特发性肺纤维化治疗药吡非尼酮

特发性肺纤维化（IPF）为一种预后不良的进行性疾病,至今仍无有效的治疗手段。而新型的抗纤维化药物吡非尼酮（5-甲基-1-苯基吡啶-2[1H]-酮）已被证明可减缓IPF患者的疾病恶化进程。用肺纤维化动物模型进行的体内和体外研究表明：     

吡非尼酮的合成

2-氨基-5-甲基吡啶经重氮化、水解得到5-甲基-2（1H）-吡啶酮,再与碘苯在CuCl催化下进行N-芳基化反应得到吡非尼酮,总收率50%.     

吡非尼酮的动物急性毒性

目的:研究一种新的抗纤维化药物吡非尼酮(PFD)的急性毒性。方法:观察一次性ip、igPFD对小鼠的急性毒性反应和死亡情况,一次性igPFD对大鼠和犬的急性毒性反应及死亡情况。结果:PFD的LD50分别为:1112mg/kg(小鼠ig);561mg/kg(小鼠ip);1221mg/kg(大鼠ig);Beagle犬igPFD的最大耐受剂量>1520mg/kg。结论:PFD对动物有一定的急性毒性作用,但属于低毒。     

吡非尼酮的合成及结构确证

目的：合成抗纤维化药物吡非尼酮。方法以2-氨基-5-甲基吡啶为原料,经重氮化水解为5-甲基-2（1H）-吡啶酮,再经N-芳基化反应得到吡非尼酮。结果合成的吡非尼酮经高分辨质谱、紫外吸收光谱、红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱和热分析确证结构,总收率为49.0%,纯度≥99.9%。结论该合成工艺操作简便,收率高,纯度高,是合成吡非尼酮的较好方法。     

吡非尼酮的药理学及疾病治疗学研究进展

吡非尼酮是近年来上市用于治疗特发性肺纤维化的药物。研究证实该药具有抑制胶原合成、抗炎和抗氧化的作用。吡非尼酮作为一种广谱的抗纤维化药物,在特发性肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏组织纤维化、多发性硬化症、神经纤维瘤、子宫肌瘤、恶性胶质瘤的治疗和器官移植纤维化的预防方面均具有广阔的应用前景。     

吡非尼酮抗纤维化作用的研究进展

目的:对吡非尼酮的抗纤维化作用和临床应用进行探讨。方法:收集发表的相关文章,对吡非尼酮的药物代谢动力学、药理作用、临床试验和真实世界研究进行分析总结。结果:吡非尼酮是一种新型小分子化合物,具有抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。在动物实验中,它能够抑制促纤维化因子包括转化生长因子-β的表达,减少成纤维细胞增殖和胶原沉积;同时抑制多种炎性因子释放,减轻炎症反应;通过清除自由基、抑制脂质过氧化反应,减轻氧化应激。临床试验和真实世界研究均表明,吡非尼酮可以减少特发性肺纤维化(IPF)患者的肺功能下降、延缓疾病进展。结论:吡非尼酮具有广谱抗纤维化作用,轻中度IPF患者服用吡非尼酮能获益。     

吡非尼酮灌胃小鼠的急性光毒性

目的:研究一种新的抗纤维化试验药物吡非尼酮(PFD)灌胃(ig)小鼠的急性光毒性反应。方法:设小鼠igPFD100、200、400mg·kg-1·d-13个剂量组;2个溶媒对照组:0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液对照组,生理盐水对照组;盐酸氯丙嗪注射液30mg·kg-1·d-1阳性对照组、空白对照组共7个组,每组10只小鼠,连续给药7d后,于第7天给药15min后,用黑光灯(220V,40W,波长320~450nm,峰值360nm,滤去致正常组织红斑的290~340nm波长)连续照射24h,观察小鼠igPFD后两耳有无红斑、水肿、皮肤瘙痒和色素沉着甚至局部坏死、溃烂、表皮脱落等光毒反应,共严密观察7d。结果:阳性对照组小鼠双耳出现中度充血、水肿等反应,3d后症状消失。PFD各剂量组和2个溶媒对照组、空白对照组小鼠在长波紫外线照射后7d内均未出现急性光毒反应。结论:连续7digPFD小鼠未出现急性光毒反应。     

吡非尼酮片在中国健康人体的药动学研究

目的:研究吡非尼酮片在中国健康人体的药动学特征。方法:采用Inspire-C₁₈（150 mm×4.6 min,5μm,Dikma）分析柱,甲醇-水含0.2%的磷酸（59:41）为流动相,检测波长为310 nm,流速为1 ml·min^-1;血浆样品经10%高氯酸溶液沉淀蛋白后直接进样。30名健康受试者随机分为低、中、高3个剂量组,每组10人（男女各半）,分别单次口服吡非尼酮片200,400,600 mg,采用HPLC测定血浆中吡非尼酮的浓度并采用WinNonLin 6.2计算药动学参数。结果:人血浆中吡非尼酮的最低定量限为0.2μg·ml^-1,在0.2～25μg·ml^-1范围内线性关系良好,批内及批间精密度RSD均小于15%。主要药动学参数:C_max分别为（6.08±6.08）、（11.97±1.34）和（15.71±1.74）μg·ml^-1;t_max分别为（0.63±0.13）、（0.63±0.23）和（0.58±0.19）h;t_1/2分别为（2.02±0.47）、（2.15±0.50）和（2.59±0.56）h;AUC_0-t分别为（14.79±3.04）、（29.54±8.50）和（47.02±5.85）μg·h·ml^-1;AUC_0-∞分别为（15.77±3.21）、（30.67±9.15）和（50.06±6.07）μg·h·ml^-1。结论:3个剂量组（200～600 mg）中吡非尼酮在人体内的AUC_0-t,AUC_0-∞和C_max均与剂量呈线性关系。     

吡非尼酮治疗肺纤维化的疗效与安全性meta分析

目的:系统评估吡非尼酮应用于肺纤维化患者的有效性和安全性。方法:在中英文数据库检索1999年1月至2015年12月发表的吡非尼酮治疗肺纤维化患者的随机对照研究。筛选符合标准的文献,对文献进行质量评价,提取数据进行meta分析。结果:与安慰剂组相比,吡非尼酮组肺活量及用力肺活量(FVC)较基线下降减少,且对于特发性肺纤维化(IPF)患者吡非尼酮组FVC减少≥10%、6 min步行距离缩短≥50米、全因死亡及IPF相关死亡的相对风险均显著降低,无进展生存明显增加。吡非尼酮组胃肠道、皮肤、神经系统相关不良发生率较对照组增加。结论:吡非尼酮能够延缓轻中度肺纤维化患者病情进展。大多数患者对吡非尼酮耐受良好,常见胃肠道、皮肤相关轻度不良反应。     

吡非尼酮治疗特发性肺纤维化的临床疗效及不良反应

目的探讨吡非尼酮治疗特发性肺纤维化(IPF)的临床疗效及不良反应。方法将40例处于稳定期的IPF患者分为对照组和试验组,每组20例。对照组给予镇咳、平喘等对症治疗,试验组在此基础上给予吡非尼酮胶囊,0.4 g,口服,每日3次,疗程48周。记录治疗前后两组患者用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积(FEV_1)和一氧化碳弥散量(DL_(CO))的变化,观察不良反应发生情况。结果治疗前两组FVC、FEV_1和DL_(CO)无显著差异(P>0.05)。治疗12、24、36周末两组FVC差异无显著意义(P>0.05),治疗48周末对照组FVC低于试验组[(2.31±0.93)L vs.(2.86±0.78)L,P<0.05]。治疗12、24、36、48周末对照组FEV_1均低于试验组(P<0.05),DL_(CO)组间无显著差异(P>0.05),但试验组DL_(CO)下降趋势相对较缓。试验组不良反应发生率为65%(13/20),多为光敏反应、食欲减退、腹部不适、倦怠,程度多为轻至中度,患者均可耐受。结论吡非尼酮治疗IPF具有良好的临床疗效和耐受性。     

肺靶向羟基喜树碱脂质体的制备及其在小鼠体内的组织分布研究

目的： 研究羟基喜树碱脂质体的制备方法并考察其肺靶向及在小鼠体内的分布。方法： 采用薄膜分散－冻融法制备,添加D-甘露糖和十八胺修饰可得到肺靶向羟基喜树碱脂质体;用HPLC法测定给药后小鼠体内不同组织中的药物浓度。结果： 制得的脂质体平均粒径大于2 μm,表面电荷为+21.5 mV,包封率大于65%,稳定性好,符合要求。羟基喜树碱脂质体和注射液经小鼠尾静脉给药后,脂质体主要被肺摄取,在肺部停留的时间较普通注射剂显著延长,其相对摄取率r_e为60.72,脂质体组的肺靶向效率t_e为17.57。结论： 本实验制得羟基喜树碱脂质体具有较高包封率及稳定性,在小鼠肺部浓度高、滞留时间长,能达到肺靶向目的。     

高乌甲素脂质体凝胶制备工艺及体外释药性能研究

目的：制备高乌甲素脂质体（LA-LIP）经皮给药制剂,对其质量及透皮吸收性质进行考察。方法：采用薄膜分散法制备LA-LIP,以包封率与载药量为指标,运用正交试验法确定LA-LIP的优选处方;以卡波姆-940为基质制备LA-LIP凝胶,采用体外释放试验评估释放能力。结果：正交试验法确定LA-LIP最佳处方工艺组合为卵磷脂与胆固醇质量比为8：1、药脂比为1：8、水化温度为55℃。体外透析袋实验显示,LA-LIP凝胶慢释过程符合Higuchi方程,LA凝胶释放过程符合零级动力学方程;体外透皮结果显示,LA凝胶24 h内皮肤滞留量为8.39 μg·cm^-2,LA-LIP凝胶皮肤滞留量为15.17 μg·cm^-2。结论：本研究发现运用薄膜分散法制备LA-LIP工艺简单可靠,制备成脂质体凝胶剂时,具有缓释效果。     

靶向肿瘤新生血管的阿霉素阳离子脂质体的体外研究

本研究采用3β-［N-(N′,N′-二甲基胺乙基)胺基甲酰胺基］胆固醇(DC-Chol)和二棕榈酰磷脂酰胆碱为脂材制备了各种DC-Chol含量不同的阿霉素阳离子脂质体，考察了阿霉素阳离子脂质体的体外性质，同时以大鼠主动脉内皮细胞为模型，考察它们对不同阳离子脂质体的摄取情况，并采用静脉注射FITC-Dextran(M_r 500 000)标记体内肿瘤新生血管，为体内靶向肿瘤血管提供依据。结果表明阿霉素阳离子脂质体包封率均在90%以上，粒径在100~200 nm。随着DC-Chol含量的增加，zeta电位升高，但PEG的加入会降低zeta电位。DC-Chol含量的增加会增大阿霉素的释放量，同时也促进脂质体被内皮细胞的摄取，加快摄取速度。因此在进行体内靶向肿瘤血管考察时应充分关注这些体外实验结果。FITC-Dextran标记法可以显影体内新生血管，为体内肿瘤血管靶向实验提供直观的观察方法。     

Characterization,lung targeting profile and therapeutic efficiency of dipyridamole liposomes

The acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a severe form of acute lung injury (ALI). Its pathogenesis is closely linked with reactive oxygen species (ROS). Antioxidation has been considered as an efficient treatment. Besides, liposomes are widely investigated as potential drug carriers due to their ability to protect and carry drug molecules to the target organ such as the lung. The present study was undertaken to investigate whether dipyridamole (DIP), delivered as a liposomal preparation, can ameliorate the lipopolysaccharides (LPS)-induced ALI due to the changes of its biodistribution. First, the liposomes entrapping DIP were prepared by film hydration for treating ARDS. Subsequently, the characterizations including entrapment efficiency, size, span and micrograph of DIP liposomes were measured. The concentration change of DIP in tissues and plasma of mice after intravenous administration of DIP injection and DIP liposomes was determined by RP-HPLC and calculated to lung targeting parameters. To prove the therapeutic efficiency, the effects of DIP liposomes on LPS-induced ALI were studied compared with DIP injection. The results showed DIP liposomes have the relative high entrapment efficiency and satisfying particle size. Compared with DIP injection, the liposomes increased the accumulation of DIP in the lung on a vast scale. Furthermore, DIP liposomes alleviated the ALI induced by LPS significantly. All of the results suggested that DIP liposomes have the potential efficacy in treating ALI/ARDS due to their obvious lung targeting.     

心肌细胞靶向脂质体的制备及体外靶向性研究

目的制备心肌细胞靶向脂质体，并对其体外心肌细胞靶向性进行研究。方法选用与β₁-受体阻滞剂艾司洛尔结构类似的亲脂性化合物PAC修饰脂质体(PAC-L)；将荧光标记的普通脂质体(Plain-L)与PAC-L加入体外培养的心肌细胞中，在特定实验条件下共同培养一定时间后，用荧光分光光度计测定心肌细胞摄取荧光脂质体的量。结果PAC-L与心肌细胞有较强的亲和力，且心肌细胞对PAC-L的摄取显著高于非心肌细胞(P<0.001)；常氧条件下2 h心肌细胞对PAC-L的摄取较Plain-L高约2.9倍，而在缺氧条件下则高出5.2倍；心肌细胞对Plain-L的摄取约11%是以内吞方式摄取的，而对PAC-L则约有56%是以内吞方式进行的。结论本文制备的PAC-L具有较强的心肌细胞特异靶向性，有可能成为一种有效的缺血心肌靶向性药物载体。     

肺靶向阿奇霉素脂质体的制备及其在小鼠体内的分布

目的研究肺靶向阿奇霉素阳离子脂质体的制备方法并考察其在小鼠体内的分布。方法利用旋转薄膜-冻融法制备肺靶向阿奇霉素脂质体。用高效液相色谱法测定给药后小鼠体内各组织中的药物浓度。结果制得的脂质体平均粒径为6.582 μm，表面电荷为+19.5 mV，包封率大于75%，稳定性好。药物体外释药符合Higuchi方程。小鼠尾静脉给药后，阳离子脂质体主要被肺摄取，在肺部的滞留时间明显延长，AUC值约为阿奇霉素溶液的8.4倍。结论采用薄膜-冻融法，添加十八胺可制得具有较高包封率及稳定性的阿奇霉素阳离子脂质体，在小鼠肺部的分布优于注射液，能达到肺靶向目的。     

Sophoridine-loaded PLGA microspheres for lung targeting: preparation,in vitro,and in vivo evaluation

Lung-targeting sophoridine-loaded poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) microspheres were constructed by a simple oil-in-oil emulsion-solvent evaporation method. The obtained microspheres were systematically studied on their morphology, size distribution, drug loading, encapsulation efficiency, in vitro release profile, and biodistribution in rats. The drug-loaded microparticles showed as tiny spheres under SEM and had an average size of 17?μm with 90% of the microspheres ranging from 12 to 24?μm. The drug loading and encapsulation efficiency were 65% and 6.5%, respectively. The in vitro drug release behavior of microspheres exhibited an initial burst of 16.6% at 4?h and a sustained-release period of 14 days. Drug concentration in lung tissue of rats was 220.10?μg/g for microspheres and 6.77?μg/g for solution after intraveneous injection for 30?min, respectively. And the microsphere formulation showed a significantly higher drug level in lung tissue than in other major organs and blood samples for 12 days. These results demonstrated that the obtained PLGA microspheres could potentially improve the treatment efficacy of sophoridine against lung cancer.     

抗肿瘤热敏靶向脂质体的研究进展

脂质体具有靶向传递药物进入肿瘤部位的优势,被广泛用于肿瘤的临床治疗,但是靶向传递并不能保证药物在肿瘤部位被生物利用。为了解决此问题,热敏靶向脂质体(TTL)已经成为目前的研究热点。TTL既能提高药物在肿瘤部位的浓度,又能在加热条件下触发释放所载药物,从而显著改善所载药物的抗肿瘤效果。本文主要综述了近年来该领域的研究进展。     

Preparation and the in-vivo evaluation of paclitaxel liposomes for lung targeting delivery in dogs

Objectives The aim of this study was to develop paclitaxel liposomes for a lung targeting delivery system. Methods The liposomes composed of Tween‐80/HSPC/cholesterol (0.03 : 3.84 : 3.84, mol/mol), containing paclitaxel and lipids (1 : 40, mol/mol), were prepared by a combination of solid dispersion and effervescent techniques, and then subjected to ultrasonication. The pharmacokinetics and biodistribution of liposomal and injectable formulation of paclitaxel in dogs were studied after intravenous administration. Key findings The mean diameter, polydispersity index, zeta‐potential and entrapment efficiency of the liposomes were 501.60 ± 15.43 nm, 0.28 ± 0.02, ?20.93 ± 0.06 mV and 95.17 ± 0.32%, respectively. The liposomal formulation kept stable for at least 3 months at 6 ± 2°C and didn't cause haemolysis. The liposome carrier decreased the area under the curve and terminal half‐life of paclitaxel compared with paclitaxel injection ranging from 0.352 ± 0.031 mg/l*h and 0.0671 ± 0.144 h to 0.748 ± 0.062 mg/l*h and 1.978 ± 0.518 h, respectively. The paclitaxel liposomes produced a drug concentration in the lung that was markedly higher than that in other organs or tissues and was about 15‐fold of that of paclitaxel injection at 2 h. Conclusions To sum up, these results demonstrated that the paclitaxel liposomes are an effective lung targeted carrier in the treatment of lung cancer.     

经鼻递脑机制及基于EPR效应的脑靶向脂质体的研究进展

鼻腔与脑在解剖生理结构上的独特联系使得鼻腔给药作为脑内递药途径成为可能,而作为特殊给药系统的脂质体具有鼻腔给药的诸多特点,经鼻腔给药并且利用肿瘤的长滞留效应（EPR效应）或"炎症靶向"达到脑靶向作用,可增加药物的脑内递送。近年来经鼻递药结合EPR效应的策略越来越受到关注,本文归纳总结了近些年国内外有关经鼻递脑途径的机制、影响因素,探讨了经鼻给药结合EPR效应的脑靶向脂质体在中枢神经系统疾病方面的相关研究。