CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的研究进展

氯吡格雷是治疗急性冠脉综合征的一种经典抗血小板药物,但是临床观察到部分患者不能从氯吡格雷的治疗中获益,从而提出了氯吡格雷抵抗（CR）的问题。目前研究认为,CR受多因素影响,其中CYP2C19基因的多态性是最重要的内部因素。CYP2C19基因变异者,氯吡格雷的活性代谢产物减少,抗血小板效应减弱,不良心血管事件增加。而CYP2C19＊2和CYP2C19＊3是亚洲人最常见类型,因此,探讨CYP2C19基因的多态性对氯吡格雷疗效的影响具有临床意义。     

CYP2C19酶与氯吡格雷抵抗

冠状动脉介入支架术后病人常规抗血小板的治疗,目前阿司匹林与氯吡格雷联合运用已成为支架术后抗血小板的常规诊疗方法。氯吡格雷需经CYP2C19代谢生成活性产物而发挥抗血小板聚集作用。但由于氯吡格雷抵抗发生支架内血栓事件逐渐增多,这一现象也受到人们的关注,冠状动脉介入支架术后病人服用氯吡格雷支架内血栓发生率与CYP2C19基因多态性是否有相关性。现就其研究现状做一综述。     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的研究现状

氯吡格雷是目前治疗急性冠状动脉综合征的一种经典抗血小板药物,能降低冠心病患者尤其是支架术后患者的主要不良心血管事件的风险。但是部分患者存在氯吡格雷抵抗。研究认为,氯吡格雷抵抗受多因素影响,CYP2C19基因多态性是最重要的内部因素。CYP2C19*2和CYP2C19*3是亚洲人群最常见类型,CYP2C19基因变异者,氯吡格雷抗血小板效应减弱,不良心血管事件增加。因此,常规检测CYP2C19基因多态性可指导临床上氯吡格雷个性化用药。     

老年糖尿病患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性

目的探讨老年糖尿病患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗发生的相关性。方法72例初步诊断为急性冠脉综合征、糖尿病的老年（〉65岁）患者纳入本研究,给予阿司匹林及氯吡格雷口服,并经血栓弹力图检测氯吡格雷抑制率,氯吡格雷抑制率〈50％定义为氯吡格雷抵抗。采用基因芯片检测技术检测CYP2C19基因多态性,进一步探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗发生的相关性。结果72例患者中,纯合子强代谢型（CYP2C191／1）19例（26．4％）,杂合子强代谢型（CYP2C191／2,CYP2C19六1／3）36例（50％）,弱代谢型（CYP2C19-k2／2,CYP2C19六2／六3）17例（23．6％）,三种代谢组中出现氯吡格雷抵抗的概率分别为36．8％、52．8％和82．4％,差别有统计学意义。结论老年糖尿病患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的发生具有相关性。     

冠心病PCI患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗及预后关系

目的探讨冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)患者CYP2C19基因*2、*3位点单核苷酸多态性与氯吡格雷抵抗(CR)的关系及对接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的CHD患者短期预后的影响。方法入选济南军区总医院280例行PCI的CHD患者,通过焦磷酸测序技术,检测其CYP2C19*2,*3单核苷酸多态性;通过血栓弹力图(TEG),检测二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制率,分析CR与基因型的关系。经全变量多因素logistic回归分析氯吡格雷抵抗的危险因素。并随访患者6个月心脏不良事件(MACE)的发生。结果患者总CR发生率为45%,CYP2C19*2,*3位点突变杂合组CR(59.4%)和CYP2C19*2,*3突变纯合组(83.3%),显著高于CYP2C19野生组患者(17.4%)(P<0.01);CYP2C19野生组患者NCR发生率(82.6%)显著高于杂合突变组(67%)、纯合突变组患者(16.7%)(P<0.01)。纯合突变组ADP抑制率(22.34±11.03%)显著低于杂合突变组(32.63±17.45%)及野生组(47.00±19.77%)(P<0.01)。多因素logistic回归分析显示野生基因型(OR=0.053,P<0.01)及HDL(OR=0.143)(P<0.01)是CHD患者CR的保护性因素,纯合突变型组(OR=6.197,P<0.01)是CHD患者CR的危险因素。术后6个月随访,总MACE发生率为11.36%,纯合突变型患者MACE事件发生率(36.36%)显著高于杂合突变型(12.17%)及野生型(10.96%)患者(P<0.01)。结论 CYP2C19*2,*3位点突变杂合组和突变纯合组CR发生率显著高于野生组患者,CYP2C19基因野生型、HDL是CHD患者发生CR的保护性因素,CYP2C19基因纯合突变型为CR的危险因素;突变型CHD患者PCI术后MACE事件显著增高。     

CYP2C19基因检测在氯吡格雷治疗中的临床意义

氯吡格雷对血小板抑制作用具有个体化差异。接受标准化氯吡格雷治疗的患者仍然发生了不良心血管事件。CYP2C19基因多态性是较为公认的内在遗传因素。大量研究证实CYP2C19功能缺失基因与心血管事件风险增加相关,尤其是支架内血栓事件。替格瑞洛和替卡格雷是可能的替换药物。本文围绕CYP2C19基因多态性及临床应用做一综述。     

CYP2C19基因多态性与冠心病患者PCI术后氯吡格雷抵抗的关系

目的:探讨CYP2C19基因多态性对冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后氯吡格雷抵抗(CR)的影响。方法:选择在我院接受治疗并进行PCI手术的冠心病患者100例,其中CR 24例,无氯吡格雷抵抗(NCR)76例。根据CYP2C19基因型,患者被分为快代谢型CYP2C19*1/*1 (49例),中间代谢型CYP2C19*1/*2(28例)和*1/*3 (11例),慢代谢型CYP2C19*2/*2 (9例)和*2/*3 (3例)。分析不同基因型与CR、最大血小板聚集率(MPA)、主要不良心血管事件(MACE)发生的关系。结果:以快代谢型CYP2C19*1/*1基因型为基础,中间代谢型CYP2C19*1/*2和*1/*3 (OR=4.16、5.03,P均0.05)及慢代谢型CYP2C19*2/*2和*2/*3 (OR=7.04、17.6,P均0.01)发生CR的风险显著增加,中间代谢型分别增加4.16和5.03倍,慢代谢型分别增加7.04和17.60倍;与快代谢基因型比较,中、慢代谢基因型的MPA和MACE发生率均显著增加(P0.05或0.01);CR组MACE发生率显著高于NCR组(20.8%比5.3%,P=0.02)。结论:CYP2C19基因多态性对冠心病患者PCI术后氯吡格雷抵抗有一定的影响,带有中、慢代谢基因型冠心病患者更易发生氯吡格雷抵抗以及有更高的最大血小板聚集率和主要不良心血管事件发生率。     

CYP2C19基因多态性与高龄缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的关系研究

目的探讨CYP2C19基因多态性与高龄缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗的关系。方法选取2015年6月—2016年6月上海中医药大学附属普陀医院神经内科和急诊内科收治的高龄缺血性脑卒中患者85例,根据CYP2C19基因型分为A组(快代谢型,n=31)、B组(中间代谢型,n=42)、C组(慢代谢型,n=12)。所有患者口服氯吡格雷和阿司匹林。比较3组患者一般资料、血小板聚集抑制率、氯吡格雷抵抗发生率。结果 3组患者性别、年龄、吸烟率、饮酒率、高血压发生率、糖尿病发生率、高脂血症发生率、他汀类药物使用率、β-受体阻滞剂使用率、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ACEI/ARB)使用率比较,差异无统计学意义(P0.05)。B、C组患者血小板聚集抑制率低于A组,C组患者血小板聚集抑制率低于B组(P0.05)。A组患者氯吡格雷抵抗发生率低于C组(P0.05),而A组与B组、B组与C组患者氯吡格雷抵抗发生率比较,差异无统计学意义(P0.05)。结论 CYP2C19基因多态性与高龄缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗有关,携带慢代谢型CYP2C19基因型的高龄缺血性脑卒中患者氯吡格雷抵抗发生风险较高。     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷低反应发生率的研究

目的探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷低反应(LCR)发生率的关系。方法选择2014年1月至2015年1月成功接受经皮冠状动脉介入治疗,同时进行CYP2C19基因多态性和血栓弹力图检查的冠心病患者205例,根据是否携带CYP2C19功能缺失等位基因分为功能缺失等位基因组(LOF)和非功能缺失等位基因组(no-LOF)两组,比较两组患者的临床资料(一般情况、合并疾病、合并用药)和氯吡格雷对血小板聚集抑制率。结果纳入患者中CYP2C19功能缺失等位基因的发生率为60.0%。LOF与noLOF两组患者的一般情况、合并疾病、合并用药的比较,差异均无统计学意义(P均0.05)。LOF组血栓弹力图提示氯吡格雷低反应(LCR)的发生率为53.6%,高于no-LOF组LCR的发生率(45.1%),但两组患者氯吡格雷LCR发生率无统计学差异(χ2=1.434,P0.05)。结论 CYP2C19功能缺失等位基因患者LCR发生率稍高于CYP2C19非功能缺失等位基因组,但未发现统计学差异。     

老年冠心病患者PCI术后氯吡格雷抵抗及与CYP2C19基因多态性相关性

目的探讨老年冠心病者经皮冠状动脉介入(PCI)手术后氯吡格雷抵抗现象(CR)发生与CYP2C19*3和CYP2C19*2位点的基因多态性的关系。方法 PCI治疗的老年冠心病患者150例根据最大血小板聚集率(MPA)结果分为CR组(50例)和非CR组(100例),比较两组基线资料、临床指标以及CYP2C19*3、CYP2C19*2基因表型。结果 CR组MPA值显著高于非CR组(t=13.23,P<0.01),而血小板数量、药物使用史均无统计学差异(P均>0.05);CR组CYP2C19*2(χ2=23.58,P<0.01)、CYP2C19*3(χ2=19.02,P<0.01)出现突变的比例显著高于非CR组;入组患者CYP2C19*2等位基因G为69.3%,A为30.7%,CYP2C19*3等位基因G为95.3%,A为4.7%。结论老年冠心病患者PCI手术后CR发生率与CYP2C19基因多态性有密切关系,氯吡格雷需个体化用药。     

氯吡格雷抵抗与CYP3A4基因多态性的研究进展

CYP3A4基因是调控抗血小板聚集药物氯吡格雷代谢的重要因素之一,以往的研究发现个体间存在CYP3A4基因多态性现象,且不同的突变位点导致临床上患者对氯吡格雷的效价差异。其中氯吡格雷抵抗现象会明显增加患者再发次级心血管事件的概率,但最近的国内外试验发现氯吡格雷抵抗与CYP3A4基因多态性的相关性及其指导患者抗血小板药物的个体化治疗作用并不十分明确。为此,现对其新近的研究成果做一概述。     

氯吡格雷抵抗研究进展

氯吡格雷广泛用于急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入术的患者,可以减少心血管事件的发生,降低支架内亚急性血栓形成的发生率。但是临床上服用氯吡格雷的患者表现出各自不同的反应性,部分患者反应差甚至无反应,称之为氯吡格雷抵抗。本文就氯吡咯雷抵抗的定义、检测方法、机制及临床意义作一综述。     

氯吡格雷抵抗研究进展

氯吡格雷的抗血小板聚集作用在急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入术患者中得到广泛应用,但氯吡格雷抵抗的出现影响了其临床疗效。现就氯吡格雷抵抗的定义、临床意义、血小板聚集检测方法、发生机制及防治策略分别加以阐述。     

氯吡格雷抵抗研究进展

氯吡格雷已确立对急性冠脉综合征患者从急性期到长期的保护作用。但氯吡格雷抗血小板作用并不能使所有患者受益。部分患者对氯吡格雷的心血管保护作用存在氯吡格雷抵抗现象，即应用氯吡格雷的患者仍会发生心血管血栓事件。     

CYP2C19基因指导PCI术后氯吡格雷个体化用药2例

<正>急性冠状动脉综合征(acute coronary syndromes, ACS)是当今世界威胁人类健康最重要的心血管疾病之一,严重影响患者的生活质量和寿命。冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)是目前治疗ACS的最有效方法,而抗血小板聚集是预防支架内再狭窄或支架内急性/亚急性血栓,改善预后~([1])的关键。目前,氯吡格雷联合阿司匹林已经成为ACS标准抗血小板治疗模式~([2])。但在服用常规剂量氯吡格雷的患者中,4%~30%的患者未达到预期的抗血小板作用~([3]),发生"氯吡格雷抵抗",导致心血管事件的发生有增     

经皮冠状动脉介入术后患者CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抵抗的相关性研究

目的:探讨中国江苏地区经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后患者细胞色素P450 2C19(CYP2C19)基因多态性与氯吡格雷抵抗(CR)发生的关系。方法:入选191例PCI术后患者,采集患者静脉血测定20μmol/LADP诱导的最大血小板聚集率(MPA),根据MPA>50%时即为CR,将所有入选患者分为CR组(46例)和非CR组(145例)。提取基因组DNA,应用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱技术检测CYP2C19*2及CYP2C19*3的基因多态性。结果:CR组CYP2C19基因型分布分别为野生纯合型9例(19.6%)、突变杂合型25例(54.3%)及突变纯合型12例(26.1%),非CR组分别为73例(50.3%)、59例(40.7%)及13例(9.0%),2组间CYP2C19的3种不同基因型分布差异有统计学意义(P<0.01)。CYP2C19野生纯合型、突变杂合型和突变纯合型出现CR的概率分别为11.0%、29.8%和48.0%(P<0.01)。结论:CYP2C19基因多态性与CR的发生具有相关性,CYP2C19*2、CYP2C19*3基因突变可能使PCI术后患者发生CR的危险性增加。     

老年冠心病患者PCI术后氯吡格雷抵抗与CYP2C19基因多态性的关系研究

目的 探索老年冠心病患者PCI术后氯吡格雷抵抗与CYP2C19基因多态性的关系。方法 选取PCI治疗术后服用氯吡格雷的老年冠心病患者 99例,应用血栓弹力图检测其ADP 诱导的血小板抑制率,根据结果分为氯吡格雷抵抗组（CR组）和非氯吡格雷抵抗组（NCR组）,同时检测其 CYP2C19 基因多态性;分析比较两组患者之间一般临床资料、生化指标及CYP2C19基因型的差异,不同基因型之间血小板抑制率的差异,以及多因素logistic回归分析氯吡格雷抵抗的危险因素。结果 99 例老年冠心病患者中,CR组35例,NCR组64例;两组之间的CYP2C19基因型的差异（CR组CYP2C19快代谢型6例,弱代谢型29例,NCR组快代谢型42例,弱代谢型22例）、总胆固醇（TC）水平（5.43±0.32mmol/L vs 5.24±0.50mmol/L）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平（3.43±0.35mmol/L vs 3.20±0.49mmol/L）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平（1.00±0.22mmol/L vs 1.11±0.20mmol/L）有统计学差异（P<0.05）。在老年患者中CYP2C19快代谢型和弱代谢型的人群分布为48.48%和51.52%（其中中间代谢型为45.46%,慢代谢型为6.06%）,快代谢型和弱代谢型患者的血小板抑制率分别为78.43±18.22%、42.65±11.55%;差异有统计学意义（P<0.05）。全变量二元logistic回归分析结果显示CYP2C19弱代谢基因型为老年冠心病患者发生氯吡格雷抵抗的独立危险因素（P<0.05）。结论 携带CYP2C19弱代谢基因型是导致老年冠心病患者氯吡格雷抵抗的独立危险因素,对老年冠心病患者行CYP2C19基因多态性检测有助于指导PCI术后的抗血小板治疗。     

氯吡格雷抵抗基因多态性的研究进展

氯吡格雷是目前广泛应用的抗血小板药物,其对血小板的抑制具有个体差异性,部分患者在服用常规剂量氯吡格雷后存在抵抗现象而发生临床血栓事件。目前氯吡格雷抵抗的机制尚不十分清楚,基因多态性被认为是其中一个重要的原因。现就氯吡格雷抵抗基因多态性作一综述。     

氯吡格雷抵抗基因多态性的研究进展

通常把常规治疗剂量氯吡格雷在血小板功能试验中未能达到预期的抗血小板作用,仍有临床事件的发生,称为氯吡格雷低反应或无反应,即氯吡格雷抵抗（clopidog relresistance,CR）。由于检测方法的不同,对CR并没有一致性的标准,而现在采用的均为经验性标准。