生存结局的多中介变量的中介分析方法比较

目的本研究以生存结局为切入点,探讨含两个中介变量时的中介生存分析模型(Aalen相加风险模型、Cox比例风险模型、加速失效时间AFT模型),为预后的多中介变量分析方法的选择提供应用建议。方法通过统计模拟试验,设定不同的相关系数、效应比、删失率等,从第一类错误及检验效能等方面对上述三种方法进行统计学性质评价。结果中介变量与暴露的相关系数越大,越容易发现中介变量的中介效应;删失率与效应比对Aalen模型的影响较大,对其他两种模型的影响较小;随着删失率的降低,Aalen模型的第一类错误反而膨胀,故Aalen模型不适用于多中介变量的分析;样本量越大,三种模型的检验效能差别减小且趋于稳定。不同参数设定下,AFT模型的检验效能最大,其次为Cox模型,最后为Aalen模型。结论 AFT模型优于其他两种方法,推荐用于生存结局的多中介变量的中介分析;进行中介分析时需要足够的样本量。     

基于内部预试验方差及组间差值的样本量调整模拟

目的 通过盲态下内部预试验IPS样本量调整的模拟分析,探索协变量存在前提下有效控制Ⅰ型错误、保证检验效能的合理统计方法.方法 利用蒙特-卡罗法模拟存在协变量时的两阶段自适应设计过程,分别采用协方差分析法和方差分析法分析两阶段数据,采用合并P值法确定检验的最终结果,比较两种方法对Ⅰ型错误、检验效能值的影响.结果 采用方差分析的Ⅰ型错误膨胀较协方差分析要大,检验效能也较协方差分析略低,但是Ⅰ型错误的增大更明显.结论 根据第一阶段的方差和组间均值差调整样本量时,如果存在协变量,应采用协方差分析方法分别分析第一、二阶段的数据,然后采用合并P值法做出统计推断.     

两阶段自适应样本量调整中合并P值法和传统t检验的模拟比较

目的 探讨Fisher合并P值法在两阶段自适应设计样本量调整中对I型错误和检验效能的影响.方法 利用蒙特-卡罗（Monte Carlo）法模拟不同样本量时的两阶段自适应设计过程,分别采用合并P值法和t检验分析最后数据并比较二者对I型错误、检验效能值的影响.结果 第一阶段样本量较小时,t检验能够保证检验效能,但是不能很好的抑制I型错误;合并P值法能较好的抑制I型错误,但检验效能降低较大.结论 根据第一阶段的方差和组间均值差调整样本量时,第一阶段样本量大于计划样本量的三分之一而小于计划样本量的一半时,应选择合并P值法;超过计划样本量的一半,则应采用t检验法.     

基于MonteCarlo模拟的非参数多重比较方法评价

目的 在实际中经常遇到选择哪种非参数多重比较方法的问题,本文考察了五种非参数多重比较方法的性能,并对实际中采用合适的方法提出建议.方法 本文考察了Dunn_z,扩展的t检验法,以及秩次转换后的Bonferroni (R_BON),SNK(R_SNK)和LSD( R_LSD)这五种方法,用Monte Carlo模拟来考察五种方法的第一类错误、第二类错误以及判对率,用SAS宏功能编程实现.结果 扩展的t检验法与R_LSD等价,R_LSD、R_SNK、R_BON以及Dunn_z犯第一类错误的概率依次减小,但检验效能也依次减小.四种方法受样本量和组数的影响不同.结论 R_BON和R_SNK是两种较优的方法.在实际中,当组数较小时,或组数较大且样本量也较大时,可以选用R_BON:而如果组数较大,样本量较小时,可以选用R_SNK.     

自适应设计中盲态和揭盲状态样本量调整的模拟比较

目的 通过对盲态和揭盲状态下内部预试验(IPS)样本量调整的模拟比较,确定自适应设计中相对合理的样本量调整方法.方法 利用蒙特-卡罗(Monte Carlo)模拟不断改变IPS的样本量,在盲态和揭盲状态下分别比较I型错误和检验效能.结果 两种状态下Ⅰ型错误和检验效能没有本质区别.结论 盲态样本量调整更可取.     

meta分析预测法在二分类终点临床试验中的应用

目的 探讨meta分析预测(meta analytic predictive, MAP)法在二分类终点临床试验中借用历史对照组数据的信息。方法 通过模拟试验评价历史试验数据的异质性及先验数据冲突对于研究的Ⅰ类错误及检验效能的影响，并对Secukinumab治疗强直性脊柱炎的实际案例进行分析。结果 当先验数据冲突不存在时，MAP方法能较好地控制Ⅰ类错误并提高检验效能。随着历史试验间异质性增加，Ⅰ类错误会略有膨胀而检验效能略有降低。当先验数据冲突时，会造成Ⅰ类错误膨胀，若历史试验利于试验组优于对照组的结论时检验效能会增加，反之检验效能会降低。Secukinumab治疗强直性脊柱炎的案例显示，MAP方法能够在新试验对照组样本量较少的情况下，借用历史试验信息，可以识别出试验药与对照药的差异。结论 本文对临床试验中信息借用的MAP方法提供了方法学和案例研究支持，评估了先验数据冲突及异质性对信息借用的影响，具有较强的实用价值。     

率比较的二阶段交叉设计及模拟研究

目的 构造二阶段交叉设计资料的四格表,对相应的假设检验方法进行模拟比较,为实际应用提供参考。方法 采用Monte Carlo模拟比较χ2检验、McNemar检验对于同1份资料做假设检验时的I型错误和检验效能。结果 在不同的样本量和率差下,2种假设检验方法适用于不同的条件。结论 小样本资料宜选取χ2检验进行统计分析;当2种药物有效率相近时, 检验的效果较好;随样本量增大,McNemar检验优于χ2检验。     

非平衡设计对检验效能的影响

目的探究在完全随机设计的单因素方差分析中非平衡设计与检验效能大小的关系。方法通过SAS程序分别估计出两类检验资料在给定参数下所需的样本总量,然后利用蒙特卡洛模拟固定样本总量时改变样本比得到的检验效能变化,以及样本总量不固定,改变各样本量时检验效能的变化。并且推断出在达到多大的样本比时检验效能低于预警值0.8。结果在三组样本的单因素方差分析中,不固定样本总量时检验效能随样本总量增加或减少呈单调递增或递减。固定样本总量时检验效能与样本间的比例并不是呈简单的单调关系,而是受各样本均值与总均值之差平方和的影响。结论三组样本的单因素方差分析中固定总样本量时,检验效能随样本间比值的变化呈不规则变化。在给定理论检验效能值的情况下能得出一个样本比临界值,在大于该值时检验效能值会低于0.8。     

一种临床试验中的适应性样本量调整方法

目的介绍一种临床试验中的适应性样本量调整方法,并探讨样本量调整后统计分析方法的第Ⅰ类错误率及检验效能。方法通过montecarlo模拟的方法研究n1大小对最终样本量Nf的影响,并估计最终方差偏移大小;同时模拟研究样本量调整后统计分析方法的第Ⅰ类错误率及检验效能大小。结果(1)模拟结果显示运用该样本量调整方法所得到的最终样本量Nf非常接近其真实值N0,尤其在π=0.4时进行样本量调整。(2)同时模拟结果显示所介绍的样本量调整后的校正t检验方法不仅能有效控制第Ⅰ类错误率α并且能充分满足试验检验效能(1-β)。结论该样本量调整方法研究结果是在一般两样本单侧t检验条件下得到也可应用于优效或非劣效设计的临床试验中。     

小样本内部预试验自适应设计中Ⅰ型错误和检验效能的控制及模拟

目的 通过盲态下内部预试验IPS( internal pilot study)样本量调整的模拟分析,探索小样本下有效控制Ⅰ型错误、保证检验效能的合理统计方法.方法 利用蒙特-卡罗( Monte Carlo)模拟不断改变两总体间的均值差,固定方差,在盲态下采用随机化检验进行统计分析,计算Ⅰ型错误和检验效能随均值差的变化情况.结果 盲态下Ⅰ型错误未超过检验水准,检验效能略有降低.结论 盲态小样本下调整样本量时,采用随机化检验可有效控制Ⅰ型错误.     

贝叶斯方法在篮子试验设计中的应用

目的探讨贝叶斯方法和Simon二阶段方法应用于篮子试验设计的优劣及实例分析判断试验疗效。方法模拟研究针对二分类结局变量,考虑不同试验层数、期中分析纳入人数等参数设置,比较两种方法的篮子试验设计在检验效能、控制I错误率及样本量的区别,并通过实例来介绍其应用。结果模拟试验结果表明,除异质性较高的2种情景外,贝叶斯方法的篮子试验设计效能均高于应用Simon二阶段方法,且对假阳性率控制更为严格,代价便是无效篮子增多时检验效能降低。贝叶斯方法的篮子试验的样本量总体较少,尤其在试验层数较多和同质情况下。结论贝叶斯方法的篮子试验更加灵活,可借用层间信息,相比Simon二阶段方法,更严格地控制整体一类错误率,且在试验层数和期中分析次数多时更节省平均总样本量。     

Ⅱ期临床剂量反应试验中基于不确定参数模型的剂量估计研究

目的本研究旨在介绍一种临床剂量反应试验中进行剂量估计的方法 MCP-Mod(multiple comparisons and modeling),在此基础上,通过模拟研究探讨MCP-Mod法的表现。方法本研究首先介绍了MCP-Mod法的应用条件以及基本原理,然后通过模拟研究产生模拟数据,评价MCP-Mod法在确定药物有效的检验效能、模型选择的正确率以及剂量估计的精确度三方面的表现。结果模拟研究中,在确定药物有效的检验效能方面:6组样本量下常数函数模型检验剂量反应关系成立的效能近似于检验水准;而其他参数模型随着样本量增大则该方法检验剂量反应关系的效能越高。在模型选择正确率方面:各种参数模型的识别度随着样本量增大而增大;在6种候选模型数据中指数模型和二次项模型的识别度较高,而线性函数和对数线性函数的识别度较低。在剂量估计的精确度方面:M^ED_1估计量低估了目标剂量,而M^ED_3估计量则高估了目标剂量,M^ED_2与目标剂量更接近,因此我们认为M^ED_2估计量的一致性更好。结论 MCP-Mod法不仅对是否能建立剂量反应关系有较高的检验效能,而且模型选择的正确率以及剂量估计的精确度也比较高,因此该方法对于解决Ⅱ期临床试验中检验剂量反应关系是否成立并且选择一个合适的剂量用于后续验证性研究的问题是非常有效的。     

临床试验中样本量确定的统计学考虑

<正>样本量确定(sample size determination),又称样本量估计(sample size estimation),是指为满足统计的准确性和可靠性(I类错误的控制和检验效能的保证)计算出所需的样本量,它是临床试验设计中一个极为重要的环节,直接关系到研究结论的可靠性、可重复性,以及研究效率的高低。样本量估计也是一个成本-效果和检验效能的权衡过程。ICH E9(1998)指出,临     

方差不齐时两组及以上均数比较时不同分析方法的稳健性和把握度比较

目的本文着重比较秩和检验、调整自由度的t'检验、混合效应模型(mixed model)以及方差加权最小二乘法(VWLS)等方法在方差不齐时,用于两组/多组独立样本均数比较时的稳健性和把握度。方法本文通过模拟分析方法,分别设计总体均数相等或不等时,在不同标准差和样本量的条件下,用几种统计方法比较2组及3组样本均数的Ⅰ类错误和Power度。结果 (1)证实样本量相等时,t检验对于方差不齐的2组样本均数比较具有稳健性,但是样本量相等方差不齐的3组独立样本均数比较时,方差分析方法却不具有稳健性。(2)不论是2组还是3组样本均数比较,秩和检验在特定条件下对于方差不齐具有稳健性。(3)两组方差不齐样本均数比较时,t'检验和mixed model因为Ⅰ类错误更稳健,比VWLS方法更稳定,且这三种方法的Power值相互比较接近。(4)三组方差不齐样本均数比较,mixed model方法在样本量较少时比VWLS方法Ⅰ类错误更稳健,但是随着样本量增加,这一优势消失,而VWLS的Power值明显高于mixed model统计方法。结论 2组方差不齐样本均数比较时,可以使用t'检验、mixed model及VWLS等方法,其中首选更为稳健的t'检验、mixed model,3组方差不齐样本均数比较时可以使用mixed model及VWLS等方法,当样本量较小时首选mixed model方法,样本量增大时,以VWLS方法更优。     

定量纵向数据缺失值处理方法的模拟比较研究

目的比较末次观测结转法(LOCF)、重复测量的混合效应模型法(MMRM)、多重填补法(MI)在处理纵向缺失数据中的统计性能。方法以双臂设计、4次访视、3种访视间相关程度为应用背景,采用Monte Carlo模拟技术,产生模拟完整纵向数据后考虑两种缺失比例和三种缺失机制,即完全随机缺失(MCAR)、随机缺失(MAR)和非随机缺失(MNAR)的缺失数据集。以完整纵向数据的分析结果为基准,评价不同处理方法的统计性能,包括Ⅰ类错误、检验效能、组间疗效差的估计误差及其95%置信区间(95%CI)宽度。结果所有情况下,MMRM和MI均可控制Ⅰ类错误,检验效能略低于完整数据;LOCF大多难以控制Ⅰ类错误,检验效能变异较大。多数情况下MMRM和MI的点估计误差较低,LOCF则表现不稳定。所有情况下,MI的95%CI最宽,MMRM次之,LOCF最窄。结论 MCAR和MAR缺失机制下,MMRM与MI的统计性能相当,受各种因素影响较有规律,可根据实际情况选择其中一个作为主要分析。LOCF因填补方法的特殊性使得变异较小,精度较高,但其最大的缺陷是不够稳健且不能有效控制I类错误,需谨慎使用。基于MNAR缺失机制对缺失数据进行敏感性分析以考察试验结果的稳健性是必要的。     

Cochran-Armitage趋势检验不同赋值的模拟研究

目的比较Cochran-Armitage趋势检验中三种赋值方法的统计性能,以期为应用趋势检验提供指引。方法应用Monte Carlo模拟方法,以各等级的样本量和阳性率为参数,通过SAS9.2软件编程,比较趋势检验中等距、均秩和MERT三种赋值方法在不同参数组合下的Ⅰ类错误率和检验效能。结果Ⅰ类错误率以等距赋值最低,均秩赋值次之,MERT法最高。三种赋值方法的检验效能非常接近。当有一个等级的阳性率较小时(pi=0.05),三种赋值方法的检验效能普遍偏低。结论综合模拟结果和应用的便利性,有序分类数据的Cochran-Armitage趋势检验采用等距赋值更值得提倡。     

多分类结局指标中两类别占比之差的统计推断方法

目的多分类结局指标中两类占比的比较目前尚无相应统计方法,本研究旨在建立多类别中某两类占比差的统计推断方法。方法根据多项分布理论,用正态近似法建立两类别发生占比差的假设检验方法,分别基于Wald法和Newcombe法构建其置信区间,包括连续性校正和非连续性校正两种情形。通过模拟验证假设检验方法的一类错误及检验效能和置信区间方法的覆盖率,最后以实例进行说明。结果基于占比差的假设检验在大样本下可以较好的控制一类错误。两种方法置信区间的覆盖率均在95%左右,Newcombe法优于Wald法,但在发生率较低时两种方法均不理想。结论本文提出多分类结局指标中两类占比差的假设检验及置信区间方法均能满足应用需求,其中置信区间方法推荐Newcombe法,但当样本量太小(如20例左右),所有方法均失效,建议使用描述方法。     

多分类结局指标中两类别占比之差的统计推断方法北大核心CSCD

目的多分类结局指标中两类占比的比较目前尚无相应统计方法,本研究旨在建立多类别中某两类占比差的统计推断方法。方法根据多项分布理论,用正态近似法建立两类别发生占比差的假设检验方法,分别基于Wald法和Newcombe法构建其置信区间,包括连续性校正和非连续性校正两种情形。通过模拟验证假设检验方法的一类错误及检验效能和置信区间方法的覆盖率,最后以实例进行说明。结果基于占比差的假设检验在大样本下可以较好的控制一类错误。两种方法置信区间的覆盖率均在95%左右,Newcombe法优于Wald法,但在发生率较低时两种方法均不理想。结论本文提出多分类结局指标中两类占比差的假设检验及置信区间方法均能满足应用需求,其中置信区间方法推荐Newcombe法,但当样本量太小(如20例左右),所有方法均失效,建议使用描述方法。     

安慰剂和阳性药对照的三臂非劣效临床试验的样本含量估计和统计推断

目的 介绍一种基于非劣效界值为标准对照药效应一部分的三臂非劣效临床试验的样本含量估计和统计检验的方法.方法 在介绍Pigeot法的基础上,实例探讨了如何计算样本含量及确定非劣效界值,并用模拟的方法比较了Pigeot法与传统检验方法的检验效能.结果 相同样本含量时Pigeot法的检验效能更高.结论 Pigeot法充分利用了所有样本量的信息,提高了检验效率,降低了临床试验的成本.     

含安慰剂组三臂临床试验基于bootstrap再抽样的非劣效评判

目的探讨含安慰剂组三臂临床试验基于bootstrap再抽样的非劣效评判的方法。方法用Monte Carlo模拟方法,产生服从正态分布、对数正态分布和Gamma分布的随机样本,进行Welch校正t检验法和bootstrap法的α-模拟和power模拟的验证和比较。结果当数据服从正态分布,在样本量较大时,Welch校正t检验法和bootstrap法均表现出较好的统计性能,但当数据呈偏态分布时,Welch校正t检验法的第一类错误率会偏离预先给定的α-水平,而bootstrap法在样本量较大时,第一类错误率基本保持在预先给定的水平。Welch校正t检验法和bootstrap法的power模拟结果基本相同。结论含安慰剂组的三臂临床试验在数据不服从正态分布时,bootstrap法可作为一种有效的非劣效评判方法。