喉癌染色体6q25区域的杂合性丢失和微卫星不稳定性分析

目的：在6q25区域内筛查喉癌相关的基因，探计胰岛素样生长因子受体Ⅱ(IGF2R)基因及脆性住点FRA6E在喉癌发生中的作用。方法：在6q25区域选择3个微卫星多态标记，其中D6S980位于IGF2R的5′端且与FRA6E紧密连锁。应用聚合酶链式反应-聚丙烯酰胺尿素凝胶电泳-DNA银染方法对70例喉癌进行杂合性丢失(LOH)和微卫星不稳定性(MI)分析。结果：在这3个座位上，喉癌LOH频率以D6s980处最高，达41．4％，MI频率为26．8％。总的异常频率为68．2％。LOH和MI与喉癌临床分期无关。结论：提示IGF2R可能是喉癌相关的抑癌基因。脆性位点FRA6E所在的染色体区段可能存在与喉癌相关的肿瘤抑制基因。     

FHIT基因与头颈部肿瘤

脆性组氨酸三联体基因(fragile histidine triad，FHIT)是Ohta等于1996年克隆并确定的一个人类候选抑癌基因，此基因位于3p14．2，包括FRA3B脆性位点、家族性肾癌相关染色体异位断裂点t(3；8)以及HPVl6整合位点，根据其cDNA推测的蛋白质一脆性组胺酸三联体蛋白(pFHIT)和有三价组胺酸结构域的HIT蛋白具有高度的同源性，故命名为FHIT。作为抑癌基因，FHIT与多种恶性肿瘤，包括头颈部肿瘤的发生有关，现就FHIT基因的结构功能及其与头颈部肿瘤的关系作一综述。     

FHIT基因与肿瘤研究进展

FHIT基因定位于人类染色体3p14.2区域,含有脆性位点FRA3B,该基因不仅在多种肿瘤中存在变异,其外显子在正常人群中也存在一定的多态性。FHIT基因在肿瘤中的改变主要是以缺失为主,包括外显子/或内含子的缺失,也有外源序列的插入。目前,人们普遍认为FHIT基因是一个抑癌基因,与多种肿瘤的发生和发展有关,本文就FHIT基因的发现,FHIT基因的结构与功能以及FHIT基因的变异与多种肿瘤的关系加以总结,以供参考。     

肿瘤中的脆性位点基因FHIT

脆性组氨酸三联体基因(fragile histidine triad gene,FHIT)横跨脆性位点FRA3B,是人类肿瘤中最普遍发生缺失的染色体脆性位点。FHIT基因功能的丧失,Fhit蛋白表达减少或丢失是癌变过程中最早期的生物学事件之一。最初许多学者认为,FHIT的丢失似乎只是肿瘤形成过程中的参与者之一,是一个候选的抑癌基因,但随着对它的深入研究与了解,我们逐渐发现FHIT并非如此简单。本文列举了FHIT缺失作为应激事件可导致细胞内复制压力的产生,并导致基因组的不稳定性,进而为癌症发生发展过程中其它突变的产生提供了前提条件。     

FHIT基因与肿瘤研究进展

FHIT基因定位于人类染色体3p14．2区域，含有脆性位点FRA3B，该基因不仅在多种肿瘤中存在变异，其外显子在正常人群中也存在一定的多态性．FHIT基因在肿瘤中的改变主要是以缺失为主，包括外显子/或内含子的缺失，也有外源序列的插入。目前，人们普遍认为FHIT基因是一个抑癌基因，与多种肿瘤的发生和发展有关，本文就FHIT基因的发现，FHIT基因的结构与功能以及FHIT基因的变异与多种肿瘤的关系加以总结，以供参考。     

小儿急性白血病染色体的脆性部位与临床分析

目的　了解小儿急性白血病染色体脆性部位的改变与临床的关系。方法　对临床已确诊的 5 0例小儿急性白血病进行染色体脆性部位检查 ,与 15例正常人对照 ,分析其与临床的关系。结果　染色体脆性部位在小儿急性白血病中高度表达 ,共检出脆性位点 4 3个 ,其中普通型 (C Fra) 34个、罕见的脆位点 (H Fra) 9个 ,与正常对照有明显的区别 (P <0 .0 0 1)。结论　染色体的脆性部位 ,畸变率 ,年龄越小 ,畸变率越高、予后越差。而且脆性部位与癌基因断裂点及癌基因座位相关。     

WWOX基因与妇科肿瘤的研究进展

WWOX基因是一个跨越了常染色体脆性位点FRA16D的基因,近年来大量研究表明其参与信号转导、细胞周期和细胞凋亡等多个环节的调控,在乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤的发生、发展中发挥重要作用,被认为是一个新的抑癌基因.本文对WWOX基因与妇科肿瘤的研究进展作一综述,以期为妇科肿瘤的基因治疗提供一种新思路.     

白血病患者20例染色体断裂点研究

本研究观察了20例白血病患者外周血淋巴细胞染色体断裂情况，结果表明：①白血病患者染色体断裂点发生率高于正常人；②断裂点增多主要是由于脆性位点表达所致；③脆性位点表达的部位与肿瘤相关断点、癌基因之间有较大一致性；④脆性住点表达的种类与白血病类型之间无明显特异关系。     

染色体脆性部位与白血病

用低叶酸、胸苷培养基诱导12例白血病患者外周血、并经PHA刺激淋巴细胞脆性部位表达,提示患者淋巴细胞染色体畸变率为20.42％、显著高于正常对照3.30％(P<0.01)。通过原位G显带定位57个脆性位点,其中7个位点与非随机染色体癌断裂点、癌基因位点出现在染色体同一区带内,结果提示脆性部位与白血病之间有一定相关关系     

FHIT基因与肿瘤

<正>1996年Masataka ohta等人从上皮癌细胞系,成功地克隆出了FHIT(fragile histidine triad gene)基因。该基因全长500Kb,其cDNA约长1.1Kb,包含10个外显子。FHIT基因位于染色体3p14.2区域,包含了脆性位点FRA3B,人类临床肿瘤标本及肿瘤细胞系的初步研究结果显示,许多肿瘤均检测到了该基因的缺失,故FHIT基因被拟定为位于3p14.2区域内的一个重要抑癌基因。     

抑癌基因WWOX 和FHIT在结直肠癌中的表达及其临床意义

目的:观察抑癌基因-包含WW域的氧化还原酶(WWOX)和脆性组氨酸三联体(FHIT)在结直肠癌和癌旁正常大肠组织中的表达水平及与临床病理特征、预后之间的关系并探讨两者表达是否具有相关性.方法:应用免疫组织化学PV-9000通用型二步法检测75例结直肠癌和30例癌旁正常大肠组织中WWOX和FHIT、基因的蛋白表达.结果:在结直肠癌组织中WWOX和FHIT蛋白阳性表达率明显低于癌旁正常大肠组织(P＜0.05),且这种表达状态与组织学分级、Dukes分期及5年生存率密切相关(P＜0.05).而与部位和年龄无显著相关.WWOX和FHIT蛋白表达之间有相关性,这种相关性可能与常见脆性位点对DNA损伤的易感性相一致有关.结论:WWOX和FHIT基因在结直肠癌的发生、发展过程中可能具有较为重要的作用,并可能联合预测结直肠癌的预后.     

抑癌基因WWOX在消化道肿瘤中的研究进展

WWOX基因定位于染色体16q23.3～24.1,位于染色体普通脆性位点FDR16D,包含9个外显子,编码414个氨基酸,WWOX可能与p53、Bmi1、survivin、p73、Ap2α/γ、c-Jun、ErbB4、Runx2等相互作用而发挥凋亡作用。在多种消化道肿瘤中均发现WWOX基因杂合子缺失,WWOX mRNA表达低下或缺失,WWOX蛋白表达水平低。     

子宫内膜癌组织中包含WW域的氧化还原酶和脆性组氨酸三联体蛋白的表达

目的:探讨子宫内膜癌(EC)组织中包含WW域的氧化还原酶(WWOX)和脆性组氨酸三联体(FHIT)的表达及其关系.方法:采用免疫组化SP法检测60例EC、27例不典型增生(AH)及l5例正常增生期子宫内膜(NE)组织中WWOX和FHIT的表达,并探讨其与雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)等临床病理参数之间的关系.结果:WWOX在NE、AH和EC组织中的阳性表达率分别为93.3%、59.3%和51.7%,3组间比较,差异有统计学意义(χ2=8.671,P=0.013).EC组织中WWOX的阳性表达率与其组织学分级、临床分期、ER表达和淋巴结转移有关(χ2=4.212、4.258、4.005和6.607,P均＜0.05).FHIT在NE、AH和EC组织中的阳性表达率分别为100.0%、70.4%和60.0%,非EC组与EC组间比较.差异有统计学意义(χ2=5.038,P=0.025).EC组织中FHIT的表达与其组织学分级、临床分期和淋巴结转移有关(χ2=4.571,4.242和6.544,P均＜0.05).EC组织中WWOX和FHIT的表达有关联性(rp=0.345,χ2=8.109,P=0.004).结论:WWOX和FHIT的协同低表达可能在EC的发生发展中起重要作用.     

肺泡Ⅱ型上皮细胞染色体脆性位点基因WWOX与特发性肺间质纤维化的关系

目的研究肺间质纤维化模型大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞染色体脆性位点基因WWOX表达的改变。方法 SD雄性大鼠随机分为假手术组、模型组及川芎嗪预防用药组,每组6只,分别于给药7、14、28 d后提取肺泡Ⅱ型上皮细胞体外培养,免疫组织化学法检测WWOX蛋白表达。结果与假手术组比较,注射博莱霉素7 d后模型组大鼠肺泡Ⅱ型上皮细胞染色体脆性位点基因WWOX蛋白表达无显著变化。用药14、28 d后,WWOX蛋白表达则明显下降。而川芎嗪预防用药组WWOX蛋白表达比模型组有显著上调。结论肺间质纤维化过程中可能存在染色体脆性位点基因WWOX的改变,川芎嗪可以在一定程度上抑制这种改变而发挥防治作用。     

抑癌基因FHIT和WWOX在胃腺癌中的表达及其临床意义

目的通过检测FHIT蛋白和WWOX蛋白在胃腺癌组织中表达情况和FHITmRNA和WWOXmRNA在胃腺癌和癌旁正常组织的表达情况,分析两者与临床病理特征之间的关系及两者之间是否具有相关性。方法随机抽取佳木斯大学附属第一医院普外科2000年到2011年期间的70例胃腺癌切除组织标本,采用免疫组化和RT-PCR方法检测胃腺癌组织中临床病理关系及胃腺癌与癌旁正常组织(距肿瘤边缘>5CM)的关系。结果 (1)FHIT和WWOX均阳性表达28例。FHIT和WWOX均阴性表达24例。FHIT阳性而WWOX阴性8例。FHIT阴性而WWOX阳性10例。FHIT和WWOX在胃腺癌中的表达成正相关性。(2)FHITmRNA与WWOXmRNA在70例胃腺癌组织中表达较癌旁组织低者分别有22例和28例;较癌旁胃正常组织高者均有6例。FHITmRNA和WWOXmRNA在胃腺癌的表达低于癌旁胃组织。结论 (1)FHIT和WWOX在胃腺癌组织中阳性表达率较低,在组织学分级,病理分期中呈正相关,而与年龄和病理分型无相关性。(2)FHIT和WWOX的在胃腺癌组织中与癌旁胃正常组织中差异有显著性。(3)FHITmRNA和WWOXmRNA在胃腺癌组织中的低表达呈低度正相关性。(4)FHIT和WWOX是重要的抑癌基因。     

Potential cancer therapy with the fragile histidine triad gene: review of the preclinical studies.

CONTEXT: The fragile histidine triad gene (FHIT) encompasses a human common fragile site, FRA3B, that is susceptible to environmental carcinogens. Deletion and inactivation of FHIT have been seen in a number of human premalignant and malignant lesions. OBJECTIVE: To review and evaluate preclinical studies of cancer therapy using the FHIT tumor suppressor gene and related studies involving Fhit protein expression. DATA SOURCES: A MEDLINE search of articles published from 1996 to June 2001 was performed; article reference lists were used to retrieve additional relevant articles. STUDY SELECTION: Immunohistochemical studies of primary tumors or relevant lesions were selected to evaluate Fhit expression in premalignant or malignant stages. Preclinical studies on antitumorigenic or therapeutic introduction of FHIT were reviewed for the effects of exogenous Fhit expression. For the immunohistochemical analyses, 26 studies were included that analyzed at least 15 cases of a single type of tumor. For precancerous lesions, 9 studies were included that analyzed at least 4 cases. For studies of FHIT introduction, 9 published studies were included. DATA EXTRACTION: Using primary data from each of the studies, we assessed the rationale and potential contribution of FHIT cancer therapy. Data was independently abstracted by 2 authors and study quality was assessed by 2 other authors. DATA SYNTHESIS: Overall, 60% (1162/1948 cases) of primary tumors showed absent or markedly reduced Fhit protein expression in cancer cells. Studies of preneoplastic lesions or early-stage cancer showed absence or marked reduction of Fhit protein expression in 0% to 93% of samples (overall, 31% [127/408 cases]). Preclinical studies using 26 cancer-derived cell lines from human lung, head and neck, esophageal, gastric, cervical, pancreatic, and kidney cancers, showed that reintroduction of FHIT resulted in inhibition of in vitro tumor cell growth or of in vivo tumorigenicity in 17 (57%) of 30 cell line experiments. Model systems for human preventive cancer therapy suggested that oral introduction of viral vector-mediated FHIT into Fhit-deficient mice may prevent carcinogen-induced tumor development in some cases. CONCLUSION: These findings show that FHIT gene therapy may potentially be clinically useful for treatment of cancer and also prevention of carcinogen-induced tumor development, suggesting a rationale for further research involving FHIT introduction.     

~(60)Coγ射线照射对脆性组氨酸三联体基因表达的影响

目的：研究脆性组氨酸三联体(fragile histidine triad，FHIT)基因在电离辐射损伤和辐射致癌早期过程中的作用。方法：将40只BALB／c小鼠随机分成对照组和1．8、3．6、5．4、7．2Gy照射组共5组，每组8只动物。照射后1个月用乙醚麻醉小鼠，心脏抽血，再解剖取胸腺及骨髓细胞，抽提其总RNA。采用巢式RT—PCR方法及PCR产物直接测序法检测FHIT基因的表达情况。结果：对照组血液、胸腺及骨髓均未出现异常FHIT转录本的表达，不同剂量照射组中血液、胸腺及骨髓均有部分样品出现相对分子质量较小的异常FHIT转录本的表达。测序证实异常转录本缺失2个或2个以上的FHIT外显子。结论：电离辐射可引起FHIT基因的缺失，提示其可能参与辐射损伤和辐射致癌的早期过程。     

FHIT基因在食管鳞癌中表达的变化及机制

目的探讨脆性组氨酸三联体（FHIT）基因在食管鳞癌中表达的变化及可能机制。方法用微卫星分析方法观察了80例食管鳞癌中FHIT基因的缺失情况，并用RT—PCR方法分析了其中20例食管鳞癌FHITmRNA表达的变化。用免疫组化SABC法分析了另外65例食管鳞癌及对应癌旁组织FHIT蛋白表达。结果FHIT基因旁，侧微卫星杂合性丢失（LOH）在食管鳞癌频发；750o的病例FHIT mRNA表达下调且多发生于LOH的病例，但LOH发生与mRNA表达下调并不完全一致。FHIT蛋白在食管鳞癌和癌旁组织的表达并无显著差异。结论食管鳞癌中FHIT基因等位丢失是食管鳞癌FHIT基因表达失调的主要机制，FHIT基因在基因组水平和蛋白水平的改变并非完全一致。     

FHIT在胃癌中的甲基化表达及其与幽门螺杆菌的关系

目的检测胃癌（GC）组织中FHIT基因的甲基化表达及其与幽门螺杆菌（H.pylori）感染的关系。方法应用甲基化特异性PCR（MSP）检测74例GC组织中脆性组氨酸三联体（FHIT）基因的甲基化状态,并采用PCR检测上述标本中H.pylori感染情况。结果 GC组织中FHIT基因甲基化阳性率为51.4%,且甲基化与GC患者的年龄、性别、Lauren分型、Borrmann分型、淋巴结转移、浸润程度以及TNM分期无关（P〉0.05）;GC组织中H.pylori阳性率为52.7%,H.pylori感染与FHIT基因甲基化存在明显正相关（P〈0.05,r=0.85）。结论 FHIT基因甲基化修饰在GC发生发展中起重要作用,且可能参与H.pylori感染致癌的病理途径。