微小核糖核酸靶向调控内皮细胞间质转分化触发心肌纤维化的研究进展

<正>心肌纤维化(myocardial fibrosis,MF)是指在心肌细胞外基质中胶原纤维过量积聚、胶原含量显著升高或胶原成分发生改变[1]。MF是多种心脏疾病,如风湿性心脏病、扩张型心肌病、先天性心脏病(先心病)等发展到一定阶段的共同病理表现,是心脏重构的重要组成部分,可引起心房、心室增     

心肌代谢重构的研究进展

心肌细胞的能源来自血液中的营养物质,通过线粒体氧化磷酸化产生高能磷酸盐,用以维持细胞生理功能。近年来,关于心肌能量代谢障碍可能是心力衰竭时心室扩大和功能异常的重要机制引起了较多的关注。很多研究已证实,心室重构时存在慢性能量缺乏,随着病程进展出现心脏能量转换的紊乱,包括高能磷酸含量、线粒体功能的改变及由利用脂肪酸为主而转向更多的利用葡萄糖。葡萄糖氧化的增加并不能完全     

心肌代谢重构的研究进展

心肌细胞的能源来自血液中的营养物质,通过线粒体氧化磷酸化产生高能磷酸盐,用以维持细胞生理功能.近年来,关于心肌能量代谢障碍可能是心力衰竭时心室扩大和功能异常的重要机制引起了较多的关注.很多研究已证实,心室重构时存在慢性能量缺乏,随着病程进展出现心脏能量转换的紊乱,包括高能磷酸含量、线粒体功能的改变及由利用脂肪酸为主而转向更多的利用葡萄糖.葡萄糖氧化的增加并不能完全代偿脂肪酸氧化,ATP产生减少.这些代谢改变反映了心肌能量需求增加的同时伴随能量产生不足.2004年Van等[1]提出心肌代谢重构(Metabolic Remodeling)的概念,即由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起的心脏能量代谢途经改变,致使心肌能量产生障碍,导致结构和功能异常的现象.本文主要综述了重构及衰竭心肌能量代谢的改变以及在疾病发展过程中的重要意义.     

组蛋白去乙酰化酶9对肾小球发育的调控

目的:研究组蛋白去乙酰化酶9(histone deacetylase,hdac9)缺失对肾小球发育的影响。方法:利用全胚胎原位杂交检测斑马鱼hdac9在受精后24h、36h、48h、60h、72h的表达分布;应用基因编辑技术CRISPR/Cas9构建hdac9基因敲除模型;透射电镜观察hdac9基因敲除对肾脏超微结构的影响;利用全胚胎原位杂交检测hdac9敲除后对肾脏祖细胞和足细胞标志物表达的影响;在hdac9基因敲除斑马鱼中,回输hdac9 mRNA以恢复hdac9缺失的表型。结果:全胚胎原位杂交检测发现hdac9在斑马鱼前肾发育阶段高峰度表达,即受精后24h开始表达,直至肾小球发育完成hdac9表达消失;透射电镜观察发现hdac9基因敲除导致肾小球发育障碍,肾脏祖细胞标志物(lhx1a,pax2a,mafba和wt1b)和足细胞标志物(podocin和nephrin)表达均显著抑制;在hdac9基因敲除斑马鱼中回输hdac9 mRNA可明显恢复hdac9基因敲除的表型。结论:hdac9在肾小球发育阶段表达,为肾小球发育所必需的,可能具有调控肾脏祖细胞增殖以及祖细胞向足细胞分化的功能。     

组蛋白去乙酰化酶6的研究进展

本文介绍了组蛋白去乙酰化酶6的发现和发展,并详细叙述了它的分子结构及其与肿瘤发生、细胞迁移、蛋白质降解等相关的生物学功能。     

组蛋白去乙酰化酶和糖尿病相关性研究进展

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类使组蛋白去乙酰化的蛋白酶,对染色体的结构修饰、基因表达调控等发挥着重要的作用。近期研究表明,HDACs可能为多种疾病的药物靶点,包括癌症、自身免疫性疾病及糖尿病等。糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的因胰岛素分泌障碍和/或IR所致的以慢性高血糖为共同特征的代谢性疾病。本文对HDACs的结构分类、其与糖尿病发生发展间的相关性及HDAC抑制剂在糖尿病治疗中的作用作一综述。     

心肌去乙酰化酶SIR33对缺血／再灌注小鼠心律失常的影响

目的探讨心肌线粒体去乙酰化酶SIRT3对急性缺血再灌注（I／R）所致心律失常的影响。方法：以24只SIRT3基因敲除型小鼠为实验对象,用24只野生型小鼠为对照,两种小鼠均随机各分为对照组、假手术组、I／R模型组及I／R＋烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD＋）治疗组,每组6只小鼠（rt=6）。采用冠脉左前降支结扎缺血30 min再灌注2 h建立在体大鼠急性心肌I／R模型,于术中监测心电指标。取心肌组织检测SIRT3、锰超氧化物歧化酶（MnSOD）和过氧化氢酶（Catalase）蛋白的表达和心肌内氧自由基（ROS）的水平。结果：与野生型对照小鼠相比,SIRT3基因敲除型小鼠心肌中SIRT3、MnSOD和Catalase蛋白表达的水平显著降低。心律失常评分的结果显示,SIRT3基因敲除型小鼠的假手术组即可观察到心律失常。SIR13基因敲除可导致小鼠心肌I／R所致心律失常显著加重（与野生型模型组相比,P〈0-05）。心肌I／R后,SIRT3基因敲除型小鼠心肌中ROS的增加程度明显高于野生型模型组小鼠（P〈0-05）。预先采用NAD＋治疗,可显著提高野生型I／R小鼠心肌SIRT3的活性（与野生型小鼠模型组相比,P〈0-05）,显著增加心肌MnSOD的活性,进而有效地抑制I／R小鼠心肌中ROS的水平,有效缓解I／R所致心律失常（与野生型小鼠模型组相比,均P〈0-05）。但是,SIR73基因敲除后,NAD＋治疗引起的上述心肌保护作用基本消失。结论：心肌中SIRT3表达的降低可能是加重心肌I／R过程中氧化应激损伤并促发心律失常的重要机制。SIRT3正常活性的维持有助于对抗心肌I／R损伤（MIRI）的发生。     

心肌去乙酰化酶SIRT3对缺血/再灌注小鼠心律失常的影响

目的:探讨心肌线粒体去乙酰化酶SIRT3对急性缺血再灌注(I/R)所致心律失常的影响。方法:以24只SIRT3基因敲除型小鼠为实验对象,用24只野生型小鼠为对照,两种小鼠均随机各分为对照组、假手术组、I/R模型组及I/R+烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）治疗组,每组6只小鼠(n=6)。采用冠脉左前降支结扎缺血30 min再灌注2 h建立在体大鼠急性心肌I/R模型,于术中监测心电指标。取心肌组织检测SIRT3、锰超氧化物歧化酶（MnSOD）和过氧化氢酶（Catalase）蛋白的表达和心肌内氧自由基(ROS)的水平。结果:与野生型对照小鼠相比,SIRT3基因敲除型小鼠心肌中SIRT3、MnSOD和Catalase蛋白表达的水平显著降低。心律失常评分的结果显示,SIRT3基因敲除型小鼠的假手术组即可观察到心律失常。SIRT3基因敲除可导致小鼠心肌I/R所致心律失常显著加重（与野生型模型组相比,P<0.05）。心肌I/R后,SIRT3基因敲除型小鼠心肌中ROS的增加程度明显高于野生型模型组小鼠（P<0.05）。预先采用NAD+治疗,可显著提高野生型I/R小鼠心肌SIRT3的活性（与野生型小鼠模型组相比,P<0.05）,显著增加心肌MnSOD的活性,进而有效地抑制I/R小鼠心肌中ROS的水平,有效缓解I/R所致心律失常（与野生型小鼠模型组相比,均P<0.05）。但是,SIRT3基因敲除后,NAD+治疗引起的上述心肌保护作用基本消失。结论:心肌中SIRT3表达的降低可能是加重心肌I/R过程中氧化应激损伤并促发心律失常的重要机制。SIRT3正常活性的维持有助于对抗心肌I/R损伤(MIRI)的发生。     

组蛋白乙酰化酶及去乙酰化酶与肺部疾病

组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶町通过调节染色体结构而影响炎症基因的表达,亦可以通过调节非组蛋白的乙酰化和去乙酰化参与疾病的进程。在肺部疾病中,两者的相互平衡导致基因的异常表达或者相关调控因子的异常表达与肺癌、COPD、哮喘、激素抵抗等疾病密切相关,这也为各种组蛋白去乙酰化酶类药物应用于肺部疾病的治疗提供了理论基础。     

微小核糖核酸对慢性心力衰竭的调控及其作用机制

<正>微小核糖核酸(microRNA,miRNA)是一类短的单链非编码RNA,广泛表达于真核生物中,参与细胞增殖、分化、凋亡和代谢等多种生物学过程。近年来随着对miRNA研究的深入,越来越多的疾病被发现与miRNA的异常表达有关,除了肿瘤外,还包括糖尿病、心脑血管病等慢性疾病。本文就miRNA对慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)的调控作用及     

去乙酰化酶Sirtuins和细胞衰老与动脉粥样硬化的研究进展

细胞衰老是由自身老化或外部刺激诱发的细胞周期停滞。动脉粥样硬化是冠心病的基本病理生理学特征。最新研究发现,细胞衰老是动脉粥样硬化发生发展的重要机制之一。Sirtuins是一类能够调节细胞新陈代谢并参与多种细胞生理功能的去乙酰化酶。以往研究已经揭示了Sirtuins的抗衰老作用,认为Sirtuins是一种与长寿相关的蛋白,可通过调节细胞衰老使动脉粥样硬化得到抑制或逆转。基于此,本文回顾了Sirtuins和细胞衰老与动脉粥样硬化的最新研究发现,并探讨Sirtuins活化作为动脉粥样硬化治疗新靶点的可行性。     

组蛋白去乙酰化酶在骨骼肌能量代谢调控中的潜在作用

T2DM等代谢性疾病的患病率逐年上升且出现发病年轻化的趋势,已成为现代社会人类健康的主要威胁,其发病机制之一是机体外周组织,特别是骨骼肌组织摄取葡萄糖功能受损引起的骨骼肌IR.最新研究显示,组蛋白去乙酰化酶(HDAC)在骨骼肌细胞代谢相关基因转录调控机制中发挥着重要作用,可为治疗代谢性疾病提供潜在药物作用靶点.     

肥厚心肌代谢重构

在压力或容量超负荷等病理条件下,心肌细胞的底物代谢、线粒体功能、代谢底物灵活性以及能量调节和感知机制等发生一系列变化,以适应和维持心肌功能,这些代谢变化称为心肌的代谢重构.心肌代谢重构可引起心肌结构重构,最终导致左室功能不良或心力衰竭.研究心肌细胞代谢重构的特征和规律,选择相关的治疗靶点进行早期干预或逆转代谢重构,对预...     

微小核糖核酸在胃癌中的研究进展

微小核糖核酸(miRNA)是一类保守、短序列、非编码的单链RNA.miRNA在转录后水平负调控mRNA表达,通过调节多种信号分子调控多种生物学过程,例如应激、凋亡,增殖、代谢,个体发育和细胞分化等.近年来提出了原癌miRNA组学这一概念~([1]),成为了关注热点.     

组蛋白去乙酰化酶及去甲基化酶抑制剂在胃肠道肿瘤的研究进展

组蛋白甲基化及乙酰化修饰的平衡失调与多种肿瘤的发生、发展、侵袭、转移密切相关,多种胃肠道肿瘤中发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)及组蛋白赖氨酸特异性去甲基酶1(LSD1)异常增高.相应的,一些组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)和LSD1抑制剂已在胃肠道肿瘤的研究中取得进展,如异羟肟酸类HDACi在胃肠道抗肿瘤研究中取得...     

微小核糖核酸与冠心病关系的研究进展

微小核糖核酸是一类由18~25个核苷酸所构成的内源性非编码小核糖核酸分子,广泛参与哺乳动物基因的调控,在细胞分化、增殖、凋亡等生物学过程中具有重要的作用。微小核糖核酸参与了心肌重构,缺血性心律失常,心肌细胞坏死、凋亡,心肌保护,心肌梗死后血管再生以及动脉粥样硬化斑块形成和不稳定等病理生理过程,在冠心病发生、发展中扮演着重要的角色。     

微小核糖核酸与肺动脉高压的研究进展

<正>肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension, PAH)是一种以肺血管阻力进行性增高为主要特征的一组疾病,如果未行有效治疗,会引起右心功能不全甚至导致死亡,其发病机制复杂、影响因素众多,至今未被清晰阐述。根据世界卫生组织对PAH的分类,分为特发性PAH、遗传相关PAH、药源(或毒源)性PAH和相关病因所致PAH~[1]。据统计,仅因先天性心脏病而引发的PAH的患病率为1. 6～12. 5 /10万 ~[2]。由     

Ⅰ型组蛋白去乙酰化酶在心肌肥厚中的靶点作用

组蛋白去乙酰化酶是一种转录后修饰的酶类,可以使组蛋白去乙酰化。Ⅰ型组蛋白去乙酰化酶可促进心肌肥厚发生。在Ⅰ型组蛋白去乙酰化酶中,组蛋白去乙酰化酶2（HDAC2）由肥大刺激和热休克蛋白70诱导活化。活化的HDAC2通过抑制级联信号KriJppel样因子4（KLF4）或肌醇多磷酸磷酸酶-5-f（Inpp5f）触发肥大。因此,调节HDAC2的酶类,例如选择性组蛋白去乙酰化酶抑制剂,被认为是治疗心脏疾病尤其是阻止心肌肥厚的一个重要靶标。该文讨论I型组蛋白去乙酰化酶在调节心肌肥厚中所起的关键作用。     

组蛋白去乙酰化酶在哮喘发病机制中的研究进展

哮喘是一种复杂的疾病,其特征包括气道炎症,气道不可逆性重塑,气道可逆性阻塞和气道高反应性,发病机制涉及遗传及环境因素相互作用[1]。哮喘给患者家庭及社会带来极大的经济负担[2]。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)是表观遗传学研究较为深入的蛋白之一。HDAC酶分为四类:Ⅰ类Rpd3样蛋白(HDAC1,HDAC2,HDAC3和HDAC8);Ⅱ类Hda1样蛋白(HDAC4,HDAC5,HDAC6,HDAC7,HDAC9和HDAC10);Ⅲ类Sir2样蛋白(SIRT1,SIRT2,SIRT3,SIRT4,SIRT5,SIRT6和SIRT7);和Ⅳ类蛋白(HDAC11)。Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类为Zn 2+依赖型的“经典型”HDAC,Ⅲ类HDAC是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)依赖型的蛋白酶。HDAC对组蛋白和非组蛋白的去乙酰化作用会改变染色质构象或改变转录因子的活性,从而导致基因表达的改变[3-5]。本文对近年来HDAC在哮喘发病机制中的研究进展进行综述,为临床治疗提供依据。     

组蛋白去乙酰化酶3与动脉粥样硬化斑块稳定性的研究进展

<正>动脉粥样硬化斑块破裂及血栓形成是急性冠脉综合征及冠心病猝死的主要原因~([1])。因此,斑块的稳定性在一定程度上决定了冠状动脉硬化性疾病的预后。动脉粥样硬化斑块的形成源于动脉内膜中多种血管壁细胞及免疫细胞的相互作用。近年来许多研究发现组蛋白去乙酰化酶(HDAC)3具有促进炎症反应~([2])、保护血管内皮~([3])及调节动脉粥样硬化斑块稳定性~([4])等作用。本文就HDAC3对动脉粥样硬化斑块稳定性的调