PARP抑制剂治疗铂耐药卵巢癌的研究进展

聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂是一种治疗卵巢癌的靶向生物制剂,其适用人群主要是对铂治疗敏感的卵巢癌患者。但有临床试验数据表明PARP抑制剂对铂耐药或铂难治卵巢癌患者也有一定治疗效果,未来可能成为卵巢癌患者治疗的新希望。     

聚ADP核糖聚合酶-1及其抑制剂与肿瘤治疗

聚ADP核糖聚合酶-1(PARP-1)能修复DNA损伤,从而维持细胞内环境与基因组稳定.多数恶性肿瘤细胞中PARP-1活性增强,因此,敲除PARP-1基因或使用PARP-1抑制剂能降低肿瘤细胞的DNA修复功能,增强其对DNA损伤因子的敏感性,从而提高肿瘤放疗和化疗疗效.PARP-1有望成为恶性肿瘤治疗的一个新靶点.     

多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶抑制剂抗肿瘤研究进展

多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶(PARP)在DNA修复中具有重要作用.在DNA同源修复障碍的肿瘤细胞中抑制PARP活性,可以引起基因组的不稳定乃至细胞死亡.基础研究证实PARP抑制剂能增强肿瘤细胞对化放疗的敏感性.在早期临床研究中,无论单一用药或联合化疗药物,PARP抑制剂都显示了在抗肿瘤治疗领域的潜力.     

聚ADP核糖聚合酶-1及其抑制剂在肿瘤细胞中的研究进展

聚ADP核糖聚合酶-1（PARP-1）在DNA单链断裂的碱基切除修复中具有非常重要的作用,在人类多种肿瘤中过度表达且过度表达者预后较差。利用合成致死原理,对于因BRCA1或BRCA2基因突变而同源重组修复DNA双链断裂缺陷的肿瘤细胞,抑制其PARP-1活性将导致肿瘤细胞死亡。PARP抑制剂对于携带BRCA基因突变肿瘤患者具有一定的治疗作用,其临床应用价值已在多项临床试验中得到了证实。PARP-1可能会成为肿瘤治疗的重要靶点。      

PARP抑制剂对顺铂抑制肺癌细胞增殖影响的研究

目的：以顺铂（DDP）敏感和耐药肺癌细胞系为实验对象,探讨聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly（ADP—ribose）polymerase,PARP3抑制剂对DDP抑制肺癌细胞增殖作用的影响。方法：MTT法检测DDP、PARP抑制剂单药及其两者联合对DDP敏感和耐药肺癌细胞系增殖的抑制作用。应用蛋白免疫印迹方法,检测肺癌细胞系中PARP一1和PARP一2的表达,以及DDP激活PARP生成聚腺苷二磷酸核糖（Poly（ADP—ribose）,PAR]与PARP抑制剂对PARP的抑制作用。结果：蛋白质印迹法结果显示PARP：1在PC9、PCI4、SBC3亲代DDP敏感肺癌细胞系及其子代DDP耐药细胞系之间的表达差异有统计学意义,P值分别为0．028、0．013和0．008。DDP作用于肺癌细胞系激活PARP生成PAR在40min达到高峰,但在60min即迅速降低,且DPQ可抑制PAR的生成。而MTT结果显示,DPQ联合DDP抑制肺癌敏感和耐药细胞系的抗增殖作用与DDP单药作用比较差异均无统计学意义（P〉O．05,￡〈O）,表明DPQ没有增效DDP的作用。结论：在敏感和耐药肺癌细胞系中,PARP抑制剂与DDP联合无明显的协同增效作用,提示PARP-1表达差异与肺癌细胞对DDP敏感或者耐药无关,说明尚需进一步探讨PARP抑制剂与DNA损伤药物联合使用对肺癌的影响。     

PARP抑制剂对Lewis肺癌细胞及移植瘤放疗增敏作用及其机制

背景与目的 受电离辐射的肿瘤细胞DNA损伤主要为单链断裂(single strand break,SSB)与双链断裂(double strand break,DSB),其中SSBs发生的频率数十倍于DSBs,而SSBs多能通过聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-Ribose) polymerase,PARP]等因子进行修复.相关新药Olaparib(PARP 1/PARP2/PARP3抑制剂)靶向作用于细胞SSBs损伤修复,其联合化疗的临床研究取得令人鼓舞结果.本实验旨在研究Olaparib对Lewis肺癌细胞及移植瘤放疗增敏作用,初步探讨其可能机制.方法 采用MTT法检测Olaparib对Lewis细胞10％抑制浓度(10％ inhibitoryconcentration,IC10)值,克隆形成实验验证Olaparib联合放疗的体外增敏作用;成瘤小鼠分为空白对照、Olaparib、放疗(radiotherapy,RT,2 Gy×5 d)、Olaparib+RT组,动态测量各组移植瘤体积变化;流式细胞术比较各组细胞体外凋亡率,TUNEL法比较移植瘤细胞凋亡;Western blot检测各组DNA损伤相关蛋白γH2AX,凋亡相关蛋白Bax/Bcl-2、Caspase-3表达.结果 Olaparib对Lewis细胞IC10值为4.4 μrnol/L,克隆形成实验测得Olaparib放疗增敏比为1.211;移植瘤初体积(处理前)增长4倍所需天数,Olaparib+RT组显著高于单纯RT组(P＜0.001);流式及TUNEL法检测Lewis细胞体内外凋亡率均Olaparib+RT组高于RT组(P＜0.05);Olaparib+RT组细胞及移植瘤中γH2AX、Bax、Caspase-3显著高于RT组,Bcl-2显著低于RT组(均P＜0.05).结论 Olaparib对Lewis肺癌细胞及移植瘤起到显著放疗增敏作用,其机制可能与增加受照肿瘤细胞DNA双链断裂形成,上调Bax/Bcl-2促凋亡体系蛋白有关.     

PARP抑制剂对非小细胞肺癌A549及H460细胞增殖及凋亡的影响

目的:探讨PARP抑制剂PJ34体外对非小细胞肺癌的增殖及凋亡影响。方法:采用MTT法检测PARP抑制剂PJ34对非小细胞肺癌A549、NCI-H460细胞的增殖抑制作用;Hoechst33342荧光染色法观察PJ34诱导的细胞凋亡;流式细胞术检测PJ34作用后细胞周期变化及凋亡情况。结果:在1.25-20μg/ml浓度范围内,PJ34抑制A549、NCI-H460细胞增殖,且具有浓度和时间依赖性。荧光显微镜下观察到PJ34处理后细胞出现凋亡的形态学变化如核固缩、体积缩小等。细胞周期分析PJ34能将细胞阻滞于细胞周期中G0/G1期。Annxin V-FITC/PI双染流式细胞分析发现PJ34作用后细胞凋亡比例明显增加(P<0.01)。结论:PARP抑制剂PJ34能够抑制非小细胞肺癌A549、NCI-H460细胞增殖,引起细胞周期阻滞、诱导细胞凋亡。     

PARP抑制剂治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的机制及其临床研究进展

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂是治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的新型靶向药物,其对DNA损伤修复基因突变的mCRPC患者具有较高的药物敏感性,多项临床试验结果显示,PARP抑制剂单一疗法及联合疗法在mCRPC患者中具有明显优势,有望为mCRPC患者个体化、精准化治疗带来希望。然而,PARP抑制剂治疗仍有许多问题需纳入考虑,如安全性、耐药性等。对PARP抑制剂在mCRPC中的作用机制及相关临床研究现状进行讨论,可为mCRPC患者提供新的治疗思路。     

聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶抑制剂研究进展

肿瘤基因的不稳定性使其更容易产生并积累DNA损伤,但同时也会导致肿瘤DNA损伤修复功能发生部分丢失,使其更依赖于尚存的DNA修复路径,充分修复放化疗所致的DNA损伤,导致放化疗抵抗。聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶[poly-（ADP-ribose）polymerase,PARP]抑制剂可以在同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency,HRD）肿瘤细胞中充分修复DNA损伤,产生协同细胞杀伤的作用。目前,多种PARP抑制剂（PARP inhibitor,PARPi）通过美国食品药品监督管理局（FDA）审批用于晚期卵巢癌患者,多项临床试验也正在评估PARPi单药或联合放化疗是否可以使更多患者获益,以及毒性是否可以耐受,研究对象也从卵巢癌扩大到乳腺癌、前列腺癌、直肠癌、肺癌、胰腺癌、腹膜肿瘤、头颈部肿瘤、脑瘤、鳞状细胞癌及肉瘤等。本文对已应用于临床的PARPi研究情况及面临的问题进行综述。      

PARP抑制剂在小细胞肺癌靶向治疗中的进展

小细胞肺癌(SCLC)是一种发展迅速的恶性肿瘤, 具有高度异质性并易产生耐药, 预后通常不佳。多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂可靶向作用于DNA损伤反应通路, 阻止DNA修复, 从而发挥抗肿瘤作用。目前在SCLC治疗方案中既有PARP抑制剂单药治疗, 也有与DNA损伤剂或免疫检查点抑制剂联合治疗。尽管目前研究结果有限, 但可以看到PARP抑制剂可能是SCLC靶向治疗的突破口。     

Enhancement of melphalan cytotoxicity in vivo and in vitro by inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase

In these preliminary experiments, we have found enhanced cell killing by the bifunctional alkylating agent L-phenylalanine mustard (L-PAM) in the presence of inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase (ADPRP) in vitro. In vivo enhancement of the tumoricidal effects of L-PAM was observed with the ADPRP inhibitor nicotinamide (1000 mg/kg), although enhanced myelosuppression was also demonstrated. Nicotinamide also increased the plasma elimination half-life of L-PAM by a factor of at least 2. This alteration of L-PAm pharmacokinetics makes it difficult to assess the role that ADPRP inhibition plays in the enhancement of L-PAM tumor cell killing in vivo.     

Pol(t)与肿瘤

DNA聚合酶iota(Pol)与DNA修复基因Rev1、DNA聚合酶kappa (Polκ)、DNA聚合酶eta(Polη)同为Y家族聚合酶,能通过跨损伤修复对损伤DNA进行修复.但是在所有的DNA聚合酶中,Pol(t)具有最低的保真性,在错误和正确模板的情况下都有很高的错配几率,且能够跨过一些DNA损伤将错配累积起来.最近研究表明Pol(t)在一些肿瘤组织中表达异常,包括人葡萄膜黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和食管癌.异常表达的Pol(t)与肿瘤发生发展关系密切,其修复DNA损伤的功能可能与肿瘤的放化疗抵抗相关.     

硫氧还蛋白还原酶及其抑制剂在肿瘤治疗中的研究进展

硫氧还蛋白还原酶(TrxR)是巯基调节系统中重要的组成部分,其C末端的硒代半胱氨酸残基是催化位点,可与各类底物和抑制剂相结合.许多肿瘤细胞均高表达TrxR,其在肿瘤耐药方面也起着重要作用.大量天然和人工合成的TrxR抑制剂均有抗癌作用,可以诱导应激反应,导致细胞周期停滞,甚至引起凋亡,可单独、联合或辅助用于肿瘤治疗.     

Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) Inhibitors: From Bench to Bedside

Poly(ADP-ribose)polymerase (PARP) inhibitors are a novel class of anticancer agents that target the DNA damage response pathways. The enzyme target, PARP, plays a key role in signalling DNA single-strand breaks. Clinical development to date has focused on their potential role in combination with DNA-damaging chemotherapy, where efficacy has been limited by enhanced normal tissue toxicity, and as single agents in the context of synthetic lethality. This article reviews these data in the context of future development as radio-potentiating agents.     

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1抑制剂在三阴性乳腺癌中的应用现状

目的 对国内外聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[Poly (ADP-ribose) polymerase-1,PARP1]抑制剂在三阴性乳腺癌中的应用现状进行综述分析.方法 应用PubMed及CNKI期刊全文数据库检索系统,以“聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1、PARP1抑制剂、三阴性乳腺癌”等为关键词,检索2009-01-2014-02相关文献,共检索到英文文献322条,中文文献201条.纳入标准:1)PARP1分子的生物学功能;2)PARP1抑制剂在BRCA突变相关乳腺癌以及三阴性乳腺癌方面的基础与临床研究;剔除标准:1)PARP1抑制剂的药理学特性;2)PARP1与乳腺癌发生相关性研究.最后纳入分析33篇文献.结果 “合成致死”原理是PARP1抑制剂在BRCA突变相关乳腺癌中发挥抗肿瘤活性的理论基础,PARP1抑制剂治疗BRCA突变相关的乳腺癌的Ⅰ、Ⅱ临床试验取得良好的成果,但是在三阴性乳腺癌的治疗方面,Ⅲ期临床试验并未得到预期的试验结果,在应用PARP1抑制剂之前重组修复通路的功能状态以及PARP1的活性应该得到合理评估.结论 三阴性乳腺癌与BRCA突变相关乳腺癌存在表型的相似性,但是三阴性乳腺癌患者是否可以受益于PARP1抑制剂的治疗,还需要进一步深入研究,同时寻找可靠生物标记分子预测PARP1抑制剂治疗的敏感性,是目前PARP1抑制剂应用于临床所面临的挑战.     

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂联合放疗研究进展

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)作为DNA损伤的感受器广泛参与体内如DNA损伤修复等多种细胞活动,PARP抑制剂则可以通过抑制PARP的功能从而影响细胞一系列的细胞活动而成为当前研究的热点。目前多个体内外实验结果显示PARP抑制剂联合放疗可有效增强放疗疗效,本文就PARP 抑制剂的原理及其联合放疗的研究进展进行综述。     

Exploiting the homologous recombination DNA repair network for targeted cancer therapy

Genomic instability is a characteristic of cancer cells. In order to maintain genomic integrity, cells have evolved a complex DNA repair system to detect, signal and repair a diversity of DNA lesions. Homologous recombination (HR)-mediated DNA repair represents an error-free repair mechanism to maintain genomic integrity and ensure high-fidelity transmission of genetic information. Deficiencies in HR repair are of tremendous importance in the etiology of human cancers and at the same time offer great opportunities for designing targeted therapeutic strategies. The increase in the number of proteins identified as being involved in HR repair has dramatically shifted our concept of the proteins involved in this process: traditionally viewed as existing in a linear and simple pathway, today they are viewed as existing in a dynamic and interconnected network. Moreover, exploration of the targets within this network that can be modulated by small molecule drugs has led to the discovery of many effective kinase inhibitors, such as ATM, ATR, DNA-PK, CHK1, and CHK2 inhibitors. In preclinical studies, these inhibitors have been shown to sensitize cancer cells to chemotherapy and radiation therapy. The most exciting discovery in the field of HR repair is the identification of the synthetic lethality relationship between poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors and HR deficiency. The promises of clinical applications of PARP inhibitors and the concept of synthetic lethality also bring challenges into focus. Future research directions in the area of HR repair include determining how to identify the patients most likely to benefit from PARP inhibitors and developing strategies to overcome resistance to PARP inhibitors.