抗肝纤维化药物研究进展

肝纤维化是一个可逆的动态过程,研发药物抑制、逆转肝纤维化成为治疗慢性肝病的热点问题。本文针对肝纤维化过程中的重要环节,从肝细胞、肝星状细胞和细胞外基质等不同药物作用靶点,对目前抗肝纤维化药物研究进展做一综述。     

山莨菪碱对肝纤维化发生的抑制作用

目的：肝星状细胞(HSC)的激活是肝纤维化的形成和发展的核心环节，本实验研究山莨菪碱对大鼠肝星状细胞增殖的影响，为应用山莨菪碱防治肝纤维化提供实验依据。方法：采用链霉蛋白酶、胶原酶原位灌流，以Nycodenz为分离介质，分离大鼠的肝星状细胞，并以MTT比色法观察山莨菪碱对肝星状细胞的增殖效应，用流式细胞仪检测肝星状细胞在细胞周期中DNA含量的改变。结果：山莨菪碱明显抑制肝星状细胞增殖，DNA合成受到抑制。结论：山莨菪碱具有抗肝纤维化的作用。     

苦参素对肝星状细胞胶原合成能力的影响

近年来关于苦参素的实验研究很多,大多是在抗病毒方面[1,2].大量临床实践证实,苦参素可以阻止甚至逆转肝脏纤维化,但其作用机制及调节途径尚不明确.肝纤维化以肝脏细胞外基质(ECM)大量增生沉积为特征,是各种慢性肝病所共有的病理特点,肝星状细胞(HSC)是胶原合成和降解的关键细胞,苦参素可能是通过抑制HSC总胶原及Ⅰ型胶原的合成,从而产生抗肝脏纤维化作用的.     

明知山路有艰险 越是艰险越向前——北京市药品监督管理局举行第三届登山健步走比赛

首都医科大学附属北京友谊医院实验中心主任贾继东的《肝星状细胞在肝纤维化发生中的作用及枉抗纤维化治疗中的意义》项目荣获2007年中华医学科技成果三等奖。该研究项目从体内外两方面观察肝星状细胞活化、增殖、凋亡，受体表达变化等对细胞外基质消长的影响，系统观察了肝星状细胞在肝纤维化发生中的作用，为抑制肝星状细胞在抗肝纤维化治疗中的作用提供了理论依据。     

山莨菪碱对大鼠肝星状细胞增殖的影响

目的：研究山莨菪碱对大鼠肝星状细胞增殖的影响，为应用山莨菪碱防治肝纤维化提供实验依据。方法：采用链霉蛋白酶、胶原酶原位灌流，以Nycodenz为分离介质，单层一步密度梯度离心法．分离大鼠的肝星状细胞。并以MTT比色法观察山莨菪碱对肝星状细胞的增殖效应．用流式细胞仪检测了肝星状细胞在细胞周期中DNA含量的改变。结果：山莨菪碱能明显抑制细胞增殖，并呈药物浓度依赖关系，DNA合成受到抑制。结论：山莨菪碱在体外具有抗肝纤维化的作用，它对于防治肝纤维化可能有一定的临床意义和应用前景。     

七叶皂苷钠通过抑制4EBP1的磷酸化进而减缓CCl4诱导的大鼠肝纤维化

目的研究七叶皂苷钠(Sodium Aescinate,SA)对四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化的抑制作用。方法41只健康♂SD大鼠随机分为正常对照组(n=5)、模型组(n=18)以及七叶皂苷钠治疗组(n=18)。在8周实验结束后取大鼠肝脏组织,HE染色观察肝脏组织的形态结构,Masson染色观察胶原纤维增生,免疫组化检测相关蛋白的表达;MTT法测定大鼠肝星状细胞HSC-T6细胞增殖,流式细胞仪检测细胞凋亡,Western blot法检测细胞蛋白的表达。结果七叶皂苷钠可以抑制四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化形成,抑制肝星状细胞的增殖,并能促进其凋亡,且能抑制p-4EBP1、I型胶原及Ⅲ型胶原的表达。结论七叶皂苷钠通过抑制4EBP1磷酸化进而抑制肝脏纤维化的进程。     

肝星状细胞凋亡机制研究进展

肝星状细胞(hepatic stellate cell，HSC)是肝脏产生细胞外基质的主要来源，其大量增殖和凋亡相对不足在肝纤维化(hepatic fibrosis)的发生中起桉心作用，抑制其增殖和诱导其凋亡是逆转肝纤雏化的重要对策。肝星状细胞的凋亡受到凋亡和抗凋亡基因、细胞因子等的调控。现将Fas／Fasl系统、Bcl-2、Bax、p^53、Caspase家族及p^53与肝星状细胞凋亡研究概况综述如下。     

抗肝纤维化药物治疗研究进展

肝纤维化(HF)是各种致病原因引起细胞外基质(ECM)在肝内过多沉积的过程,它是大多数慢性肝病所共有的病理特征,是众多慢性肝病发生发展的必经阶段.研究业已证明,肝星状细胞(HSC)在肝纤维化的发生发展过程中发挥关键作用.在损伤因子作用下,HSC增殖、活化,产生细胞外基质(ECM),是肝纤维化发生的关键细胞、重要环节[1].进展性肝纤维化具有一定的可逆性,现就其治疗研究进展综述如下.     

维生素E对大鼠肝星状细胞增殖及胶原合成的影响

目的探讨维生素E抗肝纤维化作用的机理。方法采用胶原酶、链蛋白酶E消化及密度梯度离心的方法,分离、培养大鼠肝星状细胞,用四甲基偶氮唑蓝(MTT)比色法及。H-脯氨酸掺入法,观察维生素E对星状细胞增殖及胶原合成的影响。结果低剂量维生素E对肝星状细胞及胶原合成的抑制作用不明显,随着维生素E的浓度增加,对其抑制作用增强,呈明显的药物浓度依赖关系。结论维生素E抑制肝星状细胞增殖及胶原合成是其抗肝纤维化作用机理之一。     

骨形成蛋白7在慢性肝病患者中的表达及其对肝星状细胞的影响

肝星状细胞（HSC）是肝纤维化发生发展过程中产生细胞外基质（ECM）的主要细胞。ECM的过度合成导致肝组织重构,甚至肝纤维化、肝硬化。骨形成蛋白7（BMP7）是转化生长因子超家族的成员。本研究旨在观察BMP7在慢性肝病患者中的作用。慢性肝病组患者血清BMP7水平明显高于对照组．免疫组化法检测肝组织发现肝硬化组BMP7蛋白在肝细胞中的表达明显高于正常对照组。     

肝细胞微环境：抗肝纤维化药物的新靶点

本文以肝星状细胞为切入点,分析了肝细胞微环境与肝纤维化的关系。肝细胞微环境由肝星状细胞、细胞外基质、基质金属蛋白酶、枯否细胞、自然杀伤细胞等共同构成,而肝纤维化是由其相互作用的失衡所致。因此提出,应将肝细胞微环境作为治疗肝纤维化的复合靶点并应用于传统民族药物筛选,以充分发挥民族药物多机制、多靶点的优势,研制抗肝纤维化的创新药物。     

PDGF及TGF信号转导通路与肝星状细胞活化增殖的研究进展

肝纤维化(HF)是多种致病因素作用于肝细胞引起肝细胞变性坏死后的共同病理基础,肝纤维化是肝硬化形成的早期阶段和必经阶段,是一可逆过程,但若病因持续存在发展为肝硬化则为不可逆的.其本质是细胞外基质(ECM)在肝脏过度沉积,而肝星状细胞(HSC)是大多数ECM的细胞来源,因此该文对与HSC活化增殖密切相关的TGF及PDGF...     

生长抑素治疗肝纤维化研究进展

生长抑素是人体内广泛分布的环肽激素,近期有研究表明生长抑素能够减少星状细胞分泌细胞因子及细胞外基质,抑制其增殖及收缩,并促进其凋亡;同时调节枯否细胞分泌功能,介导肝干细胞归巢,对于各种病因肝纤维化尤其对于血吸虫性肝纤维化具有治疗作用。     

Curcumin: potential for hepatic fibrosis therapy?

The beneficial antioxidative, anti-inflammatory and antitumorigenic effects of curcumin have been well documented in relation to cancer and other chronic diseases. Recent evidence suggests that it may be of therapeutic interest in chronic liver disease. Hepatic fibrosis (scarring) occurs in advanced liver disease, where normal hepatic tissue is replaced with collagen-rich extracellular matrix and, if left untreated, results in cirrhosis. Curcumin inhibits liver cirrhosis in a rodent model and exerts multiple biological effects in hepatic stellate cells (HSCs), which play a central role in the pathogenesis of hepatic fibrosis. In response to liver injury, these cells proliferate producing pro-inflammatory mediators and extracellular matrix. Curcumin induces apoptosis and suppresses proliferation in HSCs. In addition, it inhibits extracellular matrix formation by enhancing HSC matrix metalloproteinase expression via PPARgamma and suppressing connective tissue growth factor (CTGF) expression. In this issue, Chen and co-workers propose that curcumin suppresses CTGF expression in HSC by inhibiting ERK and NF-kappaB activation. These studies suggest that curcumin modulates several intracellular signalling pathways in HSC and may be of future interest in hepatic fibrosis therapy.     

wnt信号转导通路与肝纤维化

肝纤维化(hepatic fibrosis)是肝脏对各种慢性肝损伤的代偿反应所形成的一种肝脏疤痕组织,并导致细胞外基质(extracellular matrix,ECM)、细胞群和细胞因子的复杂改变。肝星状细胞(HSC)的激活并转化为肌成纤维细胞(MFB)是肝纤维化发生的中心环节,而HSC的激活需要通过细胞内的信号转导才能实现,研究发现HSC激活过程中存在wnt信号转导通路。近年来,针对wnt信号转导通路在肝纤维化进程中的作用正成为新的研究热点。     

Matrix Metalloproteinase Gene Delivery for Liver Fibrosis

The resolution of advanced liver fibrosis has been recently recognized to be possible, if the causative stimuli are successfully removed. However, whether complete resolution from cirrhosis, the end stage of liver fibrosis, can be achieved is still questionable. Delivery of interstitial collagenases, such as matrix metalloproteinase (MMP)-1, in the liver could be an attractive strategy to treat advanced hepatic fibrosis from the view point that the imbalance between too few interstitial collagenases and too many of their inhibitors is the main obstacle to the resolution from fibrosis. Remodeling of hepatic extracellular matrix by delivered interstitial collagenases also facilitates the disappearance of activated hepatic stellate cells, the main matrix-producing cells in the liver, and promotes the proliferation of hepatocytes. This review will focus on the impact of the gene delivery of MMPs for the treatment of advanced liver fibrosis while discussing other current therapeutic strategies for liver fibrosis, and on the need for the development of a safe and effective delivery system of MMPs.     

以肝星状细胞为靶标的抗肝纤维化治疗进展

任何病因导致的慢性肝损伤,均可发展为肝纤维化。损伤肝脏的纤维化形成过程中,活化肝星状细胞(HSC)是主要细胞类型,并有重要细胞因子参与。目前治疗都以阻止活化HSC在损伤部位聚集和细胞外基质沉积为目标。该文就以HSC为靶标的抗肝纤维化最新治疗方案作一综述。     

Kupffer细胞在肝纤维化形成与转归中的作用

肝纤维化是由于反复肝损伤引起持续性炎症反应、瘢痕组织形成，导致正常组织结构破坏甚至器官衰竭的一类疾病。临床研究和动物实验均证实，肝脏内慢性长期炎症是导致过量瘢痕形成的主要诱因。在肝损伤期，Kupffer细胞快速激活并释放大量可溶性调节因子(包括过氧化物、细胞因子和蛋白酶等)，刺激肝星状细胞增殖、迁移和活化。另一方面，有研究显示，Kupffer细胞还参与肝纤维化转归，其功能可能与调节星状细胞的生物学活性及促进细胞外基质的降解有关。因此，深入研究Kupffer细胞的生物学特性以及在细胞因子环境下与星状细胞间的相互作用，对于理解肝纤维形成的病理学过程和肝纤维化转归的生理学机制具有重要的指导意义。     

Pirfenidone Inhibits Dimethylnitrosamine-Induced Hepatic Fibrosis In Rats

1. In the present study, we investigated the preventive effects of pirfenidone (PFD), an antifibrotic agent, on experimental hepatic fibrosis induced by dimethylnitrosamine (DMN) in rats. 2. Treatment with DMN caused a significant decrease in bodyweight and liver weight. Oral PFD (500 mg/kg daily for 4 weeks) essentially prevented this DMN-induced loss in bodyweight and tended to suppress the loss in liver weight. There were no significant differences in liver weight and serum L-alanine aminotransferase levels between PFD-treated and -untreated groups. Pirfenidone has no major side effects in vivo. 3. Pirfenidone suppressed the induction of hepatic fibrosis determined by histological evaluation and reduced hepatic hydroxyproline levels. Expression of mRNA for type I collagen and transforming growth factor-beta in the liver was also suppressed by PFD treatment. 4. Because hepatic stellate cells (HSC) are the major cellular source of extracellular matrix in hepatic fibrosis, we examined the effects of PFD on type I collagen production in vitro using rat primary HSC cultures. Pirfenidone inhibited collagen production in HSC culture in a dose-dependent manner. 5. These results demonstrate that the inhibitory effects of PFD against hepatic fibrosis may be due, at least in part, to blockade of collagen production by HSC and suggest that PFD may be potentially useful in the prevention of the development of hepatic fibrosis.     

三七总皂苷对流产大鼠子宫出血的影响及子宫内膜 修复作用机制的研究

目的 探究三七总皂苷对流产大鼠子宫出血的影响及可能的作用机制。方法 取未怀孕雌性大鼠10只 为空白对照组,受孕的雌性大鼠采用米非司酮（8.3 mg/kg）和米索前列醇（100 μg/kg）诱导建立异常子宫出血（AUB）模 型,随机分为模型组、阳性组（断血流片,0.45 g/kg）、三七总皂苷低（25 mg/kg）、中（50 mg/kg）、高（100 mg/kg）剂量组, 每组10只。阳性组、三七总皂苷各剂量组分别给予相应剂量的药物灌胃,1次/d,共7 d。紫外分光光度法测定大鼠 子宫出血量;酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血浆肿瘤坏死因子（TNF）-α、白细胞介素（IL）-6、雌二醇（E2）、孕酮 （P）、6-酮前列腺素F1α（6-keto-PGF1α）以及血栓素B2（TXB2）水平;HE、Masson染色观察子宫内膜的病理损伤;免 疫荧光染色检测子宫内膜组织中微血管密度（MVD）;实时荧光定量PCR（qPCR）检测子宫组织血管内皮生长因子 （VEGF）、基质金属蛋白酶（MMP）-2、MMP-9 mRNA 的表达。结果 与空白对照组比较,模型组大鼠血浆 6-ketoPGF1α、TNF-α、IL-6水平、子宫内膜组织的纤维化面积比、MMP-2和MMP-9 mRNA表达增加,TXB2、E2、P水平、子 宫内膜厚度、腺体数量、子宫内膜MVD、VEGF mRNA表达降低（P＜0.05）;与模型组比较,三七总皂苷高剂量组大鼠 子宫出血量、血浆6-keto-PGF1α、TNF-α、IL-6水平、子宫内膜组织的纤维化面积比、MMP-2和MMP-9 mRNA降低, TXB2、E2水平、子宫内膜厚度、腺体数量、子宫内膜MVD、VEGF mRNA表达增加（P＜0.05）。结论 高剂量三七总皂 苷可治疗流产大鼠子宫出血,其作用机制可能与抑制过度纤维化和炎症,上调VEGF的表达,促进血管重塑,进而促 进子宫内膜修复有关。