者群体特征及药物不良反应密切相关,关注高风险CHB患者长期应用核苷（酸）类似物治疗过程中的安全性应重视药物不良反应,特别是肾毒性方面的问题。本文将对核苷（酸）类似物引起的范可尼综合征进行重点介绍。     

不同核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者对eGFR的影响

目的:探究不同核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者对肾小球滤过率(e GFR)的影响。方法:选取我院2016年8月—2018年7月收治的80例慢性乙型肝炎患者作为观察对象,均采用核苷(酸)类似物进行治疗。26例采用阿德福韦酯治疗的患者为A组,27例采用恩替卡韦治疗的患者为B组,27例采用拉米夫定治疗的患者为C组,比较三组抗病毒治疗24个月后e GFR的水平情况。结果:治疗后e GFR和基线e GFR比较方面,B组、C组治疗后e GFR较基线e GFR差异无统计学意义(P>0. 05),A组治疗后e GFR较基线e GFR呈下降趋势,差异有统计学意义(P<0. 05)。结论:拉米夫定和恩替卡韦相较于阿德福韦酯对慢性乙型肝炎患者e GFR的影响有优势。     

核苷（酸）类似物抗乙型肝炎病毒耐药的分子机制与临床对策

核苷（酸）类似物可以有效抑制乙型肝炎病毒的复制,但长期治疗过程中易出现耐药。因此加强对核苷（酸）类似物耐药的分子机制和耐药对策的研究很有必要。选择合适的患者,采用联合治疗,加强治疗过程中的监控、预测和管理可减少耐药的发生。     

叶下珠制剂联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎Meta分析

目的:系统评价叶下珠制剂联合核苷(酸)类似物与核苷(酸)类似物单用治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法:计算机检索MEDLINE、CHKD期刊全文数据库、万方中文期刊全文数据库、维普中文期刊全文数据库,并追查了所有纳入文献的参考文献。检索年限均从建库到2011年12月。纳入叶下珠制剂联合核苷(酸)类似物和核苷(酸)类似物单用治疗慢性乙型肝炎的所有随机对照试验。用Cochrane协作网专用软件Rev Man5.0.0版本进行统计分析。结果:共有9篇随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),共计725例慢性乙型肝炎患者被纳入,其方法学质量评价均为C级。Meta分析显示,叶下珠制剂联合核苷(酸)类似物治疗组的血清ALT复常率、HBV-DNA阴转率、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率均高于核苷(酸)类似物单用组(P<0.00001、P=0.008、P<0.00001、P<0.00001),但HBsAg阴转率两组间无差异[OR=1.21,95%CI(0.36,4.06),Z=0.31(P=0.76)]。结论:叶下珠制剂联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎疗效优于单用核苷(酸)类似物。但由于纳入的文献研究的方法学质量均不高,上述结论仍有待于高质量的临床试验证实。     

应用核苷（酸）类似物抗病毒疗法治疗慢性重型乙型肝炎的疗效观察

目的：探讨分析应用核苷（酸）类似物抗病毒疗法治疗慢性重型乙型肝炎的临床疗效。方法：选取2012年1月～2014年1月间我院收治的慢性重型乙型肝炎患者82例作为研究对象,采用随机数字表法将其分为对照组（41例）和研究组（41例）,为对照组患者进行内科综合治疗,为研究组患者在进行内科综合治疗的基础上加用核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗,观察对比两组患者的临床疗效,并将对比的结果及两组患者的临床资料进行回顾性的分析。结果：治疗1个月后,两组患者的TBil、PTA、ALT及HBV-DNA水平之间的差异不显著（P＞0.05）,不具有统计学意义。治疗3个月后,研究组患者TBil、PTA、ALT及HBV-DNA的水平明显优于对照组患者,差异显著（P＜0.05）,具有统计学意义。治疗1个月后,在研究组41例患者中,有3例患者死亡,死亡率为7.32%;在对照组41例患者中,有4例患者死亡,死亡率为9.76%。两组患者死亡率的差异不显著（X2=0.1562,P=0.6927＞0.05）,不具有统计学意义。治疗3个月后,在研究组41例患者中,有5例患者死亡,死亡率为12.20%;在对照组41例患者中,有13例患者死亡,死亡率为31.71%。研究组患者的死亡率明显低于对照组患者,差异显著（X2=4.5556,P=0.0328＜0.05）,具有统计学意义。结论：应用核苷（酸）类似物抗病毒疗法治疗慢性重型乙型肝炎的临床疗效显著,值得在临床上推广应用。     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎患者的HBV耐药位点分析

目的:采用核苷类似物对乙型肝炎患者进行治疗,分析HBV基因耐药位点情况,为慢性乙型肝炎患者的临床治疗提供参考。方法:选取2018年12月-2019年12月在贵州航天医院接受核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者105例为研究对象,先给予患者PCR反向点杂交检测,随后对患者的HBV基因分型进行明确,并检测患者的耐药变异位点,此过程分别采用HBV基因分型和耐药相关检测实现,分析检测结果。结果:105例慢性乙型肝炎患者中,检出HBV-B型基因耐药变异23例(21.90%),HBV-C型基因耐药变异81例(75.24%),HBV-其他型基因耐药变异3例(2.86%)。共检测出HBV基因耐药变异位点9个,分别为rtL80M、rtA181V、rtA181T、rtT194L、rtS204I、rtM204V、rtN236T、rt180M+rt204V/I、rtA181T+rtN236T;其中HBV-B型基因耐药变异位点检出率为91.30%,HBV-C型基因耐药变异位点检出率为94.94%,HBV-其他型基因耐药变异位点检出率为100.00%。结论:慢性乙型肝炎患者的HBV基因耐药变异位点多且复杂,不同...     

干扰素联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效评价

【摘要】 目的 探讨干扰素与核苷(酸)类似物联合治疗慢性乙型肝炎的效果和安全性。 方法 选取确诊为慢性乙型肝炎的患者151例,按照完全随机比法分为干扰素组48例实施干扰素治疗;核苷(酸)类似物组49例实施核苷(酸)类似物治疗;联合组54例实施干扰素联合核苷(酸)类似物治疗。于治疗后4、12、24、48周测定患者的乙型肝炎E抗原(HBeAg)、乙肝病毒基因(HBV DNA)水平、ALT复常率及乙肝病毒(HBV)抗原抗体相关指标值情况。 结果 治疗后,三组患者的HBeAg和HBV DNA检测值均不断减小,第4、12、24、48周,联合组患者的HBeAg和HBV DNA低于检测下限比率均高于干扰素组和核苷(酸)类似物组(P＜005);治疗4、12、24、48周三组患者ALT的复常率差异有统计学意义(P＜005),联合组ALT恢复情况优于干扰素组和核苷(酸)类似物组患者。治疗后三组患者的HBV抗原抗体水平比较,差异具有统计学意义(P＜005);干扰素组、核苷(酸)类似物组、联合组的HBV抗体抗原检测结果依次升高(P＜005);三组患者的不良反应发生率差异无统计学意义(P＞005)。结论 干扰素联合核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎能够显著促进HBeAg、HBV DNA和ALT的复常,使HBV抗原抗体水平恢复,疗效优于单用干扰素或核苷(酸)类似物,可在临床推广应用。     

核苷类似物治疗慢性乙型肝炎焦点问题的探讨

目的:探讨核苷类似物在治疗慢性乙型肝炎时的焦点与热点问题。方法:查阅国内外参考文献,结合临床所见,并归纳总结。结果:核苷类似物在治疗慢性乙型肝炎时,临床中存在着适应证难以把握,治疗终点难以肯定,病毒突变耐药等难点。结论:核苷类似物治疗慢性乙型肝炎时,可长期持久的抑制病毒复制,已成为共识,临床中如何选择治疗方案,如何最大限度的减少或避免病毒耐药,是非常值得重视的临床问题。     

核苷（酸）类似物相关HBV P基因区耐药变异的焦磷酸测序

目的  分析HBV P基因区核苷(酸)类似物相关10个位点的变异情况。方法  采用焦磷酸测序法对NA治疗并发生病毒学突破或不充分病毒学应答的慢性乙型肝炎患者HBV P基因区10个位点(rtI169T、rtV173L、rtL180M、rtA181V/T、rtT184G、rtA194T、rtS202I、rtM204V/I、rtN236T、M205V)进行检测。结果  拉米夫定(LAM)耐药48例,4个耐药位点呈8种模式,以rtM204为主;阿德福韦酯(ADV)10例,2个耐药位点呈4种模式,以rtA181为主;替比夫定(LdT)4例,2个耐药位点呈2种模式,均存在rtM204I;恩替卡韦(ETV)6例,7个耐药位点呈4种模式,以rtT184多见。结论  应用NA可筛选出HBV P基因区的相关耐药变异,建议病毒突破患者检测耐药并行个体化治疗。     

肝胆舒康胶囊联合核苷(酸)类似物对慢性乙型肝炎的疗效

目的 探讨肝胆舒康胶囊联合核苷(酸)类似物对慢性乙型肝炎(CHB)的疗效.方法 选取2017年9月至2018年12月桐柏县人民医院收治的107例CHB患者,依照奇偶顺序分为对照组(53例)和联合组(54例).对照组接受阿德福韦酯治疗,联合组接受肝胆舒康胶囊联合阿德福韦酯治疗.比较两组治疗4、12、24、48周乙型肝炎病...     

核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎病毒学突破/反弹的临床特点

目的研究慢性乙型肝炎(CHB)患者在应用核苷(酸)类似物[NA(s)]治疗过程中出现病毒学突破/反弹的临床特点及乙肝病毒(HBV)聚合酶基因突变模式。方法采用PCR产物直接测序法,对2008年10月-2011年5月在北京佑安医院门诊及住院部接受NA(s)抗病毒治疗过程中出现病毒学突破/反弹的70例CHB患者血清进行测序,回顾性分析其HBV逆转录基因的耐药突变模式及临床特点。结果 70例患者应用NA(s)中位治疗时间21(12～65)个月;HBV DNA定量平均水平(5.26±1.57)logcopies/ml;其中检测到HBV逆转录酶基因耐药的40(40/70)例,单NA(s)药耐药的30(30/40)例,多药耐药(MDR)的10例(10/40);出现生化学突破的31例;出现MDR的患者均有多NA(S)用药经历,与单药耐药比较差异有统计学意义(P<0.05);生化学反弹患者的HBV DNA定量水平高于无生化学反弹患者(P<0.05);检测出HBV逆转录酶耐药位点患者的HBV DNA水平高于未检测出耐药位点者(P<0.05);单药耐药与MDR患者HBV DNA水平及ALT水平差异无统计学意义(P>0.05)。结论序贯多NA(s)抗病毒治疗可选择出多药耐药;多药耐药(MDR)与单药耐药患者生化学及HBV DNA水平无明显差异。     

核苷类似物治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎疗效的预测因素分析

目的 分析核苷类似物治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎的基线特征及治疗初始阶段(24周)HBV-DNA的抑制程度对未来疗效的影响.方法 100例患者纳入分析,根据24周HBV-DNA水平将其分成阴性组(HBV-DNA＜1.0×103copy/mL)和阳性组(HBV-DNA≥1.0×103copy/mL),分析两组基线特征及治疗初始阶段(24周)HBV-DNA抑制程度与治疗48周或72周疗效的相关性.结果 (1)阴性组基线HBV-DNA和ALT水平平均值分别为8.25 log10 copy/mL 和167.0 u/L,而阳性组对应为8.71 log10 copy/mL与107.1 u/L,两组比较差异均有统计学意义(P<0.05);(2)治疗48周或72周阴性组各疗效指标即 HBV-DNA 转阴率、HBeAg 血清转换率、ALT复常率、完全应答率和总有效率均优于阳性组,两组比较差异均有统计学意义(P<0.01);(3)阴性组治疗48周各疗效指标与治疗72周比较,差异均无统计学意义(P>0.05);阳性组治疗72周各疗效指标与治疗48周比较,差异均无统计学意义(P>0.05);(4)治疗48周或72周病毒反弹率阴性组和阳性组比较,差异无统计学意义(P>0.05);阴性组或阳性组治疗48周病毒反弹率与72周比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论 核苷类似物治疗e抗原阳性慢性乙型肝炎治疗初始阶段(24周)HBV-DNA的抑制程度可借助治疗前HBV-DNA 或ALT 水平来预测,治疗初始阶段病毒的抑制程度可能与未来的疗效相关.     

不同核苷（酸）类似物抗病毒治疗方案治疗失代偿期乙肝肝硬化的临床研究

目的 探讨核苷（酸）类似物初始联合治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的疗效及安全性。方法 回顾性分析2008年1月至2011年10月收治的116例乙型肝炎肝硬化患者的临床资料。按不同抗病毒方案分为恩替卡韦（ETV）组（n=38）,拉米夫定（LAM）＋阿德福韦酯（ADV）组（n=23）,替比夫定（LDT）＋ADV组（n=16）,未抗病毒治疗者作为对照组（n=39）。患者每3个月随访并收集其临床数据,分析各组Child-Pugh评分、病毒学指标、肝癌发生率、生存率及安全性。结果 各抗病毒治疗组在1年、2年时Child-Pugh评分较基线均显著下降（P〈0.05）;LDT＋ADV组在2年时e抗原（HBe Ag）阴转率（72.7%）高于ETV组（30.4%,P〈0.05）;ETV组（0.0%）、LAM＋ADV组（8.7%）、LDT＋ADV组（0.0%）的2年累积肝衰竭发生率均明显低于对照组（28.2%）;各抗病毒治疗组、对照组的2年累积耐药率、肝癌发生率、生存率的差异无统计学意义;各抗病毒治疗组在2年随访中均未出现严重肌病和肾功能损害。结论 LAM＋ADV及LDT＋ADV可改善失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝功能,LAM＋ADV及LDT＋ADV的2年疗效和安全性与ETV相似。     

慢性乙型肝炎患者停用核苷（酸）类药物后临床特征分析

目的：探讨慢性乙型肝炎患者停用核苷（酸）类药物后的临床特征及影响因素。方法：收集73例慢性乙型肝炎患者停药后的临床资料,分析影响核苷（酸）类药物停药复发时间的因素。结果：拉米夫定组与联合用药组复发时间比较,患者复发时间较长（P=0.031）。在抗病毒疗程＞24个月组,恩替卡韦与联合用药组复发时间比较,患者复发时间较长（P=0.048）;拉米夫定组与恩替卡韦组复发时HBV DNA水平比较,恩替卡韦组患者HBV DNA水平较低（P=0.039）。在未达标患者中,抗病毒疗程是影响核苷（酸）类药物停药复发时间的危险因素。结论：大多数患者未达到停药标准而自行停药,已达到停药标准患者,停药后仍有较高复发率。在未达标患者中,抗病毒疗程长,与短时间内复发有关。