全羧化酶合成酶缺乏症导致的婴儿死亡1例报告北大核心CSCD

回顾性分析2020年5月包头市第四医院收治的1例确诊为全羧化酶合成酶缺乏症的死亡婴儿的临床和分子遗传学资料。患儿男,2月龄29 d,因“喉中痰鸣5 d,抽搐1 d,昏迷半天”入院。反应差,代谢性酸中毒难以纠正,经积极治疗2 d后病情仍进一步加重,自动出院,返家当日死亡。血氨基酸及及酰基肉碱分析示3-羟基异戊酰肉碱及丙酰肉碱增高。尿液有机酸分析示3-羟基丙酸、丙酰甘氨酸、甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸升高。采用全外显子组测序示HLCS存在c.1522C>T(p.R508W)/c.782delG(p.G260V)复合杂合突变,经Sanger家系验证突变来源于父母。HLCS缺乏症临床表现不典型,对于重症肺炎合并癫痫及难以纠正的代谢性酸中毒患儿,应考虑HLCS缺乏症可能,及时行代谢筛查及基因分析确诊。     

串联质谱技术在有机酸血症鉴别诊断中的应用

目的探讨串联质谱技术在有机酸血症诊断和鉴别诊断中的作用。方法对2566例遗传性代谢病高危儿童的干血滤纸片进行串联质谱分析,结合尿气相色谱质谱有机酸分析、酶活性测定和基因突变分析,诊断有机酸血症。比较不同有机酸血症间的串联质谱结果差异。结果共确诊有机酸血症82例(3.2%),其中甲基丙二酸血症(MMA)44例,丙酸血症(PA)10例,生物素酶缺乏症4例和全羧化酶合成酶缺乏症2例;患儿丙酰肉碱(propinoylcar-nitine,C3)水平均高于健康儿童上限值(4.0μmol/L)。PA和MMA患儿C3与游离肉碱(C0)比值(C3/C0)、C3与乙酰肉碱(C2)比值(C3/C2)也高于健康儿童上限值;PA患儿同时伴有甘氨酸增高,甲基丙二酸血症患儿甘氨酸正常;生物素酶缺乏症和全羧化酶合成酶症患儿伴3"羟基"异戊酰肉碱(3"hydyoxyl"isovalerylcarnitine,C5"OH)水平增高;3"甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症(5例)、3"羟基"3"甲基戊二酰辅酶A裂解酶缺乏症(3例)和β"酮硫解酶缺乏症(4例)患儿C5"OH水平也增高,前两种疾病仅表现为C5"OH增高,后一种疾病同时伴有异戊烯酰基肉碱水平增高;异戊酸血症5例,仅表现为异戊酰肉碱(C5)增高;戊二酸血症(GA)"Ⅰ型(3例)仅表现为戊二酰肉碱(C5DC)增高,GA"Ⅱ型(2例)除C5DC增高外,伴有多种酰基肉碱增高,两者可作鉴别。结论通过串联质谱酰基肉碱、酰基肉碱比值和氨基酸分析,可对部分有机酸血症进行诊断和鉴别诊断;部分有机酸血症需结合尿气相色谱质谱有机酸分析进行诊断。     

高脯氨酸血症1例报告

目的探讨高脯氨酸血症的临床及基因突变特点。方法回顾分析1例I型高脯氨酸血症患儿的临床资料,并复习相关文献。结果患儿,男,7岁半,因行走不稳伴反复抽搐、行为异常就诊。血氨基酸及酯酰肉碱谱检测提示脯氨酸升高(2 951.52μmol/L),尿有机酸分析提示3-羟基丙酸、3-甲基巴豆酰甘氨酸、巴豆酰甘氨酸浓度增高。基因测序示PRODH存在c. 1073 CT、c. 857 CT两处杂合突变,经基因功能预测具有致病性,患儿确诊为高脯氨酸血症I型。结论对于不明原因发育落后伴癫痫发作、精神行为异常,且血脯氨酸水平升高者应高度怀疑高脯氨酸血症,尽早行基因检测确诊。     

多种羧化酶缺乏症的诊断及基因突变研究进展

多种羧化酶缺乏症是由于生物素酶或全羧化酶合成酶缺乏所致的有机酸代谢紊乱疾病,临床主要表现为神经系统及皮肤损害.串联质谱分析血3.羟基异戊酰肉碱(C5-OH)增高,气相色谱质谱显示尿3-甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基异戊酸、甲基枸橼酸等排出增多,生物索酶活性测定可鉴别病凶.通过新生儿筛查、早期诊治,可降低病死率及后遗症的发生率.目前已报道的生物素酶基因突变113种,常见G98:d7i3、R538C、Q456H等.全羧化酶合成酶基因突变30种,常见R508W、V550M等,L237P和780delG为日本患者的热点突变.基因型与酶活性有关,但与临床表型无明确的相关性.生物素10～40mmg/d治疗后数日至2周临床症状明显改善,预后良好.     

全羧化酶合成酶缺乏症 1 例报告

目的探讨儿童全羧化酶合成酶缺乏症(HLCSD)的临床表现、诊断、治疗及预后。方法回顾分析1例HLCSD患儿的临床表现、实验室检查,并通过二代基因测序分析患儿及家系成员外周血基因突变情况。结果患儿,女,4月龄起病,主要表现为反复顽固性皮疹。体液免疫检查示Ig系列全系下降,血串联质谱示3-羟基异戊酰基肉碱水平明显升高,尿气相质谱显示乳酸、3-羟基异戊酸、丙酮酸等明显升高。二代基因测序发现,患儿HLCS基因的第9号和第11号外显子上发现了突变位点c.1544GA(S515N),c.1993CT(R665X),为杂合突变,其中R665X为新发突变。其父母分别为基因突变携带者。结论 HLCSD临床表现不典型,对于难治性皮疹伴神经系统异常、生长发育障碍、持续性酸中毒、高乳酸血症等表现者,应考虑HLCSD可能,通过血串联质谱、尿气相质谱分析和基因筛查可尽早确诊。     

Holocarboxylase synthetase deficiency induced by HLCS gene mutations: a rare disease study北大核心CSCD

男性患儿,16月龄,因发现头面部红斑15个月,外阴红斑10个月,加重5 d就诊。患儿新生儿期即出现口周、眼周红斑,婴儿期出现颈部、腋下、外阴三角区等腔口和皱褶部位的红斑、丘疹,可见脱屑和糜烂。血气分析提示代谢性酸中毒,血遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析、尿液有机酸分析结果均提示多种羧化酶缺乏症,基因检测结果提示HLCS基因存在c.1522C>T(p.R508W)纯合突变。最终该患儿诊断为全羧化酶合成酶缺乏症,口服生物素治疗取得良好的临床疗效。该文总结了1例全羧化酶合成酶缺乏症患儿的临床资料,对其病因、诊断、治疗进行归纳总结,为临床医生诊断该类罕见疾病提供思路。     

3例非典型异戊酸尿症患儿临床及基因型研究

目的探讨迟发型非典型异戊酸尿症患儿的临床、治疗及IVD基因突变特点。方法 3例非典型异戊酸尿症患儿,经尿液有机酸、血液酯酰肉碱谱分析发现异戊酸尿症,并经IVD基因突变检测确诊。患儿给予左卡尼汀、甘氨酸补充治疗及限亮氨酸饮食干预并进行随访。结果 3例患儿于1~2岁间发病,有不明原因呕吐、嗜睡,伴汗脚样体臭及代谢性酸中毒。3例患儿智力正常,均伴随显著的白细胞减少症,其中1例伴红细胞减少症。3例患儿血液异戊酰肉碱水平显著增高(4.6~8.2μmol/L),尿液异戊酰甘氨酸水平显著增高(36.1~1 783.56 mmol/mmol肌酐)。3例患儿IVD基因共检出6种突变,其中已知突变4种(c.157CT,c.214 GA,c.1183CG,c.1208AG),新突变2种(c.1039GA,c.1076AG)。经治疗后患儿顺利康复,目前1岁7个月~14岁,智力、运动及体格发育正常。结论迟发性异戊酸尿症临床表现复杂,于婴幼儿期发病,可有反复呕吐、酸中毒,通过血液酰基肉碱谱、尿液有机酸分析及基因分析确诊,左卡尼汀及饮食干预,疗效显著。     

羧化全酶合成酶缺陷病的临床诊治及基因突变分析

目的：报道羧化全酶合成酶(holocarboxylase synthetas, HCS)缺陷病的诊治及随访情况,了解该疾病的基因突变谱。方法：①采用质谱分析及生物素酶活性测定进行HCS缺陷病的诊断。②采用聚合酶链反应-直接测序法进行HCS基因突变分析。③11例HCS缺陷病患儿中10例接受了生物素的治疗（10~40 mg/d）,对其疗效进行随访观察。结果：①11例患儿均有不同程度精神萎靡、嗜睡及代谢性酸中毒,10例患儿有皮肤损害。质谱分析血3-羟基异戊酰肉碱,尿3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸等增高。生物素酶活性与正常对照者生物素酶活性的比值＞30%。②发现4种突变：c.1522C>T（R508W）,c.1088T>A（V363D）,c.126G>T（E42D）,c.1994G>C（R665P）(新变异)。实变频率分别为50%,29%,7%,14%。③10例接受生物素治疗的患儿,1～2周后临床症状消失,2～6月后异常代谢产物多下降至正常。结论：HCS缺陷病以神经系统及皮肤损害、代谢性酸中毒为特征。质谱分析、生物素酶活性测定、基因突变分析有助于明确诊断,口服生物素疗效显著。突变R508W和V363D可能是中国患儿的常见突变。［中国当代儿科杂志,2009,11（8）：609-612］     

线粒体乙酰乙酰辅酶A硫解酶缺乏症一家系报告并文献复习

目的探讨线粒体乙酰乙酰辅酶A硫解酶缺乏症(简称T2缺乏症)的诊断及预后。方法回顾性分析一家系中3例T2缺乏症患儿的临床资料,并复习相关文献。结果例1和例2为先证者,男孩,同卵双胞胎,因发热、呕吐、气促入院,血气分析均显示严重的代谢性酸中毒,尿气相色谱质谱均显示3-羟基丁酸、2-甲基-3-羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸-1、3-甲基巴豆酰甘氨酸-1明显增高,二羧酸轻微升高;血串联质谱仪分析结果均显示,C5∶1、C5-OH、C4-OH升高。例3,为例1和例2同胞姐姐,5月龄时因严重代谢性酸中毒住院治疗。3例患儿行ACAT1基因检测均为复合杂合突变,c.622 CT(p R208X)和c.653 CT(p S218F)。结论对于以酸中毒为突出表现的患儿,需警惕T2缺乏症,及时行尿气相色谱质谱和血串联质谱分析,以早期诊断和治疗。     

丙酸血症两家系的临床特征及基因突变分析

目的：探讨2例丙酸血症患儿的临床特征及基因突变特点。方法回顾性分析2例丙酸血症患儿的病例资料及家系的基因突变检测,并复习相关文献,分析本病的临床表现、生化检测和基因突变特点。结果例1患儿,男,11 d,因“呕吐、气促”3 d 入院,新生儿期发病,入院后遗传代谢病筛查发现丙酰肉碱增高,丙酰肉碱／乙酰肉碱增高,尿有机酸分析发现甲基枸橼酸、甲基巴豆酰甘氨酸、3-羟基丙酸增高,诊断为丙酸血症,治疗过程中表现为反复感染,骨髓抑制,生物素治疗有效,随访过程中发现丙酰基肉碱水平较高,高甘氨酸血症,限制异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸饮食后丙酰基肉碱下降的同时易发生支链氨基酸的缺乏;虽然积极治疗仍表现明显的精神运动发育落后;基因检测患儿PCCB c．1301C＞T p．（Ala434Val）纯合突变,父母为PCCB c．1301C＞T p.（Ala434Val）杂合突变。例2患儿,女,7个月,因“呕吐伴代谢性酸中毒”入院。婴儿期发病,入院经检测诊断丙酸血症。患儿表现较例1患儿轻微,无反复感染,无骨髓抑制。随访过程中发现丙酰基肉碱水平较例1患儿明显偏低,有高甘氨酸血症,限制异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸饮食后丙酰基肉碱下降的同时不易发生支链氨基酸的缺乏;运动发育正常,精神及语言发育稍落后,检测到 PCCB 基因的一个纯合突变：c．167＿179del13insC p.（Asp56＿Lys60delinsAla）,其父亲、母亲各检测到一个杂合突变。结论2例丙酸血症患儿中,新生儿期发病、反复感染、骨髓抑制、高丙酰基肉碱水平,饮食控制中易发生支链氨基酸的缺乏,提示病情预后不佳,容易发生精神运动发育落后;目前报道2例（含本例）基因突变为 PCCB c.1301C＞T p．（Ala434Val）纯合突变,均病情严重。