胰岛β细胞增殖与细胞信号转导

<正>糖尿病的患病率在全球一直呈上升趋势,其预防和治疗成为各国亟待解决的问题。β细胞数量的扩展仍是糖尿病治疗研究的关键,多种机制被用来解释β细胞的增殖,包括胰管干细胞增殖、β细胞祖细胞的复制和残留β细胞内生等。现主要阐述细胞信号通路及其激活途径与β细胞增殖的关系,以了解胰岛β细胞增殖的相关细胞信号通路及其分子调控机制。     

Wnt/β-catenin信号途径与肾脏疾病

Wnt/β-catenin信号途径参与了肾脏发育及肾肿瘤、肾纤维化、多囊肾、急性肾衰竭、糖尿病肾病等肾脏病的发病。该途径控制输尿管芽的发育并调节间充质细胞的肾形态发生过程;其表达异常参与了多种肾肿瘤的发病;Wnt/β-catenin信号的异常激活诱导肾小管上皮细胞、肾小球系膜细胞等肾脏固有细胞增殖或凋亡,导致多种慢性肾脏病的发生与发展。因而,Wnt/β-catenin信号途径在肾脏发育与疾病中的作用日益受到重视。     

胰岛β细胞凋亡与Ⅰ型糖尿病

1型糖尿病是以胰岛β细胞破坏为特征的一种自身免疫性疾病,1型糖尿病的发生、发展与胰岛β细胞凋亡密切相关.并进一步对β细胞凋亡的调控因素及可能的作用途径进行了了解.了解凋亡的作用和在I型糖尿病发病机制中的调节机制,可提供防治这种疾病的新思路.     

胰岛β细胞凋亡与1型糖尿病

1型糖尿病是以胰岛β细胞破坏为特征的一种自身免疫性疾病,1型糖尿病的发生、发展与胰岛β细胞凋亡密切相关.并进一步对β细胞凋亡的调控因素及可能的作用途径进行了了解.了解凋亡的作用和在I型糖尿病发病机制中的调节机制,可提供防治这种疾病的新思路.     

Menin蛋白抑制孕鼠胰腺β细胞生长并促进妊娠糖尿病的发生

以往对于小鼠和人类的研究发现妊娠期胰腺中β细胞增殖,产生更多的胰岛素,从而适应胚胎生长给母体带来的代谢需求增加,但是调控增殖的分子机制在此之前一直不清楚。小鼠胰腺中存在一种menin蛋白,此蛋白曾被认为是内分泌肿瘤抑制因子和转录调控因子,最新研究发现menin能够控制胰岛生长。妊娠刺激胰岛β细胞增殖,同时伴随胰腺menin的减少。来自斯坦福大学的研究人员用转基因方法研究发现menin能够抑制胰岛生长,导致高血糖和糖耐量降低,这是妊娠糖尿病的典型特征。此外还观察到妊娠中重要的调节激素-催乳素可降低胰岛中menin的水平,刺激β细胞…     

短期持续高糖输注诱导胰岛β细胞增殖的大鼠模型建立

目的：建立高糖输注诱导胰岛β细胞增殖的大鼠模型,为研究胰岛β细胞增殖的机制提供研究平台。方法：SD大鼠颈静脉插管后用输液泵连续输注72h的50%葡萄糖和0.45%的NaCl,用BrdU掺入和标记增殖蛋白ki67检测大鼠胰岛β细胞增殖情况,并检测增殖相关基因的表达。结果：输注50%葡萄糖组的大鼠与NaCl组比较胰岛β细胞BrdU和ki67阳性细胞明显增多,增殖相关基因ccnd2,c-myc表达增高,P27降低。结论：通过持续的高糖输注72h可建立胰岛β细胞增殖的大鼠模型。     

研究发现能治疗糖尿病的潜在新疗法

正最新一期美国《细胞》杂志上的研究显示,激活维生素D受体有助于修复受损的胰岛β细胞,有望成为治疗糖尿病的新疗法。此前已有研究显示,如果人们体内维生素D含量较高,患糖尿病的风险就会较低。但医学界一直不清楚其中的机理。胰岛β细胞是一种胰岛细胞,能分泌胰岛素,有调节血糖含量的作用。胰岛β细胞功能受损导致胰岛素分泌绝对或相对不足,引发糖尿病。     

线粒体与胰岛β细胞研究进展

胰岛β细胞功能不能满足外周胰岛素的需求是所有类型的糖尿病的共同发病机制。在胰腺β细胞,线粒体将外源性营养物质代谢成能量输出,最终导致胰岛素释放。因此,线粒体功能障碍为β细胞衰竭和糖尿病发生的基础。线粒体调节通过多种途径——包括代谢偶联,线粒体质量的维护和活性氧的产生,以及与其他细胞器之间的相互作用调节β细胞功能。本文将评价线粒体生物起源和退化的主要影响因素和其在β细胞线粒体质量平衡中的作用,并着重阐述线粒体能量物质代谢相关酶调节和线粒体质量对胰岛β细胞功能的重要性,以及这些通路的缺陷如何最终引起糖尿病。明确β细胞线粒体功能障碍的原因可能有助于产生治疗糖尿病基础发病机制的新方法。     

胰岛细胞移植治疗糖尿病

胰岛细胞移植是治疗糖尿病的一个有效方法,但供胰的极度缺乏阻碍了这个方法的应用。因此很多科学家在探索胰岛β细胞的其它来源途径。目前出现的热点途径有成体干细胞和胚胎干细胞,基因工程改造的β细胞,异种胰岛细胞等。尽管这些方法都还需进一步完善,但无疑给 1型和 2型糖尿病的治愈带来了希望。     

2型糖尿病胰岛β细胞氧化应激的研究进展

目的:探讨2型糖尿病(T2DM)胰岛β细胞氧化应激的研究进展.方法:从氧化应激的概念、胰岛β细胞发生氧化应激的因素、氧化应激损伤胰岛β细胞的机制三方面来探讨T2DM胰岛β细胞氧化应激的研究进展.结果:T2DM胰岛β细胞内含有较低水平的抗氧化系统, 在高糖、高脂等作用下,容易发生氧化应激反应, 氧化应激通过多种途径损伤胰岛β细胞, 使胰岛素合成分泌减少,加重T2DM.结论:T2DM胰岛β细胞容易发生氧化应激是多因素多途径共同作用的复杂过程,积极应用抗氧化剂治疗,能保护胰岛β细胞功能,预防和治疗T2DM的发生与发展.     

1型糖尿病小鼠胰岛微血管内皮细胞超微结构受损

目的:探讨1型糖尿病小鼠胰岛微血管内皮细胞的超微结构改变。方法:BALB/c小鼠随机分为糖尿病组和对照组,每组6只。应用免疫组化染色检测胰岛素及胰岛微血管血小板内皮细胞黏附分子-1(CD31)表达水平;应用透射电镜观察糖尿病小鼠胰岛β细胞及胰岛微血管超微结构变化。结果:糖尿病组小鼠胰岛β细胞数量、β细胞/α细胞数量比、β细胞分泌颗粒数量及胰岛素阳性染色面积百分比显著降低(P0.01)。糖尿病组小鼠胰岛微血管数量,CD31表达水平显著降低(P0.01);微血管内皮细胞及胰岛周细胞线粒体肿胀变性;微血管基膜厚度显著升高(P0.01)。结论:1型糖尿病小鼠胰岛微血管内皮细胞超微结构受损。     

胰岛β细胞保护的研究进展

多种因素可引起胰岛β细胞的损伤，因此通过保护胰岛β细胞来治疗糖尿病的研究受到人们广泛重视。保护途径较多，包括免疫机制、阻断细胞因子的作用、使用自由基清除剂、采用免疫隔离技术以及基因重组技术。胰岛细胞保护为治疗糖尿病提供了新的思路和方法。     

IL－6与胰岛功能及糖尿病的关系

胰岛素依赖性糖尿病是胰岛β细胞选择性破坏的一种自身免疫性疾病，病因尚不清楚。近期研究结果表明：正常和胰岛素依赖性糖尿病胰岛β细胞有ＩＬ－６基因表达，病毒和某些细胞因子可诱导或促进胰岛β细胞表达ＩＬ－６，ＩＬ－６对胰岛分泌胰岛素、胰岛ＤＮＡ和胰岛素合成、胰岛糖代谢均有影响，认为ＩＬ－６可能与胰岛素分泌及糖尿病病因有关。     

IL—6与胰岛功能及糖尿病的关系

胰岛素依赖性糖尿病是胰岛β细胞选择性破坏的一种自身免疫性疾病，病因尚不清楚。近期研究结果表明：正常和胰岛素依赖性糖尿病胰岛β有ＩＬ－６基因表达，病毒和某些细胞因子可诱导或促进胰岛β细胞表达ＩＬ－６、ＩＬ－６对胰岛分泌胰岛素、胰岛ＤＮＡ和胰岛素合成、胰胰岛糖代谢均有影响，认为ＩＬ－６可能与胰岛素分泌及糖尿病病因有关。     

促胰素对大鼠胰岛细胞增殖及功能的影响

背景：有研究报道,促进胰岛β细胞增殖分化和再生是2型糖尿病患者一种潜在的治疗方案。 目的：观察促胰素对体外培养大鼠胰岛细胞增殖及功能的影响。 方法：采用胶原酶消化和组织培养法分离纯化大鼠胰岛细胞,检测其纯度和活性,将胰岛细胞分为空白对照组和实验组,空白对照组加入普通培养基,实验组培养基中加入不同质量浓度(100,200,300,400 mg/L)促胰素,培养1,3,5 d后CCK-8法检测细胞增殖活性;培养5 d后行低糖和高糖刺激胰岛素释放实验。 结果与结论：随着促胰素质量浓度的增高,胰岛细胞增殖活性呈剂量依赖性增加(P < 0.05),但无明显时间依赖性。除100,200 mg/L组外,300,400 mg/L两组胰岛素分泌量均显著高于空白对照组(P < 0.05)。表明300,400 mg/L促胰素不仅可促进胰岛细胞增殖,而且可显著增强胰岛细胞分泌胰岛素的功能。 关键词：促胰素;胰岛细胞;增殖;胰岛功能;胰岛分离;纯化 doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2012.05.027     

糖尿病患者C肽和胰岛素RIA的临床价值

胰岛β细胞合成胰岛素原后分裂为胰岛素和C肽。两者以等分子数释放入循环中。测定任一者均可反映胰岛β细分泌功能。用葡萄糖等剌激物兴奋β细胞后观察其分泌动态称为胰岛素或C肽释放试验。为了解糖尿病患者的胰岛β细胞生理功能，我们对56例糖尿病患者及30例正常人血清C肽和胰岛素水平进行了测定，现将结果报告如下。     

血清外泌体中mi R-642a-3p下调HK1对胰岛素分泌和儿童1型糖尿病进展的影响北大核心CSCD

目的:探讨血清外泌体中miR-642a-3p靶向HK1对1型糖尿病(T1DM)患儿胰岛β细胞增殖、凋亡及胰岛素分泌的影响。方法:GEO数据库筛选T1DM患儿血清中的差异表达miRNAs,Targetscan预测miRNAs的靶基因,双荧光素酶报告实验验证靶向关系。收集68例T1DM患儿外周血标本,分离并鉴定血清外泌体。高糖培养基处理胰岛β细胞。将转染后的外泌体与胰岛β细胞共培养并分组。采用qRT-PCR分别检测miR-642a-3p在外周血、血清外泌体中的表达水平。流式细胞术、CCK-8试验检测胰岛β细胞的凋亡和增殖情况。ELISA检测胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰岛素分泌浓度。结果:相对于健康志愿者,T1DM患儿血清及血清外泌体中miR-642a-3p表达明显升高(均P<0.05)。HK1被证实为miR-642a-3p的靶点。相对于NC组,抑制血清外泌体中miR-642a-3p的表达后胰岛β细胞凋亡率降低,增殖活性增加,胰岛素分泌增多,GLP-1浓度上调(均P<0.05)。过表达miR-642a-3p能够提高胰岛β细胞凋亡率,减弱其增殖活性,使胰岛素分泌减少,抑制GLP-1表达(均P<0.05),从而进一步促进T1DM,但该作用被HK1部分挽救(均P<0.05)。结论:血清外泌体源性miR-642a-3p能够通过调控HK1抑制胰岛β细胞增殖,并促进其凋亡,从而促进儿童T1DM进展。血清外泌体源性miR-642a-3p有望在儿童T1DM的靶向治疗中发挥作用。     

硫氧还蛋白相互作用蛋白降低GLP-1促小鼠胰岛β细胞的增殖效应

目的观察硫氧还蛋白相互作用蛋白(TXNIP)在胰高血糖素样肽-1(GLP-1)促小鼠胰岛β细胞的增殖效应中的作用。方法小鼠分为db/m组和db/db组,每组10只;慢病毒构建TXNIP过表达(Ad-TXNIP-GFP)稳转小鼠胰岛β细胞株MIN6细胞,分为对照组、Ad-GFP组和Ad-TXNIP-GFP组。Western blot检测TXNIP、增殖细胞核抗原(PCNA)和GLP-1受体(GLP-1R)的表达,HE和免疫荧光观察胰岛形态和β细胞数量,GLP-1R、Ki67,ELISA检测小鼠血清中GLP-1的表达,免疫组化检测GLP-1R水平。结果 db/db鼠胰岛形态破坏且β细胞数量减少;胰腺组织PCNA表达降低(P0.05);血清GLP-1水平降低(P0.05);胰腺组织和胰岛GLP-1R水平降低(P0.05);胰腺组织TXNIP表达升高(P0.05);TXNIP过表达细胞模型构建成功(P0.05);TXNIP过表达时GLP-1R水平降低(P0.05);TXNIP过表达使GLP-1对胰岛β细胞的增殖效应降低(P0.05)。结论 TXNIP作用于GLP-1R从而降低GLP-1对小鼠胰岛β细胞的增殖效应。     

细胞因子和NO对胰岛β细胞凋亡的影响

细胞因子是导致1型糖尿病患者胰岛β细胞功能障碍的免疫效应分子.细胞因子一方面可通过诱导诱导型NO合酶(iNOS)表达,以NO为效应分子,激活可溶性鸟甘酸环化酶(GC),通过cGMP依赖性蛋白激酶途径,诱导β细胞凋亡;另一方面可通过Fas等途径介导β细胞凋亡.NO也可通过非cGMP途径诱导β细胞凋亡.     

糖尿病小鼠胰岛β细胞结构的光镜和电镜研究

目的观察2型糖尿病模型db/db小鼠胰岛β细胞的超微结构、胰岛素表达及数量变化,探讨β细胞的病理改变与2型糖尿病病因的关系。方法分别选取3、5、8月龄尾静脉空腹血糖高于10.1mmol/L,且肥胖的db/db自发性糖尿病小鼠,每组8只,作为糖尿病组;选取相应年龄段尾静脉空腹血糖低于6.0mmol/L,体重正常的db/+m表型正常小鼠,每组8只,作为对照组。于相应年龄段取胰尾,用于透射电镜观察、免疫组织化学观察和图像分析。结果电镜下随病情进展,db/db小鼠胰岛β细胞内的分泌颗粒数量明显减少,有的细胞甚至缺如,致密芯电子密度降低,β细胞可见凋亡的早期改变以及细胞核和细胞器的病理改变,细胞间髓样小体增多。免疫组织化学显示同月龄糖尿病组小鼠胰岛β细胞阳性率和胰岛素蛋白平均光密度值(OD值)低于相应对照组(p<0.05),且随着病程的进展,db/db小鼠胰岛β细胞阳性率和胰岛素表达呈现递减趋势(p<0.05)。结论2型糖尿病β细胞的超微结构遭到破坏,引起β细胞合成分泌胰岛素障碍和数量减少,与2型糖尿病病情的轻重有关,反映了2型糖尿病病程不同阶段的病机特点。