激动NMDA受体甘氨酸位点可改善皮质酮致海马长时程增强损伤

目的研究N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点与皮质酮(CORT)致长时程增强(LTP)损伤之间的关系。方法应用雄性BALB/c小鼠,采用皮下注射CORT50 mg·kg~(-1)造模,60 min后进行电生理实验。NMDA受体甘氨酸位点激动剂300 nmol/只D-丝氨酸,300 nmol/只L-丝氨酸,100 nmol/只甘氨酸(侧脑室注射)和100 mg·kg~(-1)D-氨基酸氧化酶抑制剂MPC(腹腔注射)在CORT前30 min注射,1 mg·kg~(-1)NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂L-701,324在D-丝氨酸和MPC前30 min腹腔注射。结果与正常小鼠相比,CORT可显著损伤小鼠海马的LTP(P<0.01),D-丝氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸和MPC均可显著改善CORT引起的海马LTP损伤(P<0.01),甘氨酸位点拮抗剂L-701,324可阻断D-丝氨酸和MPC对CORT致海马LTP损伤的改善作用(P<0.01)。结论激动NMDA受体甘氨酸位点可改善CORT致海马LTP损伤,提示CORT引起的LTP损伤可能与NMDA受体功能下降相关。     

全身麻醉药镇痛作用受体机制的研究进展

镇痛作用是全身麻醉药最重要的药理作用。全身麻醉药镇痛作用的机制较为复杂,可能与GABAA受体、NMDA受体、甘氨酸受体、阿片受体和神经元烟碱受体等有关,此外还可能涉及其它机制,包括非特异性机制。现就全身麻醉药镇痛作用与受体的关系作一综述。     

阿片依赖病理过程中NMDA受体与阿片受体的相互作用及分子机制

阿片依赖的病理生理学基础与机体长期接触阿片类物质后产生的代偿性适应相关。近年来研究发现 ,NMDA受体拮抗剂、抗体和反义核酸能抑制阿片躯体和精神依赖。该文从神经生化和分子生物学角度 ,综述了NMDA受体作用系统与阿片受体作用系统的相互作用以及NMDA受体参与阿片依赖的分子机制 ,并评价了NMDA受体拮抗剂及其他相关物质治疗阿片依赖的应用前景     

NMDA受体数量在吗啡增敏、耐受和依赖形成过程中的重要性

阿片受体激动剂可使阿片受体下调,而其拮抗剂则可使阿片受体上调,此上调与阿片药物作用增敏有关,因此阿片受体拮抗剂可用于防治阿片类药物所致耐受。近年来还发现NMDA受体拮抗剂可减轻或逆转耐受及依赖程度;相反,预先用NMDA受体拮抗剂则可加重耐受,表明NMDA受体在阿片类药物耐受形成过程中有作用。本文旨在研究纳曲酮和NMDA受体拮抗剂地佐环平(dizocilpine,MK801)在吗啡所致耐受和依赖过程中的作用以及对脑NMDA受体动力学(Kd,Bmax)的影响。方法　将大鼠随机分为6组:盐水-盐水组、盐水-吗啡组、纳曲酮-盐水组、纳曲酮-吗啡组、地佐…     

异氟烷催眠、镇痛作用与NMDA受体甘氨酸位点的关系

目的分析异氟烷催眠、镇痛作用与NMDA受体甘氨酸位点的关系。方法建立小鼠异氟烷注射催眠、镇痛模型后,在小鼠催醒、甩尾、福尔马林实验中,观察侧脑室或鞘内注射NMDA受体甘氨酸位点的激动剂D-丝氨酸(D-Serine,D-Ser)后小鼠睡眠时间、甩尾潜伏期或累计舔足时间的变化;用免疫组化方法观察异氟烷及鞘内用药对福尔马林小鼠脊髓Fos蛋白表达的影响。结果侧脑室注射D-Ser对异氟烷的催眠时间无影响(P>0.05)。鞘内注射D-Ser(0.025、0.05、0.1ng)可拮抗甩尾实验、福尔马林实验Ⅰ相中异氟烷的镇痛作用(P<0.05,P<0.01),而对福尔马林实验Ⅱ相异氟烷的镇痛作用无影响(P>0.05)。鞘内注射D-Ser0.05ng可拮抗异氟烷对福尔马林小鼠脊髓Fos蛋白表达的抑制作用(P<0.01)。结论异氟烷催眠作用与脑内NMDA受体甘氨酸位点关系不大;脊髓NMDA受体甘氨酸位点介导异氟烷对热、化学刺激的镇痛作用,而与异氟烷对慢性炎性疼痛的镇痛作用无明显关系。     

P物质增强大鼠鞘内注射D—丝氨酸诱发的热痛过敏

目的：研究脊髓伤害性信息传递中P物质（SP）与N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受体甘氨酸位点激动剂D－丝氨酸（D-serine)之间的功能联系。方法：在浅麻大鼠,采用行为学方法,测定甩尾反射潜伏期（TFL）并结合鞘内给药途径观察药物作用。结果：鞘内注射D-serine 1000nmol后1．5分钟,TEL明显缩短;在注射D-serine 10nmol前6分钟鞘内施加SP 0.05nmol,明显增强D-serine 10nmol引起的TEL缩短效应;选择性NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂7－氯犬尿酸1pmol及非选择性PKC抑制剂H－7 10μmol均可阻断这种增强作用。结论：SP可使D－丝氨酸诱发的热痛过敏明显加强,NMDA受体甘氨酸位点及胞内蛋白激酶系统参与了脊髓SP与NMDA受体的相互作用。     

NMDA受体的作用位点研究

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是离子型谷氨酸受体家族中的重要一员,是神经系统发育以及神经毒性的核心。NMDA受体通道大分子上存在着许多独立的结合位点。(1)谷氨酸(Glu)作用位点:Glu作为NMDA受体经典的激动剂,高浓度Glu的作用于NMDA受体识别部位,使细胞膜去极化,离子通道开放;低浓度的Glu则不能使NMDA门控的离子通道打开,需要甘氨酸(Gly)的参与。(2) Gly作用位点:Gly受体和NMDR有相同的分布,并对NMDA受体激活有增强作用。Gly能增加Glu与NMDA识别位点的亲和力,使通道开放频率增加4～6倍。研究表明NMDA受体被Glu激活前,需要Gly的结合,Gly起着NMDA受体协同激动剂的作用。(3)Mg2+作用位点:Mg2+是兴奋性氨基酸受体NMDA非竞争性阻断剂和Ca2+拮抗剂。NMDA受体通道的开放受配体和膜电位的双重控制。在静息态的膜蛋白条件下,Mg2+等镶嵌在通道深部,阻挡胞内外离子交换,这时即使Glu和Gly结合到NMDA受体,Mg2+也会阻断离子的流出。细胞去极化时Mg2+被电场力移开,离子得以流动,Mg2+的抑制作用逐渐减小并消失,故Mg2+是调节NMDA受体的重要位点。(4) Zn2+作用位点:Zn2+可以非竞争性地拮抗NMDA受体的反应。升高Gly的浓度不能翻转Zn2+的抑制作用,表明Zn2+有单独的结合位点。Zn2+对NMDA受体的抑制作用需要两个结合位点参与,其一是高亲和力、非电压依赖性结合位点,其二是低亲和力呈电压依赖性的结合位点。(5)多胺作用位点:多胺对NMDA的电流有多重影响。多胺的增强效应可分为:非Gly依赖性刺激作用(饱和Glu和Gly会引起全细胞电流增加);Gly依赖性刺激作用(在Gly浓度亚饱和的情况下,精胺能增加NMDA受体与Gly的亲和力,对NMDA电流有刺激效应)。多胺的抑制效应也可分为电压依赖性通道抑制作用,以及Glu受体亲和力降低作用。其中,Gly是Glu为开放受体通道所必需的,多胺对通道开放起正性调节作用,而Zn2+和Mg2+则起负性调节作用。此外,这些位点之间还存在着复杂的交互作用,NMDA受体通道是由复杂多样的因子所调节的。NMDA受体是学习记忆相关神经网络中一个相对中心的关键位点,中枢系统中广泛参与学习记忆、突触可塑性、缺血性脑损伤及神经退行性疾病等多种生理病理过程。本文以NMDA受体的作用位点为切入点,阐明NMDA受体的调节作用,以期为神经系统相关疾病的研究提供理论指导。     

甘氨酸纳米脂质体的制备及其在脑缺血/再灌注中的神经保护作用研究

<正>甘氨酸(glycine,Gly)是近年来研究较多的一类具有细胞保护作用的氨基酸。已有研究发现甘氨酸能对抗肺、肾、肠、骨骼肌等器官和组织的缺血/再灌注损伤发挥细胞保护作用[1-4]。有研究表明脑内有NMDA受体Gly位点[5],且国外学者在细胞水平上发现,Gly通过非离子通道激活NMDA受体,有明显的神经细胞保护作用。脂质体是由磷脂分子构     

甘氨酸转运子:由基因敲除揭示的主要药理作用

基因敲除实验揭示了体内高亲和力甘氨酸转运子(GLYT)的功能。研究纯合型敲除小鼠发现,GLYT可能是调节抑制性甘氨酸神经传递的特异性临床靶标。杂合型小鼠的分子及行为学分析揭示,GLYT1抑制剂在治疗某些神经和精神疾病方面的潜力。中枢神经系统(CNS)中的GLYT甘氨酸是CNS脊髓背侧的主要抑制性神经递质。在中枢听觉神经元回路、视觉感觉区及脑干痛觉通路中,作用于特异性士的宁敏感的甘氨酸受体。甘氨酸还参与兴奋性神经传递,可与谷氨酸联合激动作用NMDA受体,结合于经修饰的NMDA受体位点(GSM),这对离子通道开放及受体内化非常重要…     

兴奋性氨基酸受体:NMDA受体调节部位,Kainate受体的克隆及其对艾滋病的新作用

最近,在法国和美国于1989年8月～10月召开的兴奋性氨基酸会议上的大量报告,反映了这一领域研究的新进展。NMDA 受体NMDA 受体复合物包括内离子通道和三个神经递质(谷氨酸、甘氨酸和多胺)的入坞部位。对这些部位的情况仍有争议,例如人们仍不知多胺部位位于膜的何侧。人们已经知道对马钱子碱不敏感的甘氨酸位点与谷氨酸位点相互作用的事实,但只是在最近,几个实验室才同时描述了两者相互作用的精确情况。Ferkany 等认为:有单个一类NMDA 受体和两个部分重叠的膦酸拮抗剂识     

进入临床研究的新药

NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂Lacosamide[关键词]NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂;Lacosamide;癫痫;糖尿病神经性疼痛[中图分类号]R971综合临床特征和异常脑电图分析可见,癫痫患者易反复无因性发作。癫痫是最常见的神经系统疾病之一,由多因素引起。应根据患者个体确切的癫痫类别和发作类型给予适当治疗,从而降低癫痫发作的强度和频率及缩短发作时间。已有强有力的证据表明,癫痫患者脑内NMDA(N-甲基-D-天门冬氨酸)谷氨酸受体发生了变化。谷氨酸是中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性氨基酸,大多数兴奋性突触传导以及疼痛信号传导都通过谷氨酸受体…     

D-丝氨酸在中枢神经系统的作用研究进展

长期以来,人们普遍认为D型氨基酸在高等生物中没有功能。但最近10年的研究表明,D丝氨酸不但能够被胶质细胞合成和分泌,而且能够作为共激活因子,作用于NMDA受体的“甘氨酸位点”,参与该受体的激活。该文对D丝氨酸在中枢神经系统的产生、代谢和作用进行了简要介绍。     

非靶受体在精神活性物质依赖中的作用

当前精神活性物质滥用和成瘾呈上升趋势,它既是一个严重的社会问题,又是一个非常重要的生物学问题。在我国导致精神依赖的活性物质主要是阿片类。精神活性物质作用的靶受体为阿片受体,非靶受体主要包括多巴胺受体、N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体和组胺等。本文主要论述NMDA受体和组胺受体等非靶受体在精神活性物质依赖发生发展过程中功能和结构上的变化,探讨精神活性药物成瘾的机制,研究和开发以NMDA和组胺受体为靶标的新药,为阿片类药物成瘾的防治开辟新的研究领域。     

胍丁胺对NMDA受体药理作用的研究进展

胍丁胺是一种新的神经递质和/或神经调质,是咪唑啉受体的内源性配体。它作为一种阳离子胺类物质,除了咪唑啉受体外,在生物体内还存在多个作用靶点,NMDA受体是其中最重要的作用靶点之一。本文就胍丁胺与NMDA受体在中枢神经系统的分布、胍丁胺在NMDA受体上的作用位点以及胍丁胺通过NMDA受体介导的药理作用等几个方面进行了综述。     

N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体的调节与氰化物中枢毒作用

氰化物可通过间接与直接两条途径激活(N-甲基-D-天冬氨酸型)NMDA受体，首先氰化物引起的能量障碍能通过促使细胞外谷氨酸(Glu)浓度增高和细胞内Ca^2 稳态失调，间接地激活NMDA受体，其次氰化物可能作为NMDA受体直接的调节剂，通过调节NMDA受体中NR1或NR2亚型等半胱氨酸残基的氧化还原位点，提高NMDA受体的活性，随着间接和直接NMDA受体的激活，产生一系列由NMDA受体介导的中枢毒作用，最终导致神经元细胞损伤、凋亡及死亡。由此认为NMDA受体的激活在氰化物诱导的神经损伤机制中可能起关键的作用。     

阿片受体的分型

研究阿片生物碱和阿片肽与阿片受体识别位点(Recognition site)相互作用的特点是了解它们作用模式最重要的进展之一。这种受体由识别位点与作用因子两者构成,药物与识别位点结合,作用因子则传递结合信息到最终导致生物效应的生化环节。为了探索结合位点和药理效应之间的一些可能关系,迄今已很好地     

氯胺酮的抗炎作用

氯胺酮是苯环已哌啶类静脉麻醉药，它可作用于阿片受体、单胺类受体、胆碱能受体及N-甲基-D-天冬门氨酸(NMDA)受体，产生镇痛、麻醉效应。近年来研究发现，氯胺酮除了传统的麻醉与镇痛作用外，还具有明显的抗炎作用。本文就这方面的研究进展作一综述。     

NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂的三维构效关系研究

目的　建立NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂的三维构效关系(3D-QSAR)模型。方法和结果　使用比较分子场分析法(CoMFA)建立的3D-QSAR模型,交叉验证回归系数R²cv、非交叉验证回归系数R²和标准偏差SEE分别为0.650,0.940和0.330,说明系列化合物分子周围立体场和静电场的分布与生物活性间存在良好的相关性。结论　所得模型较好的模拟了受体结合腔穴的立体和静电性质,可用于综合解释已报道的甘氨酸位点拮抗剂构效关系研究结果,并对文献中较少或较模糊的一些区域作了新的探讨,可用来指导设计新的先导物分子。     

纳美芬──一种可供注射用的阿片受体拮抗剂

纳美芬为含有亚甲基结构的纳曲酮的类似物，是一种长效阿片受体拮抗剂，可供注射应用。经美国FDA批准可用于手术后逆转阿片药物的作用，包括呼吸抑制、镇静和低血压。在急诊科还用于阿片药物过量或疑有过量的救治。在美国可买到另外一种可供注射用的阿片受体拮抗剂为纳洛酮，但其作用时间短暂；纳曲酮作用时间虽长，但只有口服制剂有售。作用机制纳美芬与阿片受体激动剂竞争中枢神经系统（CNS）的μ、δ和k受体作用位点，但其本身无激动作用。药动学纳美芬静注2min即可产生阿片受体拮抗作用，5min之内达到高峰。它广泛分布于组织中，在肝…     

阿片受体C-末端的功能及与其相互作用蛋白的研究进展

阿片受体C-末端氨基酸在激动剂作用后受体的磷酸化、脱敏及内吞过程中发挥了重要作用,C-末端部分缺失或不同氨基酸位点的突变对受体功能有明显影响,如μ阿片受体C-末端的Thr394、Thr383、Thr357、Ser355,δ受体C末端的Ser363和κ受体C末端的Ser369等。除了公认的参与阿片受体C-末端磷酸化的激酶,近年来,人们寻找到其他一些与C-末端相互作用的蛋白,这些相互作用蛋白对阿片受体功能有不同的影响,如PPL、FilaminA、PLD2、PKCI、GASP和EBP50/NHERF等,但不能很好的解释阿片类物质的依赖、耐受与成瘾。因此,寻找特异性与C-末端相互作用的蛋白,成为阿片成瘾机制研究的一个方向。