孕母ＭＴＨＦＲ 基因多态性与子代出生缺陷 关系的研究进展

摘要：出生缺陷可给个人、家庭、社会带来沉重的疾病负担,其发病机制复杂,常由遗传因素与环境因素 交互作用产生。孕母体内叶酸水平是影响子代出生缺陷发生率的重要因素,可由叶酸摄入和体内代谢途径 共同决定。亚甲基四氢叶酸还原酶（ＭＴＨＦＲ）基因多态性可影响其活性,使得叶酸体内代谢途径发生改 变,并引起同型半胱氨酸的蓄积,导致子代出生缺陷的发生,是近年来研究的热点。本研究主要通过对在 我国具有重要意义的三大出生缺陷（神经管畸形、先天性心脏病、非综合征性唇腭裂） 与ＭＴＨＦＲ 基因多 态性相关性的研究情况及结果进行综述,为今后的研究提供参考。 关键词：出生缺陷;亚甲基四氢叶酸还原酶;叶酸;同型半胱氨酸;多态性 中图分类号：Ｒ７１５．５　　文献标识码：Ａ　　文章编号：１００９ ６６３９ （２０１７）０２ ０１４０ ０４     

中国人群母亲5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与子代神经管畸形易感性关系的Meta分析

目的探讨母亲5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态性与子代神经管畸形(NTDs)发生的关联性及关联强度。方法制定检索策略和文献纳入排除标准,检索主题词为中英文形式的"MTHFR"和"叶酸代谢通路"和"基因多态性或SNP"和"神经管畸形/神经管缺陷"并追踪参考文献中的相关研究,纳入可以从文献中直接获得或计算得出OR值及95%CI病例-对照研究的中英文文献。系统检索从建库至2017年7月5日在中国生物医学文献数据库、中国期刊全文数据库、万方数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库、Pub Med数据库和Web of Science发表的有关中国人群母亲MTHFR C677T位点多态性与子代NTDs易感性的病例-对照研究文献、学位论文及引文。提取相应数据并采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果 13篇文献纳入分析,包括病例组1500例,对照组1654例。在TT基因型vs CC基因型、TT+CT基因型vs CC基因型、等位基因T vs等位基因C合并OR(95%CI)分别为1.94(1.58~2.39)、1.65(1.39~1.98)和1.39(1.26~1.54)。结果显示,在中国人群母亲MTHFR基因C677T位点多态性与子代NTDs发生之间存在较大的关联性。结论中国人群母亲MTHFR基因C677T位点多态性是子代NTDs发病的重要危险因素之一,基于MTHFR多态性检测的孕期叶酸补充指导和检测将是进一步降低新生儿出生缺陷的重要手段。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与出生缺陷

亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性特别是677C→T突变可导致MTHFR酶活性下降,进一步造成叶酸代谢障碍和血浆同型半胱氨酸增高,被认为是引起神经管缺陷(NTD)、Down综合征、唇腭裂等多种出生缺陷的高危遗传因素,妊娠前及妊娠期补充叶酸是预防上述出生缺陷发生的有效措施。     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与出生缺陷

亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性特别是677 C→T突变可导致MTHFR酶活性下降,进一步造成叶酸代谢障碍和血浆同型半胱氨酸增高,被认为是引起神经管缺陷(NTD)、Down综合征、唇腭裂等多种出生缺陷的高危遗传因素,妊娠前及妊娠期补充叶酸是预防上述出生缺陷发生的有效措施.     

亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与出生缺陷

亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因多态性特别是677C→T突变可导致MTHFR酶活性下降，进一步造成叶酸代谢障碍和血浆同型半胱氨酸增高，被认为是引起神经管缺陷(NTD)、Down综合征、唇腭裂等多种出生缺陷的高危遗传因素，妊娠前及妊娠期补充叶酸是预防上述出生缺陷发生的有效措施。     

亚甲基四氢叶酸还原酶及甲硫氨酸合成酶基因多态性与男性不育

易感基因、环境及营养等因素在疾病发生过程中起到了重要作用.亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、甲硫氨酸合成酶(MS)是叶酸和同型半胱氨酸(Hcy)代谢中的重要酶,其活性缺陷可能引起体内高同型半胱氨酸血症和DNA甲基化异常而导致多种疾病.目前对MTHFR基因单核苷酸多态性C677T与男性不育的相关性报道结论不一,而对另两...     

MTHFR基因多态性检测在生殖健康领域的临床价值

5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(5,10-methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)是催化人体内叶酸代谢的关键酶,该酶具有多种基因多态性。众多研究表明其基因多态性会影响体内叶酸及同型半胱氨酸(homocysteine,HCY)水平,与神经管畸形、复发性流产、妊娠期高血压等疾病的发生密切相关,严重影响母婴健康。本文就该基因多态性的检测在生殖健康领域的临床应用价值作一综述。     

江苏地区汉族育龄女性叶酸代谢酶基因多态性分析

目的通过检测分析育龄女性编码叶酸代谢通路中关键酶的基因多态性,指导育龄女性合理补充叶酸,避免因叶酸代谢障碍导致叶酸补充不足,从而引起早产、自发性流产及各种新生儿出生缺陷的发生。方法通过荧光定量PCR测序法,对2013年1月-2015年1月采集的2 021例江苏地区育龄女性口腔黏膜上皮细胞样本进行5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C667T、A1298C位点和甲硫氨酸合酶还原酶(MTRR)A66G位点的基因型测定,并与中国人群和其他地区人群基因型和等位基因频率分布进行比较,然后根据基因型综合判断育龄女性叶酸代谢能力强弱,由此得出育龄女性是否有叶酸补充风险及风险级别。结果检测的MTHFR C667T位点中,野生型(CC)、杂合突变型(CT)及纯合突变型(TT)分别占17.52%、47.05%和35.43%,突变基因T的基因频率为41.04%;MTHFR A1298C位点中分别为73.82%、24.20%和1.98%,突变基因C的基因频率为14.08%;MTRR A66G位点中分别为55.81%、38.30%和5.89%,突变基因G的基因频率为25.04%;江苏地区人群与中国人群基因多态性分布频率比较发现:MTRR A66G位点基因型分布与中国人群差异无统计学意义(P>0.01),MTHFR C667T、MTHFR A1298C差异有统计学意义(P<0.01)。江苏地区与其他地区(河南、宁夏、贵州、海南)MTHFR基因C677T位点多态性分布比较,发现MTHFR C667T位点基因型分布具有明显的地区差异。江苏地区叶酸代谢能力差风险较低的人群占38.72%,略高风险与较高风险分别占43.76%和17.11%,风险很高占0.41%。结论各地区叶酸代谢相关基因多态性分布有明显差异,江苏地区超过50%以上的育龄女性携带高风险基因。因此,基于叶酸代谢基因多态性检测的孕期叶酸补充指导和监测,将是进一步降低新生儿出生缺陷的重要方法。     

叶酸、同型半胱氨酸及MTHFR C677T基因多态性与肾功能的关系

同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢生成的一种含硫氨基酸,也是反应性血管损伤氨基酸,代谢紊乱可形成高同型半胱氨酸血症。叶酸又名维生素B9,是人体必需的一种微量营养素,缺乏可导致高同型半胱氨酸水平。亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸和同型半胱氨酸代谢途径中的一个关键酶,MTHFR 677 C-T的突变致酶的活性和耐热性下降导致同型半胱氨酸升高,高同型半胱氨酸血症可引起血栓性疾病和动脉粥样硬化,近年来发现这也是影响肾功能的一个新的独立危险因素。本文对叶酸、血浆Hcy水平和MTHFR C677T基因多态性与肾功能损伤关系进行概述。     

中国育龄期女性MTHFR、MTRR基因型与出生缺陷对沧州地区叶酸增补的借鉴分析

目的分析中国育龄期女性MTHFR、MTRR基因型与出生缺陷对沧州地区叶酸增补的借鉴。方法收集中国不同地区有关育龄期女性MTHFR、MTRR基因多态性分布特征的文献,分析各地区育龄期女性的基因构成分布、基因突变导致的叶酸代谢障碍、出生缺陷、叶酸增补方案等。同时以笔者所处沧州地区为例,分析其他地区叶酸增补方案如何有效借鉴运用于沧州地区育龄期女性叶酸增补工作中。结果不同地区育龄期女性在MTHFR、MTRR基因多态性分布上面存在较大差异;沧州地区育龄期女性MTHFR基因677位点纯合突变TT连锁1 298位点野生型占到了多态性的多数,其次是677位点杂合型突变连锁1 298位点野生型,沧州地区近年来出生缺陷仍占较高比例,建议从饮食、健康宣教、个体化增补叶酸等方面加强干预。结论结合基因多态性检测结果指导育龄期女性合理补充叶酸,是促进优生优育的重要措施。     

山东省诸城市汉族女性MTHFR、MTRR基因多态性研究

目的分析潍坊市诸城女性叶酸代谢相关基因MTHFR与MTRR的基因多态性分布特征,从而指导孕产期妇女增补叶酸以及达到对出生缺陷一级预防的目的。方法对潍坊市诸城894名育龄妇女,通过采集口腔黏膜上皮细胞,提取基因组DNA,利用荧光定量PCR方法对MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G基因多态性位点进行检测分析,了解诸城市妇女MTHFR和MTRR基因单核苷酸位点多态性(SNP)的分布频度,并与河南、江苏、海南等地区进行比较。结果潍坊诸城地区妇女MTHFR 677TT基因型频率(38.74%)和等位基因频率(62.74%)与其他地区有统计学意义(P<0.05);MTHFR 1298CC基因型频率(2.09%)和等位基因频率(12.30%)与其他地区有统计学意义(P<0.05);MTRR 66GG基因型频率(5.24%)低于琼海(9.25%)差异有统计学意义(P<0.01),等位基因频率(23.30%)低于琼海(30.88%)差异有统计学意义(P<0.05)。结论潍坊市诸城地区汉族女性5,10亚甲基四氢叶酸合成酶(MTHFR)及甲硫氨酸合成酶还原酶基因(MTRR)的多态性频度分布具有地区特异性。对于携带风险基因型导致叶酸代谢障碍的孕期妇女需要通过增加叶酸补服的剂量和时间来预防神经管畸形等出生缺陷患儿的出生。     

孕期化学物接触及基因多态性与先天性心脏病

目的 探讨5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶MTHFR基因C677T多态性和孕期接触化学物与先天性心脏病的关系.方法 采用病例-对照研究设计,选择144例病例和168例对照,采用面访法和聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法(PCR-RFLP)进行检测,运用多因素Logistic回归模型分析MTHFR基因C677T多态性与孕期化学物接触对先心病的作用强度和交互作用.结果 MTHFR677TT基因型发生先天性心脏病的风险是MTHFR677CT或CC基因型的3.215倍(95%CI=1.958～5.280);孕期化学物接触与子代先天性心脏病关联强度OR值为2.150(95%CI=1.041～4.442);MTHFR677TT基因型与孕期化学物接触具有正相加交互作用,交互作用的效应量(RERI)、归因交互效应百分比[AP(AB)]和纯因子间归因交互效应百分比[AP*(AB)]分别为4.938,60.23%,68.59%.结论 MTHFR基因C677T变异可与孕期接触化学物协同增加子代罹患先心病的危险性.     

浦东新区周康航地区孕前及孕早期妇女叶酸代谢酶基因多态性与新生儿出生缺陷的关联性研究

目的探讨浦东新区周康地区孕前及孕早期妇女叶酸代谢相关基因位点多态性分布与出生缺陷关联性研究。方法选取2014年9月-2016年9月在本院行正常体检的孕妇2 001例作为研究对象,根据患者是否出现出生缺陷分为有出生缺陷的观察组68例,无出现缺陷的对照组1 933例,所有患者均抽血检测血清中5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的A66G位点和甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)基因的A1298C位点的多态性,探讨其与患者血清中叶酸(FA)、维生素B12(VB12)、同型半胱氨酸(Hcy)水平的关系,并探讨基因多态性与患者出生缺陷的关系。结果MTHFR-677 T/T基因型血清中FA、VB12含量低于其他基因型,而Hcy含量高于其他基因型;MTRR-66 A/A基因型血清中FA、VB12含量低于其他基因型,而Hcy含量高于其他基因型,差异均有统计学意义(P0.05)。多因素分析提示,MTHFR-677 T/T、MTRR-66 A/A是导致新生儿出生缺陷的独立危险因素。结论 MTHFR-677T/T和MTRR-66A/A的产妇是新生儿出生缺陷的独立危险因素。     

亚甲基四氢叶酸还原酶和甲硫氨酸合成酶还原酶基因多态性研究

目的:探讨编码叶酸代谢通路中关键酶的基因多态性与新生儿神经管缺陷(NTDs)间的关联性,及在部分中国女性人群中的分布特征,从而指导孕期叶酸补充和风险监测。方法:采用循证医学方法对5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)C677T、A1298C和甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)A66G与NTDs的关联性进行Meta分析,并在中国的北方(山东、河南)和南方(四川、海南)地区进行了1 017例样本的分子流行病学研究。结果:MTHFR C677T位点TT基因型相对于CC型的比值比为3.35(95%CI:1.39～8.13),TT型在北方和南方女性人群中的频率分别为37.35%和10.44%,差异有统计学意义;MTHFR A1298C和MTRR A66G虽然从生物学机制上与NTDs的发生密切相关,但尚需进行大规模的人群研究。结论:基于MTHFR和MTRR多态性检测的孕期叶酸补充指导和监测将是进一步降低新生儿出生缺陷的重要方法。     

5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性和叶酸摄人与先天性心脏病的关系研究

目的 探讨5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态性及其与孕期叶酸摄入水平交互作用与先天性心脏病(简称先心病)的关系.方法 限制相应条件收集104例先心病患者与208例对照,对其母亲孕期膳食摄入频率及相关因素进行调查;通过聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction restricted fragment length polymorphism,PCR-RFLP)并酶切检测儿童MTHFR C677T基因型,采用单因素和多因素非条件logistic回归模型,进行影响因素关联强度及交互作用分析.结果 病例组104例中叶酸摄入不足的38例(占36.54%),对照组208例中叶酸摄入不足的21例(占10.10%),叶酸摄入减少与先心病发病增多有正相关关系(X2=31.614,v=1,P<0.0001),其OR值为1.417(95%CI:1.216～1.651),叶酸摄入水平低是子代先心病的危险因素;病例组104例中MTHFR基因的TT、CT、CC三种基因型分别为46例、42例和16例,对照组208例中相应的基因型分别为39例、114例和55例,病例组和对照组该基因型分布的差异有统计学意义(X2=23.13,v=2,P<0.0001),MTHFR 677TT基因型是先心病的易感因素,OR值为3.437倍(95%CI:2.042～5.784).孕期叶酸摄入水平低与MTHFR 677TT基因型之间对先心病发生具有正相加交互作用,调整父母年龄、胎龄、性别等因素前后,交互作用的效应量分别为13.343、15.911,归因交互效应百分比分别为0.619和0.612,纯因子间归因交互效应百分比分别为0.649和0.637,根据估计的人群暴露率计算的一般人群预防分值为25.26%和27.82%.结论 孕期叶酸摄入水平低是子代先心病发生的危险因素;MTHFR 677TT基因型是先心病的易感基因型;MTHFR 677TT基因型与叶酸摄入水平低具有协同作用,在MTHFR 677 TT高危个体中,有效提高孕期叶酸摄入水平,可使人群先心病的发生下降,可对先心病的临床早期诊断和群体预防提供依据.     

孕期生活事件及亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与子代先天性心脏病的关联

目的探讨孕期应激性生活事件、亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因C677T多态性及其交互作用与子代先天性心脏病的关系。方法采用以医院为基础的病例对照研究设计,按照纳入和剔除标准选择144例病例与168例对照,对母亲进行问卷调查,收集人口统计学信息、孕期健康状况、孕期生活事件;并收集静脉血,通过聚合酶链反应—限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction restricted fragmentlength polymorphism,PCR-RFLP)检测MTHFR C677T基因型。采用单因素和多因素非条件logistic回归模型,进行影响因素关联强度及交互作用分析。结果病例组和对照组一般情况指标差异无统计学意义。应激性生活事件阳性与子代先心病发生有关联,其OR值分别为2.248(95%CI:1.139～4.433),调整混杂因素后,OR值为2.851(95%CI:1.624～4.981)。两组MTHFR 677TT基因型频率和T等位基因频率的差异有统计学意义(χ2=22.38,P<0.001;χ2=20.36,P<0.000 1),MTHFR 677TT基因型与先心病风险的OR为3.215(95%CI:1.958～5.280);MTHFR 677TT基因型与应激性生活事件阳性之间具有正相加交互作用,调整混杂因素前后,TT基因型与应激性生活事件阳性的I(AB)为6.521、7.324,AP(AB)为35.5%、42.2%,AP*(AB)为40.8%、52.4%。结论孕期应激性生活事件阳性是子代先心病发生的危险因素;MTHFR 677TT基因型是先心病的易感因素;MTHFR 677TT基因型与孕期应激性生活事件对先心病具有协同作用。     

郑州市汉族女性MTHFR与MTRR基因多态性研究

目的探讨河南省郑州市汉族女性MTHFR、MTRR基因多态性的频率特征,以指导孕妇增补叶酸和出生缺陷一级预防。方法对河南郑州1 293例汉族女性进行叶酸代谢遗传情况调查,分析MTHFR C677T、A1298C和MTRR A66G的基因分型;统计分析基因多态性的频率特征,并与已报道的其他地区汉族女性的数据进行比较。结果郑州市汉族女性的MTHFR C677T、A1298C位点基因型和等位基因频率与乌鲁木齐、延边、廊坊、淄博、镇江、九江、眉山、惠州、湘潭、琼海等地的差异有统计学意义(P0.05),MTRR A66G基因型和等位基因频率与九江和琼海汉族女性的差异有统计学意义(P0.05)。结论郑州市汉族女性MTHFR和MTRR基因多态性频率分布具有地域特异性。     

咸宁地区汉族育龄女性MTHFR和MTRR基因多态性分析

目的分析咸宁地区育龄期汉族女性叶酸代谢相关酶亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)、甲硫氨酸合成酶还原酶(MTRR)的基因多态性,为孕期个体化补充叶酸提供遗传学依据。方法以2018年1月-2020年6月在咸宁市中心医院行孕检的育龄期汉族女性548例为研究对象,对其叶酸利用能力基因进行分型,并统计分析MTHFR、MTRR基因多态性分布与中国其他地区数据进行比较。结果咸宁地区育龄汉族女性MTHFR C667T位点基因型和等位基因频率分布与中国人群比较,差异有统计学意义(P0.05),而MTHFR A1298C与MTRR A66G位点与中国人群比较,差异均无统计学意义(均P0.05)。咸宁地区育龄汉族女性MTHFR C667T位点基因型和等位基因频率分布与尚志、长春、赤峰、沧州、太原、烟台、郑州、九江、湘潭、南宁、阳江及琼海地区相比,差异有统计学意义(P0.05);MTHFR A1298C基因型及等位基因频率分布与尚志、长春、赤峰、沧州、太原、烟台、郑州、南宁、阳江及琼海地区相比,差异有统计学意义(P0.05);MTRR A66G基因型及等位基因频率分布与阳江、琼海地区相比,差异有统计学意义(P0.05)。结论咸宁地区MTHFR、MTRR基因多态性分布与其他地区比较具有明显的地域特异性,应针对不同基因型对孕期叶酸补充进行个体化指导,降低出生缺陷发生率。     

兰州地区几种不同MTHFR基因及其多态性与早产及叶酸代谢水平关系的研究

目的:探讨兰州地区几种不同MTHFR基因及其多态性与早产及叶酸代谢水平的关系。方法:选取298例新生儿及其母亲作为研究对象,根据是否早产分为早产组以及正常组,采用PCR分析3种不同基因多态性与叶酸代谢的关系。结果:MTHFR(A1298C)基因,早产组AC型、AA型以及C、A等位基因频率与正常组比较有差异;MTHFR(G1793A)基因,早产组GG型、AA型以及G、A等位基因频率与正常组比较有差异;MTHFR(C2572A)基因,AA+CA型及C、A等位基因频率与正常组比较有差异(均P0.05)。产妇外周血叶酸和维生素B12水平,AC、CC基因型组较AA基因型组平均水平低(P0.05)。MTHFR(G1793A)基因中,GA型、AA型叶酸、维生素B12均低于GG型(P0.05);AA型叶酸、维生素B12均低于GA型(P0.05),而同型半胱氨酸(Hcy)高于GA、GG型(P0.05)。MTHFR(C2572A)基因AA+CA型者叶酸、维生素B12均低于CC型(P0.05),而Hcy高于CC型(P0.05)。MTHFR(A1298C)基因AC+CC型(OR=1.544,95%CI 1.105~3.694,P=0.041);MTHFR(G1793A)基因GA+AA型(OR=1.938,95%CI 1.326~5.113,P=0.028),MTHFR(G1793A)基因A等位基因频率(OR=1.769,95%CI 1.128~4.031,P=0.039);MTHFR(C2572A)基因AA+CA型(OR=1.650,95%CI 1.017~4.150,P=0.042)为早产的影响因素。结论:MTHFR(A1298C)、MTHFR(G1793A)及MTHFR(C2572A)基因多态性与甘肃地区早产发生率、低叶酸水平有关。     

新疆地区育龄妇女叶酸代谢酶基因多态性分布的研究

目的 探讨新疆地区汉、维、哈族育龄妇女叶酸代谢酶基因多态性分布,为制定叶酸个性化增补方案提供依据.方法 于2019年1月至2020年12月,随机选取新疆维吾尔自治区14个县市的汉族、维吾尔族和哈萨克族的4555例育龄妇女作为研究对象,其中汉族2162人,维吾尔族1376人,哈萨克族1017人.收集育龄妇女的一般资料,采集静脉血样,检测叶酸代谢酶基因多态性(MTHFR C677T、MTHFR A1298C和MTRR A66G),比较新疆地区叶酸代谢酶基因多态性在人群中的分布情况.结果 汉族、维吾尔族和哈萨克族育龄妇女MTHFR C677T主要基因型分别为CT、CT和CC,MTHFR A1298C主要基因型均为AA,MTRR A66G主要基因型分别为AA、AG和AG,三者MTHFR C677T、MTHFR A1298C和MTRR A66G基因型分布差异均具有统计学意义(χ2分别为537.28、192.18、381.02,P<0.05).汉族、维吾尔族和哈萨克育龄妇女M T H FR C677 T主要等位基因分别为T、C和C,MTHFR A1298C主要等位基因均为A,MTRR A66G主要等位基因均为A,三者MTHFR C677T、MTHFR A1298C和MTRR A66G等位基因分布差异均具有统计学意义(χ2分别为572.72、194.48、387.33,P<0.05).结论 新疆地区汉、维、哈族育龄妇女叶酸代谢酶基因多态性分布存在明显的差异性,应加强叶酸代谢酶基因多态性测定,指导叶酸个性化增补方案,以降低新生儿出生缺陷发生率.