淋巴管生成与肿瘤转移

肿瘤转移扩散是肿瘤难于治疗、导致死亡的重要原因。肿瘤扩散方式包括直接侵润、血道转移、淋巴道转移、种植转移几种。其中淋巴道转移是最常见的方式。淋巴管生成(lymphangiogenesis)主要指毛细淋巴管从已有的淋巴管上发芽生长。近年来在动物实验中发现淋巴管生成与肿瘤淋巴道     

乳腺癌的抗血管和淋巴管生成治疗

乳腺癌是一个世界范围内的严重危害妇女健康的恶性肿瘤,在我国其发病率不断上升。但乳腺癌总体治愈率近10年来没有得到显著提高。目前临床治疗效果略有改观的主要原因是由于早期发现、早期诊断、早期治疗,而不是治疗方法本身进步。治疗失败的主要原因是肿瘤的复发和转移。肿瘤的生长、侵袭和转移依赖于血管和淋巴管的生成。对乳腺癌等上皮组织起源的肿瘤而言,淋巴道播散是首要的转移途径。乳腺癌肿瘤存在高微血管密度和高微淋巴管密度,抑制肿瘤的微血管和微淋巴管生成即可抑制肿瘤的生长、侵袭、复发和转移。人们较早发现微血管标记物,乳腺癌的抗血管生成治疗研究较早,现已经有30多种抗血管生成药物,内皮抑素是目前最强的血管生成抑制因子;最近人类才发现podoplanin等淋巴管特异性标记物,因而对乳腺癌的抗淋巴管生成治疗研究还处于起步阶段。可以预测,在不久的将来,以抗肿瘤血管和淋巴管生成治疗为主的生物治疗方法将为乳腺癌的综合治疗带来一次新的飞跃。     

胃癌组织中淋巴管内皮生成因子受体3的表达及临床意义

肿瘤的侵袭和转移是患者死亡的重要原因之一,胃癌新生血管和淋巴管是肿瘤侵袭转移机制中重要的一环,而淋巴转移是决定患者预后的重要因素。胃癌早期以淋巴道转移为主,晚期才发生血道转移。淋巴道转移是一个复杂的、多步骤过程,定位于淋巴管的内皮生成因子受体3（VEGFR-3）,受淋巴管内皮生成因子C、D诱导并与之结合,在肿瘤淋巴管生成过程中发挥重要作用。D240为新近发现标记淋巴管密度特异和敏感均高的单克隆抗体,它不标记血管内皮细胞,     

肿瘤淋巴管生成与淋巴结转移的研究进展

恶性肿瘤细胞经淋巴管道播散到邻近组织或者远处器官是恶性肿瘤的生物学特征之一,发生淋巴结转移常标志着肿瘤的预后不良。近年来,随着淋巴管生长因子和淋巴管标志物研究的不断进展,肿瘤淋巴管生成与淋巴结转移的关系研究逐步深入,抗淋巴管生成研究已成为肿瘤生物治疗研究领域新的热点[1]。为此,本文就近年来肿瘤淋巴管生成与肿瘤淋巴转移的最新研究进展予以综述。     

VEGF-C、VEGFR-3与肿瘤

VEGF-C是VEGF家族成员之一，它可以特异性地作用于淋巴管上皮上的受体VEGFR-3，促进淋巴管上皮的增生。近年来，有研究提示肿瘤源性VEGF-C和VEGFR-3的表达可诱导瘤周淋巴管增生，促进肿瘤的淋巴道转移，而淋巴道转移是大多数肿瘤难以根治的重要原因。针对VEGF-C／VEGFR-3信号转导系统的抗淋巴管生成治疗，有望成为抗淋巴转移的一个有效途径，而其中每一个环节都可能成为控制肿瘤生长、转移以及治疗肿瘤的潜在靶点。     

大肠癌组织中VEGF-C、VEGFR-3、LMVD与临床病理参数的关系

淋巴道转移是大肠癌的主要转移途径，淋巴道转移时必须流经新生的淋巴管，但淋巴管生成的机制尚不清楚。本研究通过免疫组化技术检测淋巴管生成因子（VEGF—C）及其受体（VEGFR-3），通过5，-核苷酸酶（5，-Nase）组织化学技术检测淋巴管密度（LMVD），探讨淋巴管生成因子及LMVD与临床病理参数的关系，在淋巴管生成的分子生物学及形态学方面探讨大肠癌的淋巴管生成与淋巴转移机制，为大肠癌的临床分期、预后判断及抗淋巴转移提供理论依据及技术支持：     

Prox-1与淋巴管新生和肿瘤转移的关系

侵袭和转移是恶性肿瘤的重要生物学行为之一,淋巴道转移是恶性肿瘤难以根治以及高病死率的主要原因,也是判断患者预后的主要指标。果蝇prospero同源异形盒蛋白1(prospero homeobox protein 1,Prox-1)在胚胎时期淋巴管形成过程中具有重要作用,可以作为淋巴管内皮细胞标志物,显示肿瘤新生淋巴管,并与肿瘤淋巴道转移密切相关。尽管Prox-1促进胚胎淋巴管形成机制的研究较为深入,但是在肿瘤淋巴管新生和淋巴道转移的作用机制方面仍有待于进一步探讨,Prox-1可能作为抑制肿瘤淋巴管新生和治疗肿瘤的新靶点,用于阻断肿瘤转移和改善患者预后。现就Prox-1与胚胎淋巴管形成、肿瘤淋巴管新生以及与肿瘤淋巴道转移关系的相关研究现状综述如下。     

VEGF-C与VEGF-D比值变化与肿瘤淋巴道转移的研究进展

肿瘤侵袭周边原有淋巴管以及诱导组织内新生淋巴管的形成,是肿瘤淋巴道转移的必要条件。VEGF-C和VEGF-D是特异性淋巴管生长调节因子,与淋巴管的增生和分化密切相关。二者的比值升高可能是肿瘤淋巴道转移的早期事件和潜在评估指标。本文介绍VEGF-C和VEGF-D的结构、功能、比值变化以及二者与肿瘤淋巴道转移关系的研究进展。     

肿瘤淋巴管生成与淋巴转移

肿瘤严重危害人类健康,肿瘤转移往往提示不良预后,淋巴转移是多数肿瘤转移的主要途径。淋巴结转移可以是肿瘤转移的早期事件,也是判断肿瘤临床分期的重要指标[1]。大量临床及实验数据表明淋巴管生成易化了肿瘤转移的过程,是肿瘤淋巴转移的重要机制,而相关淋巴管生长因子的研究,以及淋巴管内皮透明质酸受体-1(LYVE-1)、平足蛋白(Podoplanin)等特异性淋巴内皮标记的发现为肿瘤淋巴转移机制研究提供了重要基础。一、淋巴内皮细胞的标记方法     

低氧诱导因子-1α和血管内皮生长因子-C及podoplanin在乳腺癌中的表达及其临床意义

肿瘤诱导淋巴管生成是许多肿瘤生长及肿瘤转移的关键.由于缺乏特异的淋巴内皮细胞标志物,肿瘤诱导淋巴管生成及在肿瘤转移中的作用未被充分认识.podoplanin是一种膜性黏蛋白,可特异性表达在淋巴管内皮.在podoplanin敲除的动物模型中,已经证实podoplanin缺失可导致淋巴管生成受损和淋巴水肿[1,2].     

宫颈癌淋巴管生成与转移的研究进展

恶性肿瘤细胞对机体的致病性源于其自主性生长、浸润转移、分泌细胞因子及逃避机体的免疫攻击等特性。在浸润转移过程中，微脉管系统的作用不容忽视，现已证实淋巴管是肿瘤细胞转移播散至局部淋巴结的主要通路。对肿瘤微血管的研究已比较深入，抗肿瘤血管生成治疗也应运而生，而对肿瘤微淋巴管的研究却因缺乏特异性的内皮标志物而起步较晚。长久以来，并没有充分的证据表明肿瘤淋巴道转移之初有新生淋巴管的形成。     

大肠癌微淋巴管的研究

大肠癌是消化道常见肿瘤恶性程度较高,易扩散超出大肠及发生血行转移及淋巴道转移和消化道种植播散,是患者肿瘤复发、死亡的主要原因,而淋巴转移是大肠癌的主要转移途径,但多年来由于缺乏淋巴管内皮特有的标志物,对淋巴管的研究一直没有获得较理想的方法。现就大肠癌微淋巴管的研究作一简要介绍。     

血管内皮生长因子C及其受体表达与乳腺癌淋巴结转移的相关性研究

目的检测乳腺癌组织中血管内皮生长因子c/血管内皮生长因子受体-3(VEGF-C/VEGFR-3)、淋巴管密度(LVD)的表达情况,探讨其表达水平淋巴结转移的相互关系,进一步研究肿瘤转移的机制,为抗淋巴管形成、进而为抗乳腺癌淋巴转移的治疗提供理论依据。方法应用免疫组织化学(SP)法检测83例乳腺癌手术标本的原发灶的VEGF-C及其受体VEGFR-3的表达及LVD。结果83例乳腺癌组织VEGF-C阳性表达者36例(43.3%),淋巴结转移组的VEGF-C阳性表达率为54.6%(24/44),显著高于无淋巴结转移组30.8%(12/39),(P<0.05);在VEGF-C表达阳性组、阴性组中LVD统计学上差异显著(P<0.05)。结论乳腺癌组织VEGF-C表达可能促进肿瘤内淋巴管的生成;乳腺癌的淋巴结转移和VEGF-C的高表达密切相关;。     

血管内皮生长因子-D在胃癌转移中的作用

血管内皮生长因子-D（VEGF-D）是近年来被发现的表达于淋巴管内皮细胞的特异性标志物，通过与VEGFR-2、VEGFR-3结合而发挥促血管、淋巴管生成的作用，临床上利用这一机制来控制胃癌的淋巴道转移。淋巴道转移是胃癌转移最重要的途径，淋巴结中肿瘤灶的出现常常是胃癌预后不良的最重要因素。作为淋巴管内皮细胞特异性标志物，VEGF-D在评价胃癌患者预后方面具有重要价值。现就VEGF-D的作用、机制、预后评价及治疗方面的进展作一综述。     

乳腺癌中微淋巴管密度与淋巴结转移间的关系

目的探讨乳腺癌中微淋巴管密度（MLVD）与淋巴结转移间的关系。方法应用免疫组化SP法,检测60例乳腺癌间质中淋巴管特异性标记物D2-40的表达,并计数MLVD。结果MLVD与腋下淋巴结转移及乳腺癌患者的临床分期明显相关,腋下淋巴结转移组的淋巴管密度明显高于腋下淋巴结无转移组（P〈0.05）;临床分期越晚,肿瘤淋巴管密度越大（P〈0.05）。结论MLVD与乳腺癌淋巴管生成及乳腺癌腋下淋巴结转移密切相关。     

肺淋巴管癌病8例尸检临床病理学观察

目的探讨肺淋巴管癌病(PLC)的临床病理学特征、诊断及预后。方法运用光镜、特殊染色及免疫组化染色,观察8例肺淋巴管癌病的尸检病理学材料,结合并整理临床资料,复习以往文献。结果8例肺淋巴管癌病均表现为进行性呼吸困难,平均生存期约为6个月。病理学改变为肺内淋巴管高度扩张,腔内淤积单个或成团的肿瘤栓子。在原发肿瘤为肺癌、胃癌、食管癌和乳腺癌的PLC病例中,肿瘤仅仅在肺内的淋巴管中扩散,不伴或极少有血管内瘤栓形成;原发肿瘤为肝癌和胰腺癌的病例中,肿瘤沿淋巴道和血道同时扩散。免疫组化标记可见淋巴管及血管内皮细胞CD34、FⅧ呈( ),淋巴管和血管内的癌栓与原发癌表达相同的免疫标记物。结论肺淋巴管癌病是晚期恶性肿瘤在肺内淋巴管弥漫转移的一种淋巴道播散的特殊形式,因原发癌的不同,可同时伴有肺内血管内癌栓形成,具有进行性呼吸困难和预后凶险的临床特征。     

血管内皮生长因子C的研究进展

学术背景:不少研究表明血管内皮生长因子C与恶性肿瘤的淋巴道转移密切相关.血管内皮生长因子C可选择性地诱导淋巴管的增生,在调节血管生成方面与血管内皮生长因子有相同的作用.目的:概述血管内皮生长因子C的结构、分布、受体、功能以及在肿瘤淋巴道转移中的可能作用途径,探索肿瘤细胞的生长及转移因素.检索策略:由作者应用计算机检索Medline数据库、PubMed数据库1995-01/2004-12有关血管内皮生长因子C的文献,限定文章语言种类为英文;另外检索中国生物医学文献数据库及中国学术期刊全文数据库1995-01/2004-12有关血管内皮生长因子C的文献,限定文章语言种类为中文.并辅以文献追溯、手工检索等方法共收集到公开发表的文献405篇.文献纳入标准:①研究对象为人类器官肿瘤,样本量≥0.②对于相似内容文献选择最新的义献.排除标准:①动物研究.②重复报告、质量较差的文献.文献评价:共32篇满足纳入标准,文献来源于综述、个例报道及专题论著.资料综合:①血管内皮生长因子C及其受体血管内皮生长因子受体3是目前发现的惟一一组调节胚胎组织淋巴管生成和成熟个体淋巴管生理功能的调节因子,它仅在正常成人呼吸道和消化道的内分泌细胞以及内分泌腺细胞有少量表达.②在肿瘤组织中町见肿瘤周边新生淋巴管、扩张的淋巴管、有癌栓的淋巴管和有肿瘤转移淋巴结内淋巴管内皮细胞血管内皮生长因子受体3呈高表达.③血管内皮生长冈子C/血管内皮生长因子受体3调控系统可调节肿瘤间质血管网的形成和淋巴管的生成.结论:①血管内皮生长因子C和(或)血管内皮生长因子受体3在结直肠癌、前列腺癌、胃癌、食道癌、乳腺痛等肿瘤细胞表达均增高,且与肿瘤细胞的转移关系密切.②一些特异作用于淋巴管内皮的生长因子及受体(如血管内皮生长因子C和血管内皮生长因子受体3)为研究淋巴转移开辟了新途径.     

VEGF-C在乳腺癌诊断中的意义

癌细胞的转移播散是关系临床预后的危险因子，其中淋巴结转移是癌转移的重要方式。近年来研究发现，血管内皮生长因子(VEGF)家族的新成员VEGF-C是特异地作用于淋巴管内皮细胞的生长因子，因而VEGF-C被称为淋巴管内皮生长因子。由于肿瘤转移与淋巴管生成及VEGF-C之间的相关性还少有研究，为此，本文探讨VEGF-C在乳腺癌中的表达及与淋巴结转移的关系。     

D2-40标记人乳腺癌淋巴管密度的临床病理意义

目的 探讨D2-40标记人乳腺癌组织微淋巴管密度（LMVD）的可行性及其临床病理意义。方法 采用免疫组织化学SABC法检测50例乳腺癌和15例乳腺良性病变组织中D2-40的表达,观察其染色情况,并计数D2-40阳性微淋巴管,分析其与乳腺癌病理参数的关系。结果 乳腺癌组织中的LMVD明显高于良性病变组(P<0.01),肿瘤边缘区LMVD均值显著高于肿瘤中心区(P<0.01);肿瘤边缘区LMVD与乳腺癌的肿瘤大小、临床分期及淋巴结转移状态相关(P<0.05),与年龄、组织学分型、ER、PR及Her-2受体状态无关(P>0.05);癌瘤中心区LMVD与上述临床病理参数均无明显相关(P>0.05)。结论：D2-40 可以特异性识别人乳腺癌组织中微淋巴管内皮细胞;其标记的微淋巴管主要分布于癌周组织;LMVD 与乳腺癌的肿瘤大小、临床分期及淋巴结转移状态密切相关,可用来评估乳腺癌淋巴转移风险。     

乳腺良恶性肿瘤组织中CD44的表达及其与淋巴管生成的关系

目的 研究细胞黏附分子44(CD44)在乳腺良恶性肿瘤组织中的表达及其与淋巴管生成的关系,探讨其在鉴别诊断中的应用价值。方法 收集2005～2015年广州医科大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤患者组织样品75例(均为女性)并分为良性肿瘤组、乳腺浸润性导管癌淋巴结转移组和未转移组,每组各25例。免疫组织化学法(IHC)检测CD44在各组患者肿瘤组织样品中的表达并以CD44作为淋巴管内皮细胞标记物比较各组样品中的淋巴管生成情况。生物信息分析验证研究结果。结果 在良性肿瘤组、乳腺浸润性导管癌淋巴结转移组和未转移组中,CD44的IHC评分结果分别为0.60±0.82,3.16±2.70和3.52±2.47,乳腺浸润性导管癌淋巴结转移组和未转移组的CD44表达水平均高于乳腺良性肿瘤组,差异具有统计学意义(F=13.52,P<0.000 1)。以CD44作为淋巴管内皮细胞特异性标记物可有效辅助三组样品的淋巴管生成计数。在乳腺良性肿瘤组、乳腺浸润性导管癌伴淋巴结转移组和未伴淋巴结转移组中,淋巴管生成数分别为4.08±2.43,13.80±13.54和12.72±13.69,乳腺浸润性导管癌淋巴结转移组和未转移组的淋巴管生成数均高于乳腺良性肿瘤组,差异具有统计学意义(F=4.94,P=0.009 7)。生物信息分析结果也显示CD44在乳腺癌中的表达较正常乳腺增加。结论 乳腺癌的发生与CD44表达以及淋巴管的生成有关。CD44有望成为乳腺良性肿瘤与乳腺癌的辅助鉴别诊断指标,同时其也可作为乳腺淋巴管内皮细胞的特异性标记物。