免疫检查点抑制剂的内分泌毒性及临床应对策略

以细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)和免疫检查点程序性死亡蛋白1(programmed cell death protein 1,PD-1)/程序性死亡分子配体1(programmed death-ligand 1,PD-...     

免疫检查点抑制剂不良反应的研究进展

正癌症的诊断及治疗策略。免疫检查点抑制剂通过阻断免疫内在的负性因子如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4,CTLA-4),程序性死亡受体-1(programmed death receptor-1,PD-1)/程序性死亡配体-1(programmed death-ligand 1,PD-L1)来增强抗肿瘤免疫[1]。PD-1抑制剂如nivolumab和pembrolizumab,以及PD-L1抑制剂如avelumab、durvalumab和atezolizumab已被开发,并已获得美国FDA和欧洲药物管理局(European Drug Administration,EMA)的批准[2]。CTLA-4主要参与淋巴结内T细     

肿瘤免疫检查点抑制剂相关肺炎的管理

以免疫检查点程序性死亡因子-1（programmed death 1，PD-1）抑制剂、程序性死亡因子配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）抑制剂及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）抑制剂为代表的肿瘤免疫治疗，近年来在肿瘤治疗中广泛开展，有效延长了肿瘤患者的生存期，但也可能导致免疫治疗相关不良事件（immune-related adverse events，irAEs）。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICIs）相关肺炎是常见的irAEs之一，可导致部分肿瘤患者治疗暂停、治疗失败、甚至威胁生命。正确了解ICIs相关肺炎的临床特点，早期诊断并恰当治疗，对影响肿瘤患者的预后、延长生命有重要意义。     

肿瘤免疫检查点抑制剂联合治疗策略及临床应用

目的：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitions，ICIs）的应用显著改善了多种肿瘤的预后，是当前肿瘤治疗中备受重视的手段。以程序性死亡因子-1（programmed death 1，PD-1）、程序性死亡因子配体-1（programmed death ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4，CTLA-4）单克隆抗体为主的免疫检查点的临床研究结果显示，单一ICIs临床效果有限。不同ICIs的联合治疗、联合化疗及联合抗肿瘤血管生成药物可明显提高疗效，新发现的免疫检查点淋巴细胞激活基因-3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）、T细胞免疫球蛋白黏液素3（T cell immunoglobulin mucin-3，TIM-3）、T细胞免疫球蛋白和ITIM域（T cell immunoglobulin and ITIM domain，TIGIT）等抑制剂的转化和联合应用，对难治性或ICIs耐药患者的疗效值得期待。     

免疫检查点抑制剂致肺部不良反应的诊治进展

正免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor,ICI)是针对机体免疫检查点的单克隆抗体。目前常用的ICI有程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)抑制剂[纳武利尤单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)]、程序性死亡配体1 (programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂[阿替利珠单抗(atezolizumab)、度伐利尤单抗(durvalumab)]及细胞毒T细胞抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抑制剂[伊匹木单抗(ipilimumab)和曲美木单抗(tremelimumab)]。ICI已被批准用于治疗黑素瘤、肾细胞癌、     

免疫检查点抑制剂相关胃肠道毒性

<正>免疫治疗相关胃肠道毒性(gastrointestinal toxicity,GIT)主要表现有下消化道不良事件如腹泻、结肠/小肠炎,发生率高达30%～50%;上消化道不良事件如恶心、呕吐,发生率约36%。其他罕见不良事件有肠梗阻、胃炎等,仅见个案报道^[1]。免疫治疗相关3～4级GIT是免疫治疗中断的最常见原因。不同免疫治疗模式的不良事件发生率也有所差异,当细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4,CTLA-4)单抗与程序性死亡受体-1(programmed cell death-1,PD-1)单抗联合使用时,结肠炎发生率显著升高。GIT对患者体力状态及后续治疗影响较大,需时刻警惕胃肠道不良反应,并根据严重程度进行积极处理,掌握其诊断、鉴别诊断以及治疗原则,进而对免疫治疗患者进行更好的管理。     

免疫检查点抑制剂相关心肌炎

<正>免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)引起的免疫相关不良事件(immunerelated adverse events,irAEs)可以累及身体任何器官,其导致的心肌炎是一种罕见且致命的并发症^[1]。据报道,ICIs相关心肌炎的发病率为0.04%～1.14%,是一种不常见的不良事件^[2],但其死亡率可高达25%～50%。RUBIOINFANTE^[3]的一项meta分析显示在4751例患者中,1.3%出现心脏irAEs,其中以心肌炎最常见(50.8%);一项回顾性分析中显示964例使用ICIs的患者中心肌炎发病率为1.14%^[4];SALEM等^[5]在世界卫生组织的全球个体病例安全报告数据库VigiBase中描述了2008—2018年报道的122例病例,该研究显示单独使用程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)/程序性死亡受体-配体1(programmed death-ligand 1,...     

晚期非小细胞肺癌免疫治疗进展

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占85%,且大部分NSCLC患者在确诊时疾病已进展至晚期,病死率较高。近年来,临床对于晚期NSCLC的治疗已从传统的手术治疗、化学治疗、放射治疗、靶向治疗走向了免疫治疗。免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗晚期NSCLC体现出了良好的抗肿瘤活性,尤其体现在细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡配体-1(PD-L1)抑制剂。基于此,本文将重点综述CTLA-4、PD-1、PD-L1抑制剂在晚期NSCLC中的治疗进展,以期提高患者的临床获益率,为临床选择合理治疗方案提供参考。     

细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡配体-1抑制剂相关内分泌不良反应及处理现状

近年来,免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)开始用于治疗多种癌症,疗效显著.细胞程序性死亡受体-1 (programmed death 1,PD-1)抑制剂和细胞程序性死亡配体-1 (programmed cell death-ligand 1,PD-L1)抑制剂都是临...     

免疫检查点抑制剂致甲状腺损伤的诊治进展

正免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)是一类用于癌症免疫治疗的新型药物,近年来其在晚期癌症患者中的应用越来越广泛,其适应证已从黑色素瘤扩展到其他晚期癌症~([1])。目前临床应用的ICI主要包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)抑制剂、程序性死亡蛋白1(programmed death-1,PD-1)抑制剂和PD-1配体(programmed death-ligand 1,PD-L1)抑制剂三类。     

免疫检查点抑制剂在表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌中的研究进展

对于表皮生长因子受体(EGFR)突变的患者,EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)继发性耐药是不可避免的。免疫检查点抑制剂(ICIs)是目前癌症治疗的主要手段,包括抗程序性细胞死亡受体-1(PD-1)、程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)的单克隆抗体,可显著改善非小细胞肺癌(NSCLC)患者的生存和生活质量。但携带EGFR突变的NSCLC患者对于ICIs反应较差。研究表明EGFR信号通路可能影响抗肿瘤免疫反应和肿瘤免疫微环境。本文就EGFR信号通路在肿瘤免疫微环境中对抗肿瘤免疫应答的影响、相关预后指标、EGFR突变患者的免疫治疗现状及目前的临床研究进行综述。     

免疫检查点抑制剂相关垂体功能减退临床特征

目的 探讨免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors,ICIs）诱发的垂体功能减退的临床特征。方法 回顾性纳入2019年1月至2022年6月在复旦大学附属中山医院内分泌科诊治的使用ICIs后出现垂体功能减退的各类肿瘤患者，分析ICIs相关垂体功能减退的临床表现、实验室检查结果、影像学特征。结果 共纳入23例患者，其中男性13例（53.5%）、女性10例（43.5%），平均年龄（59.5±11.8）岁。ICIs包括程序性死亡受体1(PD-1)单抗和细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)单抗。23例患者均出现继发性肾上腺皮质功能减退，均未出现中枢性尿崩症。累及垂体-甲状腺轴者3例（13.0%）；甲状腺功能正常者11例（47.8%）；出现ICIs相关原发性甲状腺功能减退9例（39.1%）。累及垂体-性腺轴者4例（17.4%）。结论 ICIs相关垂体功能减退主要表现为继发性肾上腺皮质功能减退，部分累及垂体-甲状腺轴、垂体-性腺轴，也可同时出现甲状腺腺体损伤，表明及时评估ICIs治疗中患者的垂体及靶腺功能有助于提高免疫治疗的安全性。     

B和T淋巴细胞弱化因子在感染性疾病中的免疫作用

B和T淋巴细胞弱化因子(B and T lymphocyte attenuator,BTLA)是继程序性死亡因子-1(programmed death-1,PD-1)、细胞毒性T细胞活化抗原4(cytotoxic T lymphocyte Antigen-4,CTLA-4)后发现的第三个属于CD28免疫球蛋白超家族的负性共刺激分子,抑制或下调T细胞的活化和细胞因子的产生。BTLA参与不同感染性疾病的发生和发展。本文根据国内外的研究进展,对BTLA在感染过程中的免疫作用做简要综述。     

PD-1抑制剂所致甲状腺毒症1例报告

<正>近年来,随着抗肿瘤药物研发水平的迅速发展,新型抗肿瘤药物免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的应用越来越广泛。但此类药物应用的同时可能会造成免疫相关不良反应(immune-related adverse events,ir AEs),常见的内分泌相关ir AEs包括垂体炎、甲状腺功能障碍、糖尿病、肾上腺功能减退等~([1])。所有ICIs单药治疗过程中,最易引起甲状腺功能障碍的是程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)抑制剂~([2])。PD-1抑制     

外周血淋巴细胞亚型预测晚期肺癌患者免疫相关不良反应的价值

目的 观察晚期肺癌患者免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)治疗前、后外周血淋巴细胞亚型变化,探讨其与免疫相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)的关系。方法 34例晚期肺癌患者均接受ICIs治疗,包括程序性死亡受体1(programmed death-1, PD-1)抑制剂单药,化疗联合PD-1抑制剂或小分子抗血管生成药物联合PD-1抑制剂治疗。ICIs治疗前、第3个周期治疗前应用流式细胞仪检测外周血淋巴细胞亚型,包括Treg细胞、B细胞、NK细胞、CD45⁺T细胞、CD8⁺T细胞、CD4⁺T细胞、CD3⁺T细胞绝对值及PD-1⁺/CD45⁺T细胞、PD-1⁺/CD8⁺T细胞、PD-1⁺/CD4⁺T细胞、PD-1⁺/CD3⁺T细...     

外周血免疫细胞对PD-1单抗治疗晚期膀胱尿路上皮癌疗效的预测作用

目的 探索晚期膀胱尿路上皮癌（urothelial bladder cancer, UBC）患者外周血免疫细胞数量对程序性死亡蛋白-1 (programmed cell death protein 1, PD-1)单抗治疗的疗效预测作用。方法 我们回顾性分析了我院86例接受PD-1单抗治疗的晚期UBC患者。收集患者临床信息，外周血免疫细胞数据及肿瘤组织PD-1/程序性死亡配体1(programmed cell death ligand 1, PD-L1)表达情况，并分析这些指标与患者生存及对PD-1单抗治疗客观反应率(objective response rate, ORR)的影响。结果 患者TNM分期早（P=0.02），外周血NK细胞数量高（P=0.009），CD4+T细胞占总T细胞比例高（CD4+T%，P=0.009）及B淋巴细胞数量高（P=0.038）是患者总体生存期（overall survival, OS）良好的独立预后因子。患者TNM分期早（P＜0.001），外周血NK细胞高（P=0.043）及B淋巴细胞高（P=0.027）是患者无进展生存期（progression free survival, PFS）良好的独立预后因子。外周血B淋巴细胞数量高（P=0.011），CD4+T比例高（P=0.041）和总淋巴细胞数量高（P＜0.001）的患者对PD-1单抗治疗有更高的ORR。结论 本研究发现患者外周血NK细胞，B淋巴细胞及CD4+T细胞可能在晚期UBC抗肿瘤免疫中发挥重要作用。患者外周血B淋巴细胞数量，CD4+T%和总淋巴细胞数量影响患者对PD-1单抗治疗的ORR，可能参与PD-1单抗疗效发挥的进程。     

系统性红斑狼疮患者程序性死亡因子-1和细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4水平

目的分析程序性死亡因子-1(PD-1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)在系统性红斑狼疮(SLE)患者中的水平。方法收集2015年6月至2016年3月在我院初诊为SLE的56例患者作为观察组,根据SLE疾病活动指数(SLEDAI)标准将所有患者分为两组,稳定期组(28例)和活动期组(28例)。另选取同期在我院接受体检的28名健康志愿者作为对照组。采用流式细胞仪检测空腹静脉血的CD4+T及CD8+T淋巴细胞上的PD-1及CTLA-4表达。结果与对照组比较,稳定期和活动期SLE的CD4+PD-1+T淋巴细胞(4.46%±0.95%vs.2.93%±0.84%,t=6.38,P<0.001;5.92%±0.86%vs.2.93%±0.84%,t=13.16,P<0.001)和CD8+PD-1+T淋巴细胞(6.57%±0.89%vs.3.31%±0.84%,t=14.10,P<0.001;7.37%±0.97%vs.3.31%±0.84%,t=16.74,P<0.001)明显增高;稳定期和活动期SLE的CD4+CTLA-4+T淋巴细胞(1.03%±0.38%vs.1.34%±0.47%,t=2.68,P=0.01;0.73%±0.36%vs.1.34%±0.47%,t=5.38,P<0.001)及CD8+CTLA-4+T淋巴细胞百分比(0.35%±0.32%vs.0.69%±0.31%,t=4.04,P<0.001;0.13%±0.12%vs.0.69%±0.31%,t=8.91,P<0.001)明显降低。与稳定期SLE比,活动期SLE的CD4+PD-1+T淋巴细胞(t=6.03,P<0.001)及CD8+PD-1+T淋巴细胞百分比(t=3.22,P=0.003)明显增高,CD4+CTLA-4+T淋巴细胞(t=3.03,P=0.01)及CD8+CTLA-4+T淋巴细胞百分比(t=3.41,P=0.002)明显降低。CD4+PD-1+的表达与CD4+CTLA-4+(r=-0.85,P<0.001)、CD8+PD-1+的表达与CD8+CTLA-4+呈负相关性(r=-0.78,P<0.001)。结论 PD-1和CTLA-4参与SLE的发生发展过程,可能通过一定途径抑制PD-1或增高CTLA-4的表达有望成为SLE的新治疗靶点。     

传染性单核细胞增多症患儿外周血B淋巴细胞中免疫抑制因子的表达及意义

目的观察4种免疫抑制因子〔程序性死亡受体-1(PD-1)、程序性死亡受体-1配体(PD-L1)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)、含T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白(TIGIT)〕在传染性单核细胞增多症(IM)B淋巴细胞上的表达水平及临床意义。方法以2017年4月—9月湖南省儿童医院收治的IM患者为研究对象(IM组),急性期59例,恢复期34例,20例健康体检儿童为正常对照组。采用流式细胞术分别检测PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT在各组B淋巴细胞上的表达水平及急性期表达量与血浆/血清EBV-DNA含量的相关性。结果与正常对照组比较,IM急性期组患者的PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT在B细胞上均显著升高〔PD-1:5.22(3.15)%比0.76(0.86)%,PD-L1:7.80(5.29)%比0.87(0.09)%,CTLA-4:4.23(6.21)%比0.52(0.28)%,TIGIT:9.78(5.72)%比2.23(1.05)%,均P0.05〕。IM恢复期组PD-L1、TIGIT在B细胞上的表达较正常对照组明显升高〔PD-L1:4.43(6.27)%比0.87(0.09)%,TIGIT:6.03(5.46)%比2.23(1.05)%,均P0.05〕,但其升高程度明显低于急性期组(均P0.05)。对急性期59例患者抽血查EBV-DNA检测结果为(8.44±2.04)×10~5拷贝/mL。相关性分析显示,IM患者急性期TIGIT在B细胞上表达水平与EBV-DNA含量呈正相关(r=0.371,P=0.006);而其余3个指标则无相关性,PD-1:r=0.049,P=0.723;PD-L1:r=0.068,P=0.625;CTLA-4:r=0.662,P=0.659。结论 PD-1、PD-L1、CTLA-4、TIGIT在IM急性期表达上调,随着疾病恢复而表达有所下降,提示在IM发病中有一定作用;同时急性期TIGIT表达水平与血浆/血清EBV-DNA含量高低有关。     

免疫检查点PD-1及其抗体在肿瘤中的研究进展

<正>程序性死亡受体-1(PD-1)是继细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTAL-4)之后的又一免疫检查点,免疫检查点是人体免疫系统中的调节点,可调控T细胞的相关应答使其维持相应稳定,防止T细胞过度活化。由于免疫检查点亦可表达于肿瘤细胞中,故肿瘤细胞可通过表达过度免疫检查点分子来抑制相关免疫反应,逃避机体免疫监视和清除而促进更多的肿瘤细胞生成。在病理状态下,T细胞表面的PD-1受体与其配体     

程序性死亡因子-1抑制剂在血液系统恶性肿瘤治疗中的研究进展

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)的应用是一种新型免疫治疗手段。阻断程序性死亡因子-1(programmed death 1,PD-1)与其配体(PD-L1)结合,可避免免疫逃逸,恢复机体免疫应答,发挥其抗肿瘤效应,是目前抗肿瘤治疗中炙手可热的方法之一。PD-1抑制剂在越来越多的实体瘤治疗中表现出较好疗效,但在血液系统恶性肿瘤中的应用仍相对有限。本文回顾PD-1抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的临床研究,探讨其临床应用前景。