Ⅰ型组蛋白去乙酰化酶在心肌肥厚中的靶点作用

组蛋白去乙酰化酶是一种转录后修饰的酶类,可以使组蛋白去乙酰化。Ⅰ型组蛋白去乙酰化酶可促进心肌肥厚发生。在Ⅰ型组蛋白去乙酰化酶中,组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）由肥大刺激和热休克蛋白70诱导活化。活化的HDAC2通过抑制级联信号KriJppel样因子4（KLF4）或肌醇多磷酸磷酸酶-5-f（Inpp5f）触发肥大。因此,调节HDAC2的酶类,例如选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂,被认为是治疗心脏疾病尤其是阻止心肌肥厚的一个重要靶标。该文讨论I型组蛋白去乙酰化酶在调节心肌肥厚中所起的关键作用。     

组蛋白去乙酰化酶6的研究进展

本文介绍了组蛋白去乙酰化酶6的发现和发展,并详细叙述了它的分子结构及其与肿瘤发生、细胞迁移、蛋白质降解等相关的生物学功能。     

辛二酰苯胺异羟肟酸对人肝癌SMMC-7721细胞增殖和凋亡的影响

目的：探讨辛二酰苯胺异羟肟酸（SAHA）对人肝癌细胞株SMMC-7721细胞增殖和凋亡的影响。方法体外培养SMMC-7721细胞,给予不同浓度（2.5、5.0和7.5μmol/L）SAHA处理12~72h,采用噻唑蓝（MTT）比色法检测细胞增殖;加入SAHA（5.0和7.5μmol/L）处理SMMC-7721细胞24h或48h,使用流式细胞仪检测细胞凋亡和细胞周期的变化;采用RT-PCR法检测p53、bcl-2及bax基因mRNA水平;采用分光光度法检测Caspase-3蛋白表达。结果经5.0μmol/L SAHA处理细胞24h和48h时,细胞增殖率较对照下降了25.8%和28.8%,经7.5μmol/L SAHA处理细胞24h和48h时,下降了30.6%和48.6%;经5.0μmol/L或7.5μmol/L SAHA处理细胞24 h后,S期细胞从对照水平（24.33±0.17）%分别显著上升至（32.08±0.160）%和（33.96±0.20）%,（P=0.00）,早期凋亡率均由（0.19±0.04）%显著上升至（1.67±0.59）%和（8.92±0.94）%,（P=0.03）,而在48h后,S期细胞由（24.33±1.18）%分别显著上升至（32.25±0.53）%和（34.61±0.08）%,早期凋亡率由（0.19±0.04）%分别显著上升至（14.49±2.26）%和（26.23±0.55）%,（P=0.00）;SAHA能够上调p53、bax基因mRNA水平,下调bcl-2基因mRNA水平;经5.0μmol/L和7.5μmol/L SAHA处理细胞24h后,Caspase-3蛋白活性由对照水平（0.41±0.07）分别上升至（0.81±0.02）,（P=0.01）和（1.09±0.21）,（P=0.00）,而在处理48 h后,Caspase-3蛋白活性由对照水平分别上升至（1.43±0.23）和（2.01±0.01）,（P均=0.00）。结论 SAHA通过影响p53、bcl-2及bax凋亡相关基因水平及Caspase-3蛋白的活性,对人肝癌细胞株SMMC-7721细胞具有抑制增殖和促进凋亡的作用。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗纤维化作用

组蛋白乙酰化/去乙酰化修饰是基因转录调控的关键机制之一,这种修饰作用分别由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶调控,最近的研究表明组蛋白去乙酰化酶与一些以慢性纤维化为主要特征的疾病相关.而体内外实验证明组蛋白去乙酰化酶抑制剂可抑制纤维化反应.本文针对组蛋白去乙酰化酶抑制剂的抗纤维化作用作一综述.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂在心肌梗死中的研究新进展

<正>组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)可以有效抑制组蛋白去乙酰化,组蛋白乙酰化程度对基因表达、染色体结构、表观调控等方面起到重要调节作用。根据酵母细胞转录因子同源程度将HDAC分为4类:(1)HDAC 1,2,3,8;(2)HDACI 4,5,7,9;(3)SIRT 1~7;(4)HDAC 11。心肌梗死(MI)发生的主要原因是冠状动脉内血栓形成,如果血栓持续堵塞冠脉,就会延长心肌缺血     

组蛋白乙酰化修饰在2种不同方法建立小鼠心肌肥厚模型中的作用

目的:探讨组蛋白乙酰化修饰失衡在2种不同方法建立小鼠心肌肥厚模型中的作用。方法:选取昆明小鼠为研究对象,按照随机数字表法随机分为5组:正常组、0.9%氯化钠溶液组、苯肾上腺素组、手术组和假手术组。苯肾上腺素组给予苯肾上腺素皮下注射,手术组给予部分结扎腹主动脉建立小鼠心肌肥厚模型,实时荧光定量聚合酶链反应(real-time polymerase chain reaction,RT-PCR)检测心肌肥厚相关标志物心房利钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)及β-肌球蛋白重链(β-myosin heavy chain,β-MHC)mRNA表达水平,免疫印迹(western blot,WB)检测小鼠心肌组织中组蛋白H3赖氨酸残基9位乙酰化(H3K9ac)的表达,比色法检测心肌组织中组蛋白乙酰化酶(histone acetylases,HATs)、组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)活性,超声心动图观察小鼠心肌肥厚情况。结果:RT-PCR结果表明苯肾上腺素组、手术组小鼠心肌组织中ANP和β-MHC mRNA表达水平分别显著高于0.9%氯化钠溶液组、假手术组(P0.05);超声心动图结果显示苯肾上腺素组、手术组小鼠室间隔厚度、左室前壁厚度分别显著高于0.9%氯化钠溶液组、假手术组(P0.05),而左室舒张末期直径则分别显著低于0.9%氯化钠溶液组、假手术组(P0.05)。Western blot及比色法结果显示:苯肾上腺素组、手术组小鼠心肌组织中组蛋白H3K9ac的乙酰化水平及HATs活性分别显著高于0.9%氯化钠溶液组、假手术组(P0.05),而HDACs活性则分别显著低于0.9%氯化钠溶液组、假手术组(P0.05)。结论:组蛋白乙酰化修饰失衡均参与了2种不同方式所致的小鼠心肌肥厚。     

组蛋白去乙酰化酶9对肾小球发育的调控

目的:研究组蛋白去乙酰化酶9(histone deacetylase,hdac9)缺失对肾小球发育的影响。方法:利用全胚胎原位杂交检测斑马鱼hdac9在受精后24h、36h、48h、60h、72h的表达分布;应用基因编辑技术CRISPR/Cas9构建hdac9基因敲除模型;透射电镜观察hdac9基因敲除对肾脏超微结构的影响;利用全胚胎原位杂交检测hdac9敲除后对肾脏祖细胞和足细胞标志物表达的影响;在hdac9基因敲除斑马鱼中,回输hdac9 mRNA以恢复hdac9缺失的表型。结果:全胚胎原位杂交检测发现hdac9在斑马鱼前肾发育阶段高峰度表达,即受精后24h开始表达,直至肾小球发育完成hdac9表达消失;透射电镜观察发现hdac9基因敲除导致肾小球发育障碍,肾脏祖细胞标志物(lhx1a,pax2a,mafba和wt1b)和足细胞标志物(podocin和nephrin)表达均显著抑制;在hdac9基因敲除斑马鱼中回输hdac9 mRNA可明显恢复hdac9基因敲除的表型。结论:hdac9在肾小球发育阶段表达,为肾小球发育所必需的,可能具有调控肾脏祖细胞增殖以及祖细胞向足细胞分化的功能。     

组蛋白去乙酰化酶与新生血管形成的关系

真核细胞中染色质的基本单位是核小体,它是由核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)、H1及DNA组成.核心蛋白的乙酰化和去乙酰化是基因表达过程中重要的调控方式,负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶家族组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC).HAT激活基因转录,而HDAC的功能相反,抑制基因的转录.HDAC的功能异常被证实与肿瘤的发生和发展及缺氧和病理状态下的血管增生有直接关系.本文就HDAC与新生血管形成之间的关系作一综述.     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗多发性骨髓瘤的最新进展

正多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以浆细胞异常增生和分泌大量单克隆免疫球蛋白(M蛋白)为特征的恶性血液肿瘤,多见于中老年,主要分为IgG型、IgA型、轻链型、IgM型、IgD型及不分泌型。恶性浆细胞的增生、浸润及大量单克隆免疫球蛋白的沉积使正常免疫球蛋白分泌受抑,从而引起溶骨性骨质破坏、反复感染、贫血、高钙血症、肾功能不全等一系列临床表现。MM发病机制未     

慢加急性肝衰竭小鼠肝组织组蛋白去乙酰化酶mRNA水平变化

目的 探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂干预慢加急性肝衰竭(ACLF)小鼠肝组织组蛋白去乙酰化酶mRNA水平变化.方法 随机将小鼠分为7组,每组4只.A组为对照组,B组为模型组,C组为曲古抑菌素A(TSA)处理组,D组为大剂量正丁酸钠处理组,E组为小剂量正丁酸钠处理组,F组为大剂量吡咯烷二硫代氨基甲酸(PDTC)处...     

组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展

组蛋白甲基化及乙酰化修饰的平衡失调与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移密切相关,多种胃肠道肿瘤中发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)及组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1(LSD1)异常增高.相应的,一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)和LSD1抑制剂已在胃肠道肿瘤的研究中取得进展,如异羟肟酸类HDACi在胃肠道抗肿瘤研究中取得...     

组蛋白去乙酰化酶3与动脉粥样硬化斑块稳定性的研究进展

<正>动脉粥样硬化斑块破裂及血栓形成是急性冠脉综合征及冠心病猝死的主要原因~([1])。因此,斑块的稳定性在一定程度上决定了冠状动脉硬化性疾病的预后。动脉粥样硬化斑块的形成源于动脉内膜中多种血管壁细胞及免疫细胞的相互作用。近年来许多研究发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)3具有促进炎症反应~([2])、保护血管内皮~([3])及调节动脉粥样硬化斑块稳定性~([4])等作用。本文就HDAC3对动脉粥样硬化斑块稳定性的调     

结直肠中组蛋白去乙酰化酶的表达及意义

目的探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC1)在结直肠癌中的表达并分析其临床意义。方法免疫组织化学法检测89例结直肠癌组织、89例癌旁组织、32例正常结/直肠组织和21例腺瘤组织中HDAC1表达情况,统计学分析HDAC1染色强度与临床病理特征关系。结果癌组织、癌旁组织、腺瘤组织和正常结/直肠组织中HDAC1表达强阳性率分别为73.0%(65/89)、56.2%(50/89)、66.7%(14/21)和40.6%(13/32);HDAC1表达与患者Dukes分期、组织学分型和淋巴结转移相关,与患者性别、年龄及肿瘤的大小无关。Dukes A~B分期HDAC1强阳性表达率明显低于Dukes C~D分期(χ2=5.939,P=0.031)。低、未分化组HDAC1强阳性表达率显著高于高、中分化腺癌(χ2=18.692,P=0.036)。有淋巴结转移患者HDAC1强阳性表达率显著高于无淋巴结转移组(χ2=21.025,P=0.030)。结论 HDAC1高表达与结直肠癌患者临床病理学特征相关。免疫组化方法检测HDAC1在结直肠癌中的表达,有可能成为预测结直肠癌患者对HDAC抑制剂治疗反应的新手段。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A对小鼠T细胞的影响

以环磷酰胺（CTX）作为阳性对照组,生理盐水作为阴性对照,采用不同浓度曲古抑菌素A（TSA）作用于小鼠,以荧光标记的单克隆抗体分别作用于小鼠外周血及脾脏中T淋巴细胞,流式细胞仪观察T细胞数量及CD4^＋和CD4^＋亚群的变化情况。结果TSA可以显著减少外周血及脾脏中T淋巴细胞数量,且与浓度相关,同时TSA还引起T细胞亚群CD4^＋和CD4^＋T细胞数量减少,同时也减少了CD4^＋／CD4^＋比值。本实验为应用TSA抑制T细胞的免疫应答和诱导免疫耐受提供了依据。     

组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215对急性肝衰竭小鼠肝脏炎症反应的影响

目的观察D-氨基半乳糖/脂多糖(D-Gal N/LPS)诱导的急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)模型小鼠在组蛋白去乙酰化酶抑制剂ACY1215的作用下,炎症相关指标降钙素原(procalcitonin,PCT)、高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1,HMGB1)、微小RNA-141(microRNA-141,miR-141)的表达情况。方法将18只SPF级C57BL/6雄性小鼠随机分为对照组(n=6)、ALF模型组(n=6)、ACY1215干预组(n=6),ALF模型组和ACY1215干预组采用D-Gal N/LPS联合诱导ALF小鼠模型,其中ACY1215干预组在造模前2 h腹腔注射ACY1215。24 h后检测各组血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)和总胆红素(TBIL)水平,取肝组织进行HE染色观察肝组织结构变化并检测肝组织PCT、HMGB1、miR-141的表达情况。结果与ALF模型组相比,ACY1215干预组小鼠肝组织结构破坏程度明显减轻,炎性细胞浸润明显减少;血清AST、ALT、TBIL水平显著下降,肝组织HMGB1及PCT表达显著降低,miR-141表达显著升高。结论 ACY1215对ALF小鼠肝组织具有保护作用,可能与其能减轻肝组织炎症反应有关。     

芪苈强心胶囊通过抑制血管紧张素Ⅱ改善压力超负荷致小鼠心肌肥厚

目的探讨探讨芪苈强心胶囊是否通过抑制血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)表达改善压力超负荷下小鼠心肌肥厚。方法小鼠行升主动脉缩窄手术(TAC)建立心肌肥厚模型,8-10周龄野生型雄性小鼠(WT)和雄性血管紧张素原基因敲除小鼠(ATG-/-)随机分为假手术组、生理盐水组、芪苈强心胶囊三组,TAC组小鼠给予生理盐水或1.0mg/(kg.d)药物灌胃处理。术后2周行心超及血流动力学检查,同时分析心肌组织学指标以及肥厚相关基因表达,酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆和心肌组织AngⅡ浓度,,蛋白印迹法检测磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)及血管紧张素Ⅱ-1型(AT1)受体表达。结果 WT和ATG-/-小鼠TAC后2周,主动脉血压及左室收缩末期压显著升高,芪苈强心胶囊对其均无影响。WT小鼠中,此药显著抑制TAC介导AngⅡ的升高(P<0.05),抑制TAC介导的左室前壁,左室后壁增厚以及心肌细胞横截面积(CSA)和纤维化面积增大,同时抑制肥厚相关基因、AT1受体和p-ERK表达上调(P<0.05),;ATG-/-小鼠中,在AngⅡ缺失的情况下,TAC两组间左室前后壁、CSA、纤维化面积以及肥厚相关基因、AT1受体和p-ERK...     

组蛋白去乙酰化酶1对人胰腺癌细胞增殖凋亡的影响

目的 观察沉默组蛋白去乙酰化酶1(HDAC1)基因对人胰腺癌PaTu8988细胞增殖及凋亡的影响.方法 培养胰腺癌PaTu8988细胞株,设空白对照组(未予任何处理)、阴性对照组[予30 nmol/L阴性小干扰RNA(siRNA)]、HDACI低剂量组(予15 nmol/L HDAC1 siRNA)和HDAC1高剂量组(予30 nmol/L HDAC1 siRNA),siRNA转染48 h后,分别采用相对实时定量PCR法和Western印迹法检测HDAC1基因在mRNA和蛋白水平的沉默效率,细胞计数试剂盒法检测siRNA干扰前、后细胞增殖变化,流式细胞技术检测干扰前、后细胞凋亡变化.结果 转染HDAC1siRNA 48 h后,低剂量组和高剂量组人胰腺癌PaTu8988细胞中HDAC1 mRNA表达率分别为46.1%±6.1%和32.3%±1.4%,均显著低于空白对照组(100.0%±3.4%)和阴性对照组(87.4%±28.3%),差异有统计学意义(P值均<0.05).空白对照组和阴性对照组HDAC1蛋白表达水平高于其余两组.空白对照组、阴性对照组、HDAC1低剂量组和HDAC1高低剂量组的细胞存活率分别为100.0%±17.1%、87.1%±5.0%、68.7%±4.7%和61.6%±2.0%,细胞凋亡率分别为4.20%±0.95%、4.59%±1.26%、10.09%±1.36%和11.19%±6.07%,空白对照组和阴性对照组与其余两组比较,差异均有统计学意义(P值均<0.05).结论 HDAC1 siRNA能特异、有效地抑制人胰腺癌PaTu8988细胞HDAC1表达,抑制细胞增殖、诱导细胞凋亡.     

组蛋白去乙酰化酶:缺血性脑卒中治疗的潜在新靶点

<正>缺血性脑卒中病理生理机制主要包括以神经细胞死亡、炎症发生、血脑屏障破坏等组织损伤为特征的急性期和以神经血管恢复为特征的后期,目前缺乏有效的治疗药物〔1〕。以往研究〔2〕显示仅仅针对脑卒中病理生理机制中单一环节的药物,即使在动物模型中可以有较好的效应,均无法在临床实验中取得相应的疗效。目前认为,只有作用于脑卒中发生发展的多个病理环节并发挥强大神经保护作用的药物才有可能成为有效的脑卒中治疗新药〔2〕。越来越多的研究表明表观遗传学机制如     

急性肝衰竭大鼠肝组织组蛋白去乙酰化酶2的表达

目的观察D-氨基半乳糖盐酸盐诱导急性肝衰竭模型大鼠在丙酮酸乙酯保护下,组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)的表达情况。方法将78只雄性Wistar大鼠随机分成正常组、模型组、EP干预组和EP治疗组。采用免疫组织化学法检测肝组织HDAC2表达;采用ELISA法检测肝组织匀浆HDAC2水平。结果与正常组比,模型组HDAC2的表达量减少(P0.05),其中造模12h和24h肝组织HDAC2表达的IOD/Area值分别为0.0817±0.0118和0.0726±0.0111,明显低于正常组(0.1125±0.0047,P0.01);EP干预组和治疗组与模型组间HDAC2的表达无明显差异(P0.05)。结论 EP虽然对肝脏有保护作用,但不能影响HDAC2的表达。HDAC2的减少在急性肝衰竭的进展过程中,可能发挥重要的作用。     

组蛋白去乙酰化酶调控血管发生:一种可能的改善卒中的治疗策略

目前,急性缺血性卒中最有效的治疗方法是在发病3～6 h内应用组织型纤溶酶原激活剂进行动脉或静脉溶栓治疗,但治疗时间窗狭窄和颅内出血风险限制了其临床应用.血管新生是指从业已存在的血管网络以发芽的方式形成新的功能性血管的过程.越来越多的研究表明,组蛋白去乙酰化酶参与了血管发生的调控.通过干预组蛋白去乙酰化酶调控血管发生有可能成为一种改善卒中的治疗策略.