HCN通道阻滞药CsCl对慢性脑缺血大鼠学习记忆的影响

摘要：目的:通过观察大鼠慢性脑缺血(CCH)后超极化激活环核苷酸门控阳离子(HCN)通道的表达变化以及给予HCN通道阻滞药氯化铯(CsCl)对CCH大鼠学习记忆的影响,为进一步深入揭示CCH引起认知损伤的机制及寻找新的干预靶点提供依据。方法:采用双侧颈总动脉结扎建立大鼠CCH模型。Western blot法检测CCH不同时间点大鼠海马CA1区HCN通道亚基HCN1和HCN2的表达变化。给予CsCl后应用水迷宫实验及新事物认知实验评价大鼠空间及非空间学习记忆的变化,记录场电位长时程增强(LTP)来评价大鼠海马CA1区突触可塑性的变化。结果:CCH能引起大鼠海马CA1区HCN2表达的持续增加。给予HCN通道阻滞药CsCl可减轻CCH所致的学习记忆损伤及LTP的抑制。结论:CsCl可改善CCH所致的认知损伤,其机制可能是通过作用于HCN2通道发挥的。     

肝X受体调控脂代谢研究进展

肝X受体(LXR)属于核受体家族成员,通过与类视黄醇X受体结合形成异二聚体,调控靶基因的表达.LXR是胆固醇和脂质代谢的重要调节因子,通过调控其靶蛋白ATP结合盒转运蛋白A1、ATP结合盒转运蛋白G1和细胞色素P4507A1等促进胆固醇逆转运.此外,LXR激动剂能够调控脂质代谢及炎症介质基因的表达,改善糖代谢,从而发挥...     

肝X受体激活对全脑缺血/再灌注小鼠海马神经干细胞增殖及认知功能的影响

目的研究肝X受体激活对全脑缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)小鼠的海马神经干细胞增殖及认知功能的影响,及其作用机制。方法将75只C57BL/6小鼠随机分为3组,即假手术组(Sham)、全脑缺血/再灌注组(I/R)、全脑缺血/再灌注+肝X受体激动剂TO901317干预组(I/R+TO90),每组25只。采用双侧颈总动脉夹闭方法建立全脑I/R小鼠模型;肝X受体激动剂TO901317(30 mg·kg^-1)在缺血后24 h腹腔注射(i.p,1次/天,连续14 d)。Morris水迷宫实验测定小鼠学习与记忆等认知功能的改变;HE染色观察小鼠海马CA1区病理形态学的改变;免疫组化观察小鼠海马齿状回区DCX阳性细胞的表达;免疫荧光观察海马齿状回区Brd U阳性细胞的表达;Western blot检测海马LXRα、LXRβ、ABCA1、p-ERK1/2、t-ERK1/2、p-CREB、tCREB、BDNF等蛋白的表达情况。结果LXR激动剂TO901317处理后,I/R小鼠的海马齿状回DCX与Brd U阳性细胞的表达数目均增加(P<0.01),认知功能得到了改善(P<0.01),同时,海马ABCA1、p-ERK1/2、p-CREB、BDNF等蛋白表达水平也上调(P<0.01)。结论肝X受体的激活促进了I/R小鼠海马齿状回颗粒下层神经干细胞的增殖和认知功能的改善,其机制可能与激活ERK1/2-CREB-BDNF信号通路,促进I/R小鼠海马DG区内源性神经发生有关。     

肝X受体在百草枯致急性肺损伤小鼠肺组织中的表达及作用

目的研究肝X受体(Liver X receptors,LXRs)在百草枯(Paraquat,PQ)致急性肺损伤小鼠肺组织中的表达情况及保护作用。方法 48只雄性c57小鼠随机分为6组,对照组:0.1 m L生理盐水腹腔注射;A组(TO901317低剂量对照组):5 mg/kg TO901317腹腔注射;B组(TO901317高剂量对照组):20 mg/kg TO901317腹腔注射;C组(百草枯染毒组):百草枯28 mg/kg腹腔注射;D组(TO901317低剂量预处理组):百草枯染毒前0.5 h给予TO901317 5 mg/kg腹腔注射;E组(TO901317高剂量预处理组):百草枯染毒前0.5 h给予TO90131720 mg/kg腹腔注射。在百草枯染毒后72 h处死小鼠,收集肺组织及肺泡灌洗液标本。肺组织取出后测定肺湿重/干重比,肺组织切片后HE染色进行肺损伤评分,采用ELISA方法检测肺泡灌洗液中IL-1β和TNF-α含量,Western blot方法检测肺组织中LXRs(LXRα和LXRβ)及Toll样受体4(TLR-4)的表达。结果对照组小鼠肺组织中可检测到较高水平的LXRα和LXRβ表达,与对照组相比,百草枯中毒组小鼠LXRα和LXRβ表达明显减少,肺湿重/干重比及肺损伤评分显著增加,肺泡灌洗液中IL-1β和TNF-α含量明显增高,TLR-4表达明显增加。上述改变在TO901317预处理组明显减轻,减轻程度与TO901317剂量有关。结论肝X受体可以在正常小鼠肺组织的中表达,百草枯中毒可显著抑制肝X受体在小鼠肺组织中表达,应用LXRs激动剂TO901317能明显减轻百草枯导致的小鼠急性肺损伤程度,这一作用可能与LXRs抑制TLR-4在肺组织中的表达有关。     

谷氨酸受体拮抗剂对大鼠实验性脑缺血的保护作用

目的探讨谷氨酸受体拮抗剂MKS01对大鼠实验I生脑缺血的保护作用。方法健康雄性SD大鼠30只,完全随机分为假手术组、模型组、局灶性脑缺血MK801组,每组10只。模型组和MK801组复制局灶性脑缺血大鼠模型,观察谷氨酸受体拮抗剂MK801对大鼠脑组织病理变化和动物行为评分。结果与假手术组相比,模型组大鼠在缺血24h后表现出明显的神经行为障碍,动物行为评分为（7．20±2．92）分;MK801组为（5．71±1．38）分。2组分别与假手术组对比及模型组与MK801组间对比,差异均有统计学意义（均P〈0．01）。模型组大鼠脑缺血24h后,脑组织出现明显缺血区,缺血区占全脑（27．59±3．74）％;MK801组脑缺血区域占全脑（22．67±6．67）％。MK801组脑缺血面积与模型组相比,以及MK801组、模型组与假手术组相比,差异有统计学意义（P〈0．05或P〈0．01）。结论谷氨酸受体拮抗剂MK801静脉注射给药可明显改善脑缺血大鼠的行为障碍,缩小缺血区面积,表明谷氨酸受体拮抗剂MK801对实验性大鼠脑缺血具有保护作用。     

肝X受体对急性肺损伤保护机制的探讨

目的 探讨肝X受体对急性肺损伤的保护机制,观察凋亡抑制因子Api6、Caspase-3、Bcl-2的表达情况.方法 将54只雄性SD大鼠随机分为正常对照组(CL组)、内毒素处理组(LP组)、T0901317预处理组(TP组).TP组预处理后,脂多糖造模,于1h、4h、8h时处死大鼠采取肺组织,免疫组化染色测定凋亡因子Caspase-3、Bcl-2,蛋白定量检测Api6表达水平,同时测定动脉血气,观察电子显微镜下肺组织病理学改变.结果 与CL组相比,LP组动脉血氧分压均显著降低;病理形态学示:与LP组相比,TP组损伤明显减轻.通过Western blot检测肺Api6蛋白表达获知:TP组明显比LP组表达有所增加.结论 Api6在ALI大鼠肺组织中表达明显减少.Api6高表达对肺组织起到一定的保护作用.肝X受体激动剂预处理可以减轻脂多糖所致肺组织的损伤,其机制可能与其抑制促凋亡因子、增加抗凋亡因子表达有关.     

机械加载对慢性脑缺血大鼠学习记忆障碍的改善作用

摘要：目的 探讨脉冲式机械加载对慢性脑缺血大鼠学习记忆能力的改善作用。方法 27只健康雄性SD大鼠 按随机数字表法分为假手术组（Sham组）、血管性痴呆模型组（VD组）和脊柱加载治疗组（VD+L组），每组9只。Sham 组仅分离双侧颈总动脉但不结扎；VD组分离双侧颈总动脉后永久性结扎建立VD模型；VD＋L组建立模型后每天接 受脊柱机械加载治疗，共5周。Morris水迷宫测试大鼠学习记忆能力；HE染色及尼氏染色观察大鼠大脑皮质及海马 组织的病理改变；免疫组织化学技术检测神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的表达。结果 与VD组相比，VD+L组大 鼠逃避潜伏期明显缩短，穿越平台次数和停留平台象限时间显著增加，加载后明显改善神经元形态结构和存活状 态，海马锥体细胞明显增多，并抑制了海马及皮质中GFAP的表达。结论 机械加载可以明显改善慢性脑缺血后大 鼠的学习记忆障碍、保护缺血后神经元，该治疗作用可能与机械加载减轻海马和皮质神经元病理损伤、抑制胶质细 胞的活化有关。     

甲基莲心碱对慢性脑缺血诱导的大鼠学习记忆功能保护机制

摘 要 目的：观察甲基莲心碱（neferine,Nef）对慢性脑缺血大鼠的学习记忆功能的影响及海马功能区Notch1和SYN蛋白表达的影响。方法: 雄性SD大鼠（250 300g）随机分为假手术（Sham）组,模型（Mod）组,尼莫地平（nimodipine, Nim）阳性对照组,Nef治疗组,每组5只。采用双侧颈总动脉永久性结扎（Bilateral common carotid artery ligation, 2 VO）建立慢性脑缺血模型,术后第1天口服给予NS（5 mg·kg^-1）,Nim（1 mg·kg^-1）,Nef（20 mg·kg^-1）至21 d。记录大鼠体质量变化;Nissel染色观察大鼠海马神经元数量变化;Morris水迷宫法检测大鼠学习记忆功能;IHC和Western blot分析海马Notch1和SYN蛋白的表达水平的变化。 结果: 与Mod组比较,Nef可以明显改善2 VO诱导大鼠在21 d的体质量减轻,海马CA1区神经元数量减少,寻找平台路线和时间、逃避潜伏期延长,跨越平台次数降低,且优于Nim（P<0.05）;Nef可明显上调2 VO诱导的大鼠在第21天时海马CA1区Notch1和SYN蛋白表达降低。结论:Nef可有效改善2 VO诱导的CCl大鼠学习记忆功能障碍,其机制可能与增强海马CA1区Notch1信号通路,增强突触可塑性有关。     

肝X受体在糖尿病大鼠肾损伤模型中的作用及意义

目的：观察肝X受体（LXR）在链脲佐菌素（STZ）诱导的不同时间段糖尿病大鼠肾脏中的表达情况。方法雄性Wistar大鼠40只，数字法随机分为对照组10只和实验组30只。实验组用链脲佐菌素（STZ）60 mg/kg一次性腹腔注射，分别于4、8、12周将实验组与对照组大鼠测定体质量、血糖、血肌酐、尿蛋白定量（24 h）；实时荧光定量聚合酶链反应（RT-PCR）、蛋白印迹法测定4、8、12周LXR mRNA和蛋白的表达情况。结果RT-PCR结果提示，从实验第4周开始，LXR表达量开始提高，12周达到最高（P＜0．05）；蛋白印迹法结果可见4周开始增加，12周表达达到高峰。8周高于4周，12周高于8周（P＜0．05）。结论实验组肾小管上皮细胞LXR的表达下调在糖尿病大鼠的肾损伤中起了促进的作用。     

尼古丁对巨噬细胞肝X受体α表达及胆固醇外流的影响

目的通过研究尼古丁对巨噬细胞的肝X受体α(LXRα)及其下游的一些目的基因表达和胆固醇外流的影响,探讨尼古丁对LXR信号系统的作用。方法分离人外周血单核细胞,并转化为巨噬细胞。在尼古丁的作用下,观察巨噬细胞的aopA-Ⅰ介导的胆固醇外流的变化和LXR以及其下游一些目的基因mRNA表达。结果尼古丁明显影响巨噬细胞中一些涉及胆固醇代谢及炎症反应的基因表达,同时降低aopA-Ⅰ介导的胆固醇外流。结论巨噬细胞在尼古丁的作用下,由aopA-Ⅰ介导的胆固醇外流降低,这种效应与尼古丁下调LXRα及其下游的影响胆固醇代谢的目的基因有关,同时,也促进一些炎症因子基因的表达。提示尼古丁在动脉粥样硬化中的作用与其影响巨噬细胞LXR信号途径有关,从而影响泡沫细胞的形成。     

肝X受体激动剂对 RAW264.7细胞摄取Ac-LDL能力的影响

目的:研究肝X受体激动剂3β-羟基-5α,6α-环氧胆烷酸甲酯(MHEC)和T-0901317对小鼠巨噬细胞株RAW264.7细胞摄取乙酰化低密度脂蛋白(Ac-LDL)能力的影响。方法:以5×10~5/孔培养的RAW264.7细胞为巨噬细胞模型,实验分为5组:①空白对照组;②MHEC组;③MHEC 9-顺式视黄酸(9-cRA)组;④T-0901317组;⑤T-0901317 9-cRA组。药物终浓度均为10μmol·L~(-1),作用24h,用Dil荧光标记的Ac-LDL(Dil-Ac-LDL,10 mg·L~(-1))孵育RAW 264.7细胞4h,应用流式细胞仪检测RAW 264.7细胞的荧光强度。结果:MHEC和T-0901317均可抑制RAW264.7细胞对Ac-LDL的摄取。维甲酸X受体(RXR)激动剂9-cRA与T-0901317联合作用时,RAW 264.7细胞对Ac-LDL的摄取受到更明显的抑制。结论:肝X受体激动剂MHEC和T-0901317均可抑制巨噬细胞对Ac-LDL的摄取。     

半胱氨酰白三烯受体拮抗剂对脑缺血的保护作用

炎症是影响脑缺血急性损伤严重程度以及慢性期恢复的主要因素之一,而半胱氨酰白三烯是体内最重要的炎症介质之一,通过半胱氨酰白三烯受体(CysLT1R和CysLT2R)调节脑缺血后炎症等病变。目前,已证实CysLT1R拮抗剂对脑缺血动物模型急性和亚急性/慢性损伤的保护作用,其神经元保护作用可能是间接通过调节胶质细胞,对星形胶质细胞增殖及胶质疤痕形成则有明确的抑制作用。CysLT2R拮抗剂还有待深入研究,但可能与神经元和星形胶质细胞损伤、小胶质细胞激活等有密切关系。CysLT1R和Cys-LT2R拮抗剂是抗脑缺血损伤潜在的新型治疗药物。     

烟酸对大鼠脑缺血再灌性记忆再现障碍的保护作用

用操作性条件反射法，观察烟酸对大鼠脑缺血再灌注引起的操作性记忆再现障碍的保护作用．用动脉夹将大鼠双侧颈总动脉夹闭２０ｍｉｎ后放开，造成脑缺血再灌注损伤．脑缺血对照组大鼠固定比率（ＦＲ４）操作反应率下降，操作潜伏期延长，辨别性操作正确率下降，７ｄ后无明显恢复．脑缺血前后均给予烟酸１０，２０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１各７ｄ，大鼠的上述变化轻于脑缺血后给予烟酸１０，２０ｍｇ·ｋｇ－１·ｄ－１共７ｄ的大鼠．尤其高剂量组缺血再灌造成的损害轻，恢复快．提示烟酸对大鼠脑缺血再灌性记忆再现障碍有保护作用     

安定对脑缺血保护作用的研究进展

脑缺血具有高发病率、高病死率和高致残率等特点，心跳骤停、心肺分流手术等可引起脑短时间内氧糖供应障碍而致全脑缺血，而局部脑缺血在脑梗死、脑栓塞及局部脑出血等情况下发生。安定是近些年来研究较多的一种脑缺血保护药物，笔者就安定对脑缺血保护作用的研究情况作一综述。     

集落刺激因子对慢性脑缺血老龄鼠海马锥体细胞及认知功能的保护作用

目的 观察粒细胞集落刺激因子(G-CSF)对慢性脑缺血老龄鼠认知障碍及海马锥体细胞的保护作用.方法 12个月龄雄性SD大鼠30只,随机分为造模组、对照组和干预组,每组10只.Morris水迷宫实验评估大鼠学习记忆功能,免疫组化及荧光染色后对海马CA1区锥体细胞、凋亡细胞计数.结果 定位航行实验显示,造模组逃逸时间明显长于对照组和干预组(P<0.01);空间探索实验显示,造模组停留于平台所在象限的时间和跨过平台区域的次数明显少于对照组和干预组(P<0.01和P<0.05).免疫组化染色显示,造模组海马CA1区NeuN阳性细胞明显少于对照组(P<0.01)和干预组(P<0.05).荧光染色显示,造模组凋亡细胞明显多于对照组(P<0.01)和干预组(P<0.05).造模组、对照组及干预组海马CA1区锥体细胞数量、凋亡细胞数量变化分别与空间记忆功能改善呈正相关、负相关.结论 慢性脑缺血可致老龄鼠学习记忆能力受损,G-CSF可通过促进海马锥体细胞增生、抑制细胞凋亡实现对认知功能障碍的改善作用.     

小鼠暂时性脑缺血引起学习记忆障碍模型的制备及人参皂甙的保护作用

人参皂甙是人参的主要有效成分。本文在建立小鼠脑缺血再灌注导致学习记忆障碍模型的基础上，用跳台、避暗两种实验方法观察了人参皂甙对小鼠脑缺血再灌注后学习记忆功能的保护作用。结果显示小鼠脑缺血再灌注可以导致学习记忆障碍，而人参皂甙（１０，１００ｍｇ·ｋｇ－１，ｐｏ）可以对这种记忆障碍起到保护作用。     

α5GABA_A受体及其变构调节剂对学习记忆功能作用的研究进展

α5亚基γ-氨基丁酸A受体(α5GABAAR)是中枢神经系统的一种抑制性受体,主要分布在海马,通过调控氯离子外向电流对海马神经元产生抑制性效应、大量研究表明,该受体兴奋性的改变会对学习和记忆等认知功能产生影响,从而导致一些病症如术后认知功能障碍、疼痛、抑郁症、精神分裂症和唐氏综合征等的发生而其变构调节剂则能治疗或改善这些病症本文对α5GABA_AR的生理功能、与学习记忆功能的关系以及一些变构调节剂的功能等研究进展进行综述     

肝脏X受体激动剂研究进展

肝脏X受体(LXR)属于核受体超家族成员,对脂肪代谢具有重要调控作用。研究表明LXR激动剂可能作为治疗和预防动脉粥样硬化的潜在药物,已有多个化合物处于临床前评价和生物活性筛选阶段。本文对近年来报道的LXR激动剂进行简要综述。     

半乳糖受体介导的肝靶向性研究进展

肝脏是人体内功能很多的腺体器官 ,参与体内消化、排泄、解毒和免疫调节等过程。肝脏疾病是临床上常见的疾病 ,有些肝脏疾病如病毒性肝炎、肝硬化和原发性肝癌等 ,极大地危害人民的健康。近年来 ,随着免疫学、微生物学、生物化学、药物学等学科及实验检测技术的发展 ,国内外对肝脏疾病的研究进展很快[1] 。而早在本世纪初 ,Ｅｈｒｉｃｈ就提出了导向药物的设想 ,即用某种具有特殊亲和力的载体把药物定向输送到靶器官发挥作用。治疗药物对靶细胞的特异性定位分布是药学领域的一个极富科技意义的挑战 ,大大改进了传统的给药方式[2 ] 。利用载…