HIF-1α及其相关信号转导通路在疾病中的研究进展

缺氧诱导因子1α(HIF-1α)是在缺氧或炎症环境中被诱导的转录因子。与HIF-1β结合成异源二聚体后能够入核识别并结合缺氧反应原件(HRE,5′-RCGTG-3′),从而启动相关基因如炎症因子IL-1β、糖酵解相关酶LDHA、PKM等基因进行转录,其在细胞增殖、代谢及凋亡中发挥重要作用并参与多种转导通路在不同疾病的发生发展中产生影响。本文对HIF-1α的结构、功能及其在肿瘤及炎症中参与的调控通路及研究进展进行概述。     

缺氧诱导因子-1与类风湿关节炎

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一种由缺氧诱导细胞产生的调节细胞氧平衡和缺氧反应基因表达的核转录因子。缺氧条件下,细胞核产生HIF-1与靶基因结合,促进靶基因转录,引起一系列细胞对缺氧的反应,在促进糖酵解、促进血管生成、红细胞生成及调节血管舒缩等方面具有重要的作用。在类风湿关节炎(RA)中,HIF-1的表达增加可能通过上调血管内皮生长因子及其受体表达调控糖酵解代谢,从而启动并持续炎症反应,上调转录因子Ets-1的表达,激活CXCL12/CXCR4通路,与诱导型一氧化氮合酶相互作用及影响细胞凋亡等机制参与RA的发病。HIF-1为RA的基因治疗提供了新途径。     

缺氧诱导因子-1与类风湿关节炎

缺氧诱导因子-1（HIF-1）是一种由缺氧诱导细胞产生的调节细胞氧平衡和缺氧反应基因表达的核转录因子。缺氧条件下，细胞核产生HIF-1与靶基因结合，促进靶基因转录，引起一系列细胞对缺氧的反应，在促进糖酵解、促进血管生成、红细胞生成及调节血管舒缩等方面具有重要的作用。在类风湿关节炎（RA）中，HIF-1的表达增加可能通过上调血管内皮生长因子及其受体表达调控糖酵解代谢，从而启动并持续炎症反应，上调转录因子Ets-1的表达，激活CXCL12／CXCR4通路，与诱导型一氧化氮合酶相互作用及影响细胞凋亡等机制参与RA的发病。HIF-1为RA的基因治疗提供了新途径。     

缺氧诱导因子-1α参与缺氧条件下小胶质细胞的自噬和凋亡

目的:探讨缺氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1 alpha,HIF-1α)在缺氧诱导小胶质细胞自噬和凋亡中的作用。方法:体外培养大鼠小胶质细胞,缺氧处理后利用Iba1免疫组织化学法标记小胶质细胞;用RT-PCR检测缺氧后HIF-1αm RNA的表达;Western Blot检测HIF-1α和自噬标记物LC3的蛋白表达;TUNEL染色法检测细胞凋亡。针对大鼠HIF-1α基因序列构建特异的si RNA并转染小胶质细胞,检测缺氧后LC3表达与细胞凋亡的改变。结果:与对照组相比,缺氧后Iba1表达明显增强、HIF-1α和自噬标记物LC3-II表达上升(P0.05)、衡量细胞自噬水平的LC-II/LC3-I比值增高(P0.05),TUNEL+细胞百分数(35.6±5.9%)较对照组(6.8±1.2%)比较显著增加(P0.05);沉默HIF-1α表达后,LC3-II蛋白和LC-II/LC3-I比值均降低(P0.05)、TUNEL+细胞百分数(23.0±0.8%)较对照组(40.1±4.5%)比较亦显著减少(P0.05)。结论:HIF-1α参与缺氧条件下小胶质细胞的自噬和凋亡。     

缺氧诱导因子-1在大鼠缺血性脑损伤中的双重作用

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是低氧生理及病理过程中起作用的重要转录调控因子,由HIF-1α和HIF-1β两个亚单位组成。HIF-1调控的基因在能量代谢、红细胞生成、血管生成、血管扩张,细胞存活与凋亡中起一定作用。在大鼠缺血性脑损伤中,由于缺血时间和程度的不同,HIF-1对神经细胞具有保护和诱导凋亡的双重作用。它可以通过诱导靶基因如血管内皮细胞生长因子(VEGF)、促红细胞生成素(EPO)、葡萄糖转移蛋白-1(GLU-1)及葡萄糖合成酶的生成对缺血后脑细胞产生保护作用。然而,在严重缺氧条件下,HIF可以通过与肿瘤抑制蛋白p53结合、诱导bcl-2家族中的凋亡前基因BNIP3和NIX的表达以及促进诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的生成而诱导细胞凋亡。特异性激活促进存活的基因或者抑制HIF-1的表达都可能成为临床治疗的策略。     

己烯雌酚诱导T细胞肿瘤Jurkat细胞系凋亡中转录因子Oct-1的表达(英文)

目的研究己烯雌酚对 T细胞肿瘤的细胞凋亡诱导作用 ,以及调亡过程中转录因子 Oct- 1的表达。方法采用DNA梯形片段化 ,荧光染色流式细胞技术分析细胞凋亡 ,以电泳泳动度迁移率法 (EMSA)检测 Oct- 1的表达。结果己烯雌酚 (5 .0 mg/L )可诱导 T细胞出现细胞凋亡 ,并有典型的 DNA梯形片段化 ,10μg己烯雌酚诱导 12 h后 ,凋亡过程中细胞数达 30 %以上。己烯雌酚诱导 T细胞凋亡过程与 Oct- 1转录因子的表达有关。结论己烯雌酚可诱导 T细胞肿瘤凋亡 ,并与转录因子 Oct- 1的表达有关。     

缺氧诱导因子1研究进展

缺氧诱导因子1(HIF-1)在缺氧诱导的哺乳动物细胞中广泛表达,为缺氧应答的全局性调控因子。HIF-1由HIF-1α和HIF-1β两种亚基组成,为异源二聚体转录因子。HIF-1α、HIF-1β和近年来发现的HIF-2α一样均属于bHLH转录因子超家族中的PAS亚族。HIF-1α的bHLH和PAS结构域与二聚化及DNA结合活性有关,TAD结构域则主要参与转录激活。HIF-1α的全长基因已克隆并在人和小鼠中定位。通过作用于靶基因的缺氧反应元件(HRE),HIF-1参与缺氧诱导的一系列基因的表达调控。HIF-1在生物体的氧气供应、细胞代谢、心血管发育以及一系列疾病生理病理中起重要作用,其活性调节存在多种层次。HIF-1/HRE基因选择表达系统已被应用于基因治疗中。     

缺氧诱导因子-1在心肌保护中的作用

缺氧诱导因子-1 （hypoxia-inducible factor-1,HIF-1）是一种依赖于氧调控的转录因子,其在维持氧稳态方面发挥重要作用。缺氧时,缺氧诱导因子-1可以稳定地表达,从而调控一系列缺氧相关基因的表达,其诱导表达的基因与能量代谢、细胞生存与增殖、血管新生、红细胞生成、肿瘤生长以及肿瘤多药耐药等相关。许多心脏疾病都有不同程度的缺氧,机体可对其产生一定程度的代偿。HIF-1是在心肌缺氧中起代偿作用的重要因素,其机制可能涉及缺血缺氧时HIF-1能够促进血管内皮生长因子、诱导型一氧化氮合酶、血红素氧合酶-1、内皮素-1和心房钠尿肽等基因的表达,从而发挥心肌保护作用。     

HIF-1基因RNA干扰对肝癌HepG2细胞VEGF表达的抑制

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞缺氧反应网络的关键调节转录因子,而HIF-1α是决定HIF-1活性的亚单位。HIF-1能在缺氧条件下促进血管内皮生长因子(VEGF)依赖性的肿瘤血管形成。本研究构建了针对HIF-1α的pSUPER-EGFP siRNA表达载体,抑制HepG2细胞HIF-1α的表达。RT-PCR和Western blot蛋白印迹检测结果显示,RNA干扰能明显抑制HIF-1α的表达;在缺氧培养条件下,HepG2细胞中VEGF有较高的表达,当HIF-1α基因表达被有效抑制,VEGF mRNA和蛋白质的表达随之大幅下降。本研究结果表明,HIF-1α是血管生成因子VEGF表达的调节因子,通过RNA干扰导致的HIF-1α基因抑制,能下调VEGF的表达,提示HIF-1α基因可作为抗抑制VEGF依赖性的肿瘤血管生成的一个靶点。     

HIF-1α基因RNA干扰对肝癌HepG2细胞VEGF表达的抑制

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是细胞缺氧反应网络的关键调节转录因子,而HIF-1α是决定HIF-1 活性的亚单位.HIF-1能在缺氧条件下促进血管内皮生长因子(VEGF) 依赖性的肿瘤血管形成.本研究构建了针对HIF-1α的pSUPER-EGFP siRNA表达载体,抑制HepG2细胞HIF-1α的表达.RT-PCR和Western blot蛋白印迹检测结果显示,RNA干扰能明显抑制HIF-1α的表达;在缺氧培养条件下,HepG2细胞中VEGF有较高的表达,当HIF-1α基因表达被有效抑制,VEGF mRNA和蛋白质的表达随之大幅下降.本研究结果表明,HIF-1α是血管生成因子VEGF表达的调节因子,通过RNA干扰导致的HIF-1α基因抑制,能下调VEGF的表达,提示HIF-1α基因可作为抗抑制VEGF依赖性的肿瘤血管生成的一个靶点.     

E2F-1诱导细胞凋亡研究进展

E2Fs转录因子具有调控细胞增殖、分化和凋亡相关基因转录的重要作用。迄今为止,在哺乳动物中已确定的E2F转录因子家族成员有7个,即E2F-1、E2F-2、E2F-3、E2F-4、E2F-5、E2F-6和E2F-7,每个E2F家族成员都有特定的功能。近年来,许多研究表明E2F-1具有特异性地诱导细胞凋亡的功能,其诱导凋亡作用与P53、P73、APAF-1、CASPASE-3、CASPASE-7、BCL-2家族、DIP、SIVA和NF-κB等因子有关。根据诱导细胞凋亡是否依赖于P53,E2F-1诱导凋亡机制分为P53依赖性和P53非依赖性方式。因此,E2F-1已成为肿瘤基因治疗的新靶点。     

慢性间断低氧对大鼠脑内缺氧诱导因子-1α表达和神经细胞凋亡的影响

目的:观察不同方式低氧对大鼠神经细胞凋亡的影响及缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的表达,探讨阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)认知功能障碍的病理生理机制。方法:3组雄性Wistar大鼠,分别经正常氧、慢性持续低氧及间断低氧30d,TUNEL、免疫组化、Western blotting和RT-PCR检测神经细胞凋亡及HIF-1α蛋白和mRNA的表达。结果:(1)对照组少见凋亡的神经细胞,低氧后凋亡神经细胞增多,以间断低氧最为明显(P0.01),凋亡神经细胞主要集中在大脑皮层和海马区。(2)间断低氧组HIF-1α的含量增加最为明显,且与凋亡细胞的分布基本一致。结论:(1)间断低氧比慢性低氧更易诱导神经细胞凋亡。(2)高表达的HIF-1参与了神经系统慢性间断低氧的应答反应。(3)HIF-1α的持续高水平表达提示OSAHS不仅仅是一种氧化应激疾病,还可能处于缺氧应激状态。     

缺氧诱导因子-1α在高原低氧脑损伤中的研究进展

缺氧诱导因子-1(HIF-1)是一种调节人体对缺氧反应的关键因子.HIF-1α是HIF-1的活性亚基,为细胞缺氧信号转导通路中的核心因子.缺氧条件下HIF-1α显著增高,调控细胞增殖、凋亡、红细胞及血管生成等重要过程.低压、低氧是高原环境的主要特点,近年来越来越多的平原居民前往高海拔地区工作、旅游,急进高原暴露有发展成...     

血管内皮生长因子和缺氧诱导因子对软骨细胞凋亡的作用

背景：骨关节炎是一种关节疾病,主要影响软骨,随着软骨细胞胞外基质的变化,软骨细胞发生凋亡,血管内皮生长因子在促进血管内皮细胞分裂与增殖、诱导血管生成中起重要作用。缺氧诱导因子是一种在细胞环境中的转录因子,因氧含量而产生不同反应,血管内皮生长因子和缺氧诱导因子在抑制软骨细胞凋亡中的作用受到研究者的重视。 目的：阐述血管内皮生长因子和缺氧诱导因子及其他可能因素对软骨细胞凋亡的影响。 方法：分析、总结近年来软骨细胞凋亡的影响因素的相关文献,从骨关节炎进程中软骨细胞血管内皮生长因子表达变化,血管内皮生长因子和缺氧诱导因子对软骨细胞凋亡的调控等方面进行阐述。 结果与结论：血管内皮生长因子通过上调抑制细胞凋亡因子的表达促进软骨细胞存活,缺氧诱导因子能增加软骨细胞活性和细胞外基质合成,成为抑制骨细胞凋亡的重要靶点,血管内皮生长因子与缺氧诱导因子的相关性还有待进一步研究。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建;骨细胞;软骨细胞;细胞培养;成纤维细胞;血管内皮细胞;骨质疏松;组织工程     

缺氧诱导因子-1转录活性的调控

缺氧诱导因子-1(hypoxia-inducible tactor 1,HIF-1)是缺氧活化的转录因子,在调节氧稳态、氧输送及肿瘤细胞的缺氧适应方面具有重要作用。HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β组成的异源二聚体,HIF-1α为调节亚基。HIF-α的调节主要发生在转录后的蛋白修饰,包括羟化、乙酰化和磷酸化。另外,PI-3K/AKT信号通路也参与HIF-1转录活性的调节。研究HIF-1转录活性的调控对于深入了解肿瘤细胞耐受缺氧的分子机制具有重要意义。     

肿瘤坏死因子与细胞凋亡

肿瘤坏死因子具有多种生物学活性，其与细胞膜上特异性受体结合后，能诱导某些非肿瘤细胞和大多数肿瘤细胞凋亡，对清除病理状态下机体受损的细胞及杀灭肿瘤细胞，起着重要的作用。ＤＮＡ? 转录和蛋白合成抑制剂可增强其诱导的凋亡效应，其他协同因素也得到进一步的研究     

低氧诱导因子-1在调控骨骼肌缺氧时能量代谢发生适应性变化的机制研究进展

低氧诱导因子-1(HIF-1)是一种调控组织细胞氧稳态的关键性核转录因子,广泛存在于哺乳动物和人体内,其表达和活性受到细胞氧浓度的严密调控。它能在生理性和病理性缺氧缺血的情况下,通过调控细胞能量代谢、血管发生、红细胞生成、细胞生存、细胞增殖和凋亡等生物学效应,使细胞适应低氧环境得以生存或者走向凋亡。本文中我们主要概述了HIF-1的结构功能,及其在缺氧时调控骨骼肌能量代谢方面发生适应性变化的机制及研究进展。     

青藤碱对缺氧微环境诱导的甲状腺乳头状癌细胞“干性”的影响及机制研究

目的：探讨青藤碱(SME)对缺氧微环境诱导的甲状腺乳头状癌细胞“干性”的影响及机制。方法：采用不同浓度(0.25、0.5和1 mmol/L)的SME处理缺氧条件下的人甲状腺乳头状癌TPC-1细胞或采用1 mmol/L SME处理缺氧条件下小泛素相关修饰蛋白(SUMO)特异性蛋白酶1(SENP-1)基因过表达的TPC-1细胞。流式细胞术检测肿瘤干细胞亚群(CD44⁺CD24^-)比例；qRT-PCR检测肿瘤干细胞标志物Nanog、八聚体结合转录因子4(OCT4)和SRY盒转录因子2(SOX2)的mRNA表达水平；肿瘤细胞成球实验观察细胞的干性特征；Western blot检测细胞中SENP-1、SUMO1和低氧诱导因子1α(HIF-1α)的蛋白表达水平；试剂盒法检测细胞中HIF-1α蛋白SUMO化水平；免疫荧光染色检测细胞中HIF-1α蛋白分布情况。结果：SME可呈浓度依赖性降低缺氧微环境下TPC-1细胞中干细胞亚群(CD44⁺CD24^-)比例，下调肿瘤干细胞标志物Nanog、OCT4和SOX2的mRN...     

siRNA敲减缺氧诱导因子1α表达对口腔鳞癌细胞活力及癌胚抗原相关细胞黏附分子1表达的影响

目的:探究缺氧诱导因子1α(HIF-1α)与口腔鳞癌细胞活力和凋亡的关系以及作用机制。方法:采用RT-PCR和Western blot检测口腔鳞癌细胞系Tca8113和CAL27以及正常口腔上皮细胞NOK中HIF-1α和癌胚抗原相关细胞黏附分子1(CEACAM1)的mRNA和蛋白表达量; RNA干扰技术沉默口腔鳞癌CAL27细胞中HIF-1α的表达,实验分为空白对照组、无义对照组和siRNA-HIF1-α组,MTT实验检测敲减HIF-1α表达对细胞活力的影响,流式细胞术检测细胞凋亡率的变化,Western blot检测HIF-1α、P21、血管内皮生长因子(VEGF)、Bcl-2和Bax的蛋白水平。结果:HIF-1α和CEACAM1在口腔鳞癌细胞中的表达量显著高于正常口腔细胞(P 0. 05),且二者表达量呈正相关; HIF-1α和CEACAM1在CAL27细胞中的表达量显著高于Tca8113细胞(P 0. 05)。siRNA-HIF-1α组细胞中的HIF-1α蛋白表达量显著低于空白对照组(P 0. 05)。敲减HIF-1α表达显著抑制CAL27细胞的活力(P 0. 05),促进其凋亡(P 0. 05),显著增加P21和Bax的蛋白水平(P 0. 05),明显降低VEGF和Bcl-2的蛋白水平(P 0. 05)。结论:HIF-1α在口腔鳞癌中高表达,干扰HIF-1α的表达可显著抑制细胞的活力,促进其凋亡。这可能是通过调控HIF-1α下游靶基因的表达以及肿瘤血管的生成来发挥作用的。     

红景天苷通过PI(3)K/Akt激活HIF-1α表达抑制缺氧诱导的心肌细胞凋亡

目的:探讨红景天苷激活HIF-1α表达,抑制缺氧诱导的心肌细胞凋亡的可能的信号通路.方法:将原代培养的心肌细胞分为4组:正常对照组、缺氧组、缺氧 100 mg/L红景天苷组、缺氧 100 mg/L红景天苷 LY294002组.MTT法测定细胞存活率,Hoechst33258染色、DNA-ladder检测细胞凋亡,通过免疫荧光染色、Western blot检测细胞Akt、磷酸化Akt、HIF-1α的表达.结果:LY294002处理后,红景天苷对缺氧诱导的心肌细胞凋亡的保护作用被明显减弱,细胞存活率明显下降(P<0.01),细胞凋亡比率明显增加(P<0.01),琼脂糖凝胶电泳特异性"ladder"灰度明显加深,磷酸化Akt、HIF-1α2种蛋白表达水平明显降低.结论:红景天苷对缺氧诱导的心肌细胞凋亡的抑制作用,其机制可能是通过PI(3)K/Akt信号通路激活HIF-1α的表达有关.