脂毒性与2型糖尿病

脂毒性有启动和促进2型糖尿病发生发展的作用,机制尚未明了。本文对脂毒性致胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能损害的研究进展作一综述。     

游离脂肪酸与脂毒性

短期游离脂肪酸升高可促进基础胰岛素分泌，长期游离脂肪酸升高抑制基础胰岛素释放，称为“脂毒性”。不同游离脂肪酸对胰岛β细胞的不同作用。瘦素作用缺陷是脂毒性形成的重要原因。长期游离脂肪酸通过影响基础胰岛素信号转导通路中基因表达、葡萄德与脂肪酸代谢中关键酶的表达，转录因子PPARs、解偶联蛋白—2、AIP敏感的钾离子通道和一些凋亡通路致使β细胞功能下降，β细胞凋亡。研究脂毒性对阻止2型糖尿病发展及治疗糖尿病的脂代谢异常均有重要意义。     

PPARγ激动剂对胰岛β细胞脂毒性的干预作用

脂毒性是导致2型糖尿病胰岛β细胞功能衰竭的重要原因之一.脂毒性可通过多种途径、多种因素促进β细胞的功能障碍和凋亡,如神经酰胺途径、内质网应激等.如何防止或延缓胰岛β细胞功能衰竭,延缓2型糖尿病的发生、发展是重要的任务.目前研究发现,过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激活后会逆转胰岛β细胞的脂毒性,从而对胰岛β细胞发挥保护作用.其机制主要是减少β细胞凋亡、调节脂代谢相关基因的表达或直接调控胰岛素分泌相关因子的表达、拮抗游离脂肪酸引起的炎性反应等.     

糖尿病治疗药物与胰岛B细胞功能的保护作用

2型糖尿病发病的中心环节是胰岛β细胞功能进行性减退和胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗贯穿于糖尿病的整个病程,与糖毒性、脂毒性共同损伤胰岛β细胞,导致胰岛β细胞功能进行性衰退。糖尿病的最大危害在于疾病导致的各种急慢性并发症,而血糖控制水平与糖尿病急慢性并发症密切相关。糖尿病治疗的目的是通过长期有效全面的控制     

2型糖尿病患者的β细胞凋亡和治疗新动向

2型糖尿病的主要特征是慢性胰岛素抵抗和胰腺β细胞功能进行性下降.胰岛β细胞凋亡在2型糖尿病的发病中扮演了重要角色.导致2型糖尿病患者β细胞凋亡增加的主要原因为糖毒性、脂毒性、糖脂毒性的协同作用以及胰岛淀粉样多肽的沉积.针对β细胞凋亡原因进行的各种研究可以为2型糖尿病的临床治疗提供新途径.     

β细胞脂性凋亡与2型糖尿病

2型糖尿病是随着肥胖人群的增多而发病增加的疾病，其发生是胰腺β细胞分泌的胰岛素不足以代偿胰岛素抵抗的结果。肥胖者脂肪组织分解产生的游离脂肪酸（FFA）明显增加，不仅参与胰岛素抵抗的发生，也证实有着损害β细胞功能，导致β细胞凋亡的作用。β细胞脂性凋亡学说近年来逐渐成为人们关注、研究的热点。了解2型糖尿病胰岛β细胞脂性凋亡的机制，对深入认识糖尿病的发病机制和致病过程，更好地防治2型糖尿病具有重要意义。     

胰岛B细胞脂性凋亡研究进展

胰岛素抵抗和B细胞分泌功能缺陷是2型糖尿病(T2DM)发生的重要生理学基础,近年来研究显示,脂代谢紊乱在其发病中起着重要的作用。脂毒性(lipotoxici-ty)是指血中游离脂肪酸(FFA)水平长期升高,超过脂肪组织储存能力和各组织对FFA的氧化能力,使过多的FFA以甘油三酯(TG)的形式沉积在在非脂肪组织而造成该组织的损伤。FFA的长期作用可诱导B细胞凋亡和引起B细胞坏死,使B细胞数目减少。其中,以诱导细胞凋亡的作用为主,称为脂性凋亡(lipoapoptosis)。本文着重阐述了脂毒性对胰岛B细胞凋亡的影响及可能机制。1FFA与B细胞凋亡关系FFA脂性…     

糖脂毒性和胰岛素原前体基因

胰岛素原前体基因几乎只在胰岛β细胞表达,对维持胰岛素的分泌至关重要。葡萄糖是该基因的主要生理性调节剂。长期慢性高血糖（糖毒性）和高血脂（脂毒性）可通过抑制胰岛素原前体基因表达,促进2型糖尿病中β细胞的损伤。糖毒性涉及胰十二指肠同源盒因子-1（PDX-1）及肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源核A（MafA）结合活性的降低以及CCAAT增强子结合蛋白（C／EβP）β活性的增强;脂毒性涉及PDX-1核转运及MafA基因表达的抑制。糖毒性与脂毒性有共同的作用靶位,联合作用对胰岛素原前体基因表达及β细胞功能损害更大。     

优泌乐25治疗新诊断2型糖尿病的疗效观察

在UKPDS研究结果中,发现2型糖尿病患者的血糖达到诊断糖尿病时,β细胞的功能已丧失50％,随着病程延长,胰岛细胞功能逐年减退[1].糖尿病发病早期β细胞功能损害是可逆的,解除高血糖毒性可使胰岛细胞休息.保护胰岛功能是糖尿病治疗的重点,尽早使用胰岛素控制血糖,有利于胰岛β细胞功能恢复[2].我们应用胰岛素类似物优泌乐25治疗新诊断2型糖尿病25例,取得了良好的治疗效果.现报道如下.     

白介素-1β与2型糖尿病的胰岛B细胞损害

目前认为2型糖尿病亦属炎症性疾病,从炎症角度研究胰岛B细胞功能是2型糖尿病研究的新视点。在2型糖尿病的高糖及脂代谢紊乱等环境中胰岛B细胞可表达前炎症细胞因子白介素-1β。白介素-1β可通过核因子κB、Fas/ FasL、JNK和细胞因子信号释放抑制物(SOCS)-3等途径参与胰岛B细胞损害。而B细胞则可通过表达白介素-1β受体拮抗体抵抗白介素-1β的毒性作用。     

胰岛素抵抗的原因再认识：从糖代谢为中心向脂毒学说的转变

脂毒学说认为血浆高游离脂肪酸(FFA)进入细胞内,脂质沉积干预胰岛素信号传递,产生胰岛素抵抗,导致骨骼肌对葡萄糖利用减少,肝脏肌肉糖元合成受抑制,对肝脏葡萄糖异生的抑制削弱,胰岛β细胞起初代偿性大量分泌胰岛素,以后功能衰竭。FFA在胰岛素抵抗与β细胞功能障碍的发展中起重要作用。降低FFA应当是治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要措施。     

甲状腺激素对胰岛β细胞的影响及其可能机制

甲状腺功能亢进(甲亢)患者可并发糖耐量减低甚至糖尿病,其机制可能是甲状腺激素(TH)毒性诱发的胰岛β细胞分泌功能损害.TH可通过核受体、促甲状腺激素释放激素(TRH)以及生长抑素、儿茶酚胺、连接肽酶和细胞因子途径等影响胰岛β细胞功能.由于甲亢状态下存在明显的氧化应激,而氧化应激可导致胰岛β细胞凋亡,诱发2型糖尿病,推测TH也可能通过氧化应激机制造成胰岛β细胞凋亡和胰岛素分泌缺陷.     

2型糖尿病胰岛B细胞功能损伤的机制

2型糖尿病的发病机制主要是胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能障碍。在糖尿病进程中胰岛B细胞功能呈进行性下降,确切的机制不明,与糖毒性、脂毒性、胰淀素沉积、炎症反应以及氧化应激等多因素有关。     

高蛋白饮食及氨基酸对胰岛功能的影响

2型糖尿病的高发病率与环境冈素特别是当前不合理的饮食方式有关.多数研究显示,短期高蛋白饮食可刺激正常个体胰岛素分泌;对肥胖个体不影响空腹血糖,并可减轻体重,降低空腹胰岛素、稳态模型-胰岛素抵抗指数,增强胰岛素敏感性;另外,也可以显著降低2型糖尿病患者糖化血红蛋白(Hb)Alc和餐后血糖.然而,长期高蛋白饮食对胰岛功能的影响研究很少,尤其是对正常个体究竟是否存在像糖毒性、脂毒性那样所谓的"蛋白毒性",目前还没有定论.氨基酸对胰岛功能的影响方面,比较肯定的是精氨酸、丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸、色氨酸对胰岛β细胞具有促分泌作用,半胱氨酸具有抑制作用,而亮氨酸对胰岛β细胞的作用存在争议,且机制尚未阐明.明确氨基酸对胰岛功能的影响,有助于进一步了解高蛋白对胰岛功能的影响以及明确高蛋白与糖尿病发生的关系.     

胰岛素抵抗的原因再认识:从糖代谢为中心向脂毒学说的转变

脂毒学说认为血浆高游离脂肪酸(FFA)进入细胞内,脂质沉积干预胰岛素信号传递,产生胰岛素抵抗,导致骨骼肌对葡萄糖利用减少,肝脏肌肉糖元合成受抑制,对肝脏葡萄糖异生的抑制削弱,胰岛β细胞起初代偿性大量分泌胰岛素,以后功能衰竭.FFA在胰岛素抵抗与β细胞功能障碍的发展中起重要作用.降低FFA应当是治疗胰岛素抵抗和2型糖尿病的重要措施.     

胰岛素抵抗大鼠胰岛内胰淀素表达对β细胞凋亡的影响及干预研究

背景：本组过去的研究发现高脂饲养大鼠在引起全身性胰岛素抵抗的同时，尚伴有胰岛α细胞和β细胞的胰岛素抵抗，且严重脂毒性可导致β细胞凋亡；二甲双胍可改善糖脂毒性所致β细胞株的胰岛素抵抗哺。2型糖尿病时胰岛内胰淀素沉积增多，并可能与β细胞功能障碍有关。但全身性胰岛素抵抗时胰岛β细胞胰淀素表达及其对β细胞凋亡的影响以及二甲双胍和罗格列酮的作用则不清楚。     

胆固醇调节元件结合蛋白-1c与胰岛素抵抗——早期胰岛素治疗改善胰岛素抵抗的可能分子机制

脂毒性机制在2型糖尿病发病中的作用和地位受到关注[1].所谓“脂毒性(lipotoxicity)”是指过多的脂肪超过脂肪组织存储能力,由脂肪组织满溢到非脂肪组织(包括胰腺β细胞、骨骼肌、肝脏组织),导致异位沉积,使得胰岛素分泌和胰岛素外周作用受损[2].减轻脂毒性的干预治疗可改善胰岛素抵抗,如过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPARγ)激动剂罗格列酮作用机制之一是通过促进脂肪重新分布(由肝脏和骨骼肌转移入脂肪组织)以及促进脂肪酸氧化,降低细胞内脂质(intramuscular lipid,IMCL)含量,改善胰岛素抵抗[3-4].近年国内外研究发现,早期胰岛素治疗可以诱导2型糖尿病患者长期血糖缓解、改善胰岛β细胞功能、减轻胰岛素抵抗、降低血脂水平[5-8],但具体分子机制并不清楚[9].     

短期胰岛素强化治疗对初诊2型糖尿病胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的影响

持续性高血糖可损害胰岛β细胞功能及外周组织对胰岛素的敏感性[1,2].近年来研究发现[3],胰岛素短期强化治疗可使近50%的初诊2型糖尿病(T2DM)患者获得长期缓解,这可能与血糖降低、"糖毒性"缓解后的胰岛素分泌功能改善有关.     

胰岛β细胞损伤的分子机制探讨

1型糖尿病的病理生理机制为自身免疫T细胞特异性破坏胰岛β细胞[1].越来越多的研究显示,胰岛β细胞的破坏同样在2型糖尿病的发生发展中发挥重要作用.2型糖尿病胰岛β细胞损伤的可能机制包括内质网应激、氧化应激、淀粉样物质沉着、脂毒性和糖毒性等[2].这些机制导致的炎症反应开始时可能促进胰岛β细胞的修复和再生,但持续存在的炎...     

2型糖尿病患者脂联素与胰岛β细胞第一时相分泌功能的关系探讨

目的 探讨不同糖耐量个体脂联素与胰岛β细胞第一时相分泌功能的关系.方法 37例新诊断的2型糖尿病患者(DM组),30例糖耐量异常者(IGR组),40名正常对照组(NGT组),行静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT),ELISA法测定空腹脂联素及胰岛素原(PI)水平,比色法测定空腹游离脂肪酸(FFA).计算0～10 min胰岛素曲线下面积(AUC)、0～10 min胰岛素曲线下增加面积(iAUC)、AIR3-5、稳态模型评估的胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)及胰岛β细胞功能(HOMA-β).探讨脂联素与AUC、iAUC、AIR3-5、PI、FFA及HOMA-IR的关系.结果 (1)DM组及IGR组脂联素、AUC、iAUC、AIR3-5显著低于NGT组(P<0.05),DM组较IGR组明显降低(P<0.05).(2)DM组、IGR组PI明显高于NGT组(P<0.05).(3)脂联素与HOMA-β、AUC、iAUC、AIR3-5、高密度脂蛋白胆固醇正相关,与PI、FFA、HOMA-IR、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)负相关.(4)PI与HOMA-IR值正相关.(5)多元逐步回归分析显示,脂联素与AUC独立相关.结论 脂联素为胰岛β细胞第一时相分泌功能的独立影响因素,低脂联素水平可以预测2型糖尿病患者胰岛β细胞第一时相功能受损及胰岛素抵抗.