低密度脂蛋白受体与家族性高胆固醇血症的研究近况

家族性高胆固醇血症（ＦＨ）是一种由低密度脂蛋白受体（ＬＤＬ－Ｒ）基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，它是目前世界上最常见单基因病变。本文从ＬＤＬ－Ｒ蛋白及基因结构、基固突变类型及检测方法、已经进行流行病学研究、基固突变与表型关系以及目前采用的各种治疗方法和效果五个方面进行综述，以利于我国开展对ＦＨ病变的研究。     

低密度脂蛋白受体与家族性高胆固醇血症的研究近况

家族性高胆固醇血症（ＦＨ）是一种由低密度脂蛋白受体（ＬＤＬ－Ｒ）基因突变引起的常染色体显性遗传性疾病，它是目前世界上最常见单基因病变，本文从ＬＤＬ－Ｒ蛋白及基因结构，基因突变类型及检测方法、已经进行流行病学研究、基因突变与表型关系以及目前采用的各种治疗方法和效果五个方面进行综述，以利于我国开展对ＦＨ病变的研究。     

家族性高胆固醇血症低密度脂蛋白受体基因突变的研究

目的 分析中国儿童家族性高胆固醇血症低密度脂蛋白受体基因突变,并建立筛查该基因突变的方法。方法 以一家两患儿及其父母的基因组DNA为模板,用聚合酶链反应（PCR）及增该基因的启动子和全部18个外显子。用温度梯度凝胶电泳（TGGE）分析检测PCR产物,对电泳结果异常者进行DNA测序。结果 平行TGGE发现,两患儿第13外显子存在一纯合突变,其父母此外显存在杂合突变。DNA测充证实两患儿第13外显子发生Ala^606→Thr纯合错义突变,其父母均为此Ala^606→Thr杂合突变。结论 此家系家族性高胆固醇血症患者的LDL受体 基因存在Ala^606→Thr突变。TGGE结合DNA测序法的建立可用本症的基因诊断。     

家族性高胆固醇血症患者及其家系成员候选基因突变分析

目的对1例临床确诊为杂合子家族性高胆固醇血症先证者及其3代家系成员进行候选基因检测和系谱分析,探讨其发病机制。方法收集该家系3代共13例血标本及临床资料。对先证者进行心电图和超声检查。对其家系成员进行血脂测定。酚氯仿法提取患儿及家系成员基因组DNA并鉴定,应用多聚酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)分析结合DNA直接测序方法,检测其低密度脂蛋白受体(LDLR)基因的启动子及编码区,枯草溶菌素转化酶9(PCSK9)基因启动子及编码区,载脂蛋白B100(apoB100)26外显子,核苷酸序列分析结果与GenBank比对。结果1.先证者颈动脉中膜厚度增厚,局部可见强回声斑块;左房轻度增大,主动脉瓣、二尖瓣轻度返流,冠状动脉血流储备减低。2.该家系排除apoB100基因3500及附近位点突变。3.核苷酸序列分析证实先证者LDLR基因第10外显子发生W462X杂合突变,为色氨酸变为终止密码子;PCSK9基因第1外显子发生第158位碱基T取代C,63、64碱基间插入CTG,分别导致53位丙氨酸(A)变为缬氨酸(V)和21、22位氨基酸之间插入亮氨酸(L)。结论该先证者LDLR基因存在W462X杂合突变,可能为该家...     

家族性高胆固醇血症并冠心病低密度脂蛋白受体基因突变分析

目的 检测1例家族性高胆固醇血症(FH)并冠心病患儿低密度脂蛋白受体(LDL-R)基因点突变,分析基因型与临床表型间的关系,探讨该病发病的可能分子机制.方法 先证者,女,11岁.以肘、膝、踝关节处有黄色瘤、双眼有明显角膜弓,频发劳累时胸痛为主诉入院.以患儿及其父母的基因组DNA为模板,用降落PCR方法,在同一程序中扩增LDL-R基因的启动子和全部18个外显子;单链构象多态性(SSCP)分析PCR扩增产物,对有异常SSCP带型的PCR产物进行DNA测序;采用PCR-DNA测序技术,检测载脂蛋白apoB100基因Q3500R突变,以排除家族性apoB100缺陷症.结果 该患儿及其母亲第14外显子发生Pro664 →Leu(P664L)杂合错义突变,其父未发现该突变.未检测出患儿及其父母apoB100Q3500R突变.结论 此患儿为LDL-R基因存在P664L杂合错义突变,来自其母;该突变可能是FH的致病突变.     

家族性高胆固醇血症1例

患儿，男，10岁6个月。因自幼患皮肤黄色瘤来我院就诊。生后1岁多皮肤出现黄色瘤，先是点状后逐渐融合成条索状和片状；9岁来诊时分布在肘、膝、臀部、足跟、手背处。既往未治疗过。无其他先天性疾病史。否认近亲结婚和家族遗传性病史。其弟2岁，生后1岁多时皮肤出现黄色瘤，分布在臀部、足跟、手背处，呈点状。     

基因联锁分析早期诊断家族性高胆固醇血症

目的寻找家族性高胆固醇血症(FH)的早期诊断方法。方法应用Southern印迹杂交技术,用PvuⅡ、PstⅠ、NcoⅠ和TaqⅠ四种限制性内切酶对3个FH家系进行低密度脂蛋白受体(LDLR)基因区限制性片断长度多态性(RFLPs)连锁分析。结果在16种可能的单倍体中出现了9种单倍体,其中2种等位基因的单倍体(N2P1Ps1T1、N1P2Ps1T1)和缺陷的LDLR基因相关联。结论利用基因连锁分析方法可以对FH患者进行早期诊断。     

家族性高胆固醇血症一例

先证者，男，8岁5个月，因体表多处大小不等黄色肿物就诊。患儿生后即发现股部及臀部黄色线形物，并随年龄增长而增大。同时在眼睑、双侧指关节、指间隙、腕、肘、膝、踝和跟健等处先后出现大小不等、边缘不整、扁平和结节状黄瘤。体检：身高114cm，体重19kg，血压18．6／9kPa（140／68mmH），心率92次／分。可见角膜老年环。上述部位可见皮肤黄瘤（图1～2）。心尖部闻Ⅱ级收缩期吹风样杂音，肝肋下1cm，脾未及。肝功能正常。总胆固醇（T）23．8mmol／L，甘油三酯（TG）1．3mmol／L，TC／TG＝18．3；低密度脂蛋白胆固醇（LDL－oh）17…     

幼儿期起病的家族性高胆固醇血症黄色瘤1例

家族性高胆固醇血症(familial hypercholeslerolemia,FH)又称家族性高β脂蛋白血症。临床特点是高胆固醇血症、特征性黄色瘤、早发心血管疾病和阳性家族史。黄色瘤(xanthoma)是一种异常的局限性皮肤隆凸起,其颜色可为黄色、桔黄色或棕红色,多呈结节、斑块或丘疹形状,     

三个家族性高胆固醇血症样表型纯合子家系遗传异质性及其系谱分析

目的对3个纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）样表型家系进行基因检测及系谱分析，初步探讨FH异质性的分子基础。方法对3个先证者及家系成员进行血脂测定、心电图、心脏及大血管彩色多普勒超声检查，采用聚合酶链反应（PCR）-变性高效液相色谱（DHPLC）法结合扩增产物直接序列分析检测低密度脂蛋白受体（LDL-R）、载脂蛋白（apoB）、枯草溶菌素9（PCSK9）基因，结果与GenBank比对，并进行家系分析。结果先证者3例初诊时年龄均〈16岁，血浆胆固醇水平〉258mg／dL，出生时即有黄色瘤，之后多处出现黄色瘤并有角膜环，可确诊为纯合子型FH。1例出现早发冠心病，多次发生心绞痛。LDL-R基因发现313＋1G→A纯合突变。检查3家系3代共86例，根据血脂和临床表现确诊17例杂合子FH患者，系谱分析家系1、2遗传方式符合常染色体显性遗传规律，家系3符合常染色体隐性遗传规律。结论证实3个家族性高胆固醇血症样表型系谱，系谱分析可初步明确FH遗传方式，结合基因检测可对FH异质性的诊断和治疗提供依据。     

Neonatal Severe Hyperparathyroidism due to Compound Heterozygous Mutation of Calcium Sensing Receptor (CaSR) Gene Presenting as Encephalopathy

The authors report a 14-d-old neonate who presented with lethargy, polyuria and dehydration and was found to have severe hypercalcemia with hyperparathyroidism. This neonate was treated with saline hydration, diuresis and injection pamidronate. Genetic analysis revealed a compound heterozygous mutation of CaSR.     

氧化型低密度脂蛋白对人巨噬细胞超微结构的影响

目的探讨氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)对人巨噬细胞超微结构的影响。方法体外培养人单核细胞系THP-1细胞,经100 nmol.L-1佛波酯(PMA)作用24 h,使其分化成人巨噬细胞,经终质量浓度为50 mg.L-1的OX-LDL分别诱导4 h及24 h,收集细胞,并制作细胞电镜标本。采用JEM1230型透射电镜观察。同时将未加入OX-LDL诱导的人巨噬细胞作为对照组。结果经OX-LDL诱导后的人巨噬细胞超微结构随时间发生动态变化,细胞内脂滴明显增多,内质网扩张、部分或完全脱颗粒,核膜发泡、不完整,染色质浓缩、碎裂,并形成典型的凋亡小体。另外,在OX-LDL诱导24 h的处理组细胞内发现自噬小体。而对照组未经OX-LDL诱导后的人巨噬细胞超微结构随时间无明显改变,细胞内仅见少量脂滴,内质网无扩张,未出现脱颗粒现象,核膜完整,染色质无碎裂,未形成凋亡小体。另外,在未经OX-LDL诱导24 h的对照组细胞内无自噬小体形成。结论OX-LDL在诱导人巨噬细胞形成泡沫细胞的同时发生细胞凋亡及自噬现象。     

软骨发育不全和FGFR3基因突变的临床研究

目的 探讨软骨发育不全的临床特点和ＦＧＦＲ３基因突变特点。方法 对２２例软骨发育不全患儿进行临床分析,并应用聚合酶链反应（ＰＣＲ）扩增－单链构象多态性（ＳＳＣＰ）及限制性内切酶酶解技术对其中７例软骨发育不全家系进行ＦＧＦＲ３基因第１０外显子突变分析。结果 ８６％为散发病例,全部患儿均在出生时即表现为头大,７例软骨发育不全患儿均显示出ＦＧＦＲ３基因第１０外显子Ｇ３８０Ｒ突变（ＦＧＦＲ３基因第１０外显     

肥胖女童血浆和低密度脂蛋白中抗氧化维生素水平的变化

目的探讨肥胖女童血浆和低密度脂蛋白(LDL)中抗氧化维生素水平的变化。方法随机选取肥胖百分数超过20%的单纯性肥胖女童27例(肥胖组),年龄7～13岁。另取健康对照同龄女童17例为健康对照组。测定各组血浆和LDL中α-生育酚和β-胡萝卜素水平,分析各组LDL的脂肪酸成分,并计算其过氧化应激指数(PI)。α-生育酚和β-胡萝卜素采用装备有电化学检测器的反相高效液相色谱仪测定,LDL中的脂肪酸采用装备有火焰离子化检测器的气相色谱仪测定。应用SPSS 17.0软件进行统计学分析。结果肥胖组血浆中的α-生育酚/总脂为4.36 nmol.mg-1,显著低于健康对照组(5.33 nmol.mg-1)(t=2.71,P<0.05)。LDL中的β-胡萝卜素和α-生育酚水平在肥胖组中分别为0.299 nmol.mg-1和8.77 nmol.mg-1,显著低于健康对照组的0.606 nmol.mg-1和13.14 nmol.mg-1(Pa<0.05)。肥胖组儿童LDL含有更多的硬脂酸、油酸和花生四烯酸,其PI值为83.9,显著高于健康对照组的71.2(P<0.05)。结论肥胖女童存在抗氧化维生素不足、对氧化应激的敏感性增加的现象...     

Lipoprotein Alterations and Plasma Lipoprotein Lipase Reduction in Familial Hemophagocytic Lymphohistiocytosis

ABSTRACT. Serum lipid abnormalities are common in familial hemophagocytic lymphohistocytosis (FHL), a disorder also characterized by fever, hepatosplenomegaly, pancytopenia and a prominent lymphohistiocytic accumulation in the mononuclear phagocyte system. The lipoprotein pattern in nine children with FHL was studied with a quantitative method measuring cholesterol and triglycerides in each major class of lipoproteins. Triglycerides were markedly elevated during active FHL in serum, very low density lipoproteins, and low density lipoproteins. Cholesterol was increased in very low density lipoproteins whereas both triglycerides and cholesterol were extremely low in high density lipoproteins. These lipoprotein abnormalities, reversible on successful therapy, are compatible with a depressed lipolytic activity. Post-heparin levels of lipoprotein lipase and hepatic lipase in plasma were studied in four children and found to be markedly low during active FHL. We suggest that inflammatory cytokines, which may strongly suppress lipoprotein lipase activity, can be important mediators in the pathophysiology of FHL and that they may participate in the development of the lipid abnormalities.     

Chromosome Rearrangement with No Apparent Gene Mutation in Familial Adenomatous Polyposis and Hepatocellular Neoplasia

We have identified a constitutional inversion in chromosome 5 associated with familial adenomatous polyposis in three generations of a Mexican family. Two of three siblings developed hepatic neoplasia in infancy. The gene truncation assay failed to demonstrate a truncated protein in the segment harboring the adenomatous polyposis coli (APC) genes. Polymerase chain reaction (PCR) amplification of APC gene coding exons and sequencing of PCR products did not reveal any significant mutation. The data suggest that in this family, the phenotype may be the result of a “position effect.” Received May 21, 2001; accepted July 23, 2001.     

南京地区单纯性肥胖患儿黑皮素4受体基因筛查

目的对南京单纯性肥胖患儿进行黑皮素4受体(Mc4R)基因筛查,了解南京单纯性肥胖患儿Mc4R基因的突变情况。方法105例单纯性肥胖患儿(肥胖组)体质量指数(BMI)参照中国学龄儿童青少年超重、肥胖筛查体重指数值分类标准(中国肥胖问题工作组2004年标准),且各项检查排除内分泌和遗传代谢疾病。男58例,女47例;年龄为(10.32±2.99)岁;BMI为(27.61±2.51)kg.m-2。健康对照组为体检健康儿童127例。男67例,女60例;年龄(8.78±2.95)岁;BMI(16.87±2.32)kg.cm-2。家长均知情同意。采用梯度PCR扩增,对Mc4R基因进行测序。比较肥胖组和健康对照组患儿生化指标(ALT、AST、总蛋白、清蛋白、球蛋白、清蛋白/球蛋白、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白和皮质醇、胰岛素、C肽)。结果肥胖组与健康对照组血三酰甘油,空腹与餐后2h胰岛素、C肽及BMI比较差异均有统计学意义(Pa<0.05)。IVa110311e杂合子在肥胖组和健康对照组的发生率分别为2.86%(3/105例)和0(0/127例)。肥胖组患儿中3例IVa110311e杂合子携带者生化指标与其他肥胖患儿比较...