难治性卵巢癌大剂量卡铂化疗时剂量强度与年龄关系

顺铂与卡铂为治疗晚期上皮性卵巢癌的常用化疗剂。有关卡铂化疗时剂量强度、强力化疗(dose intensive chemotherapy)与年龄关系的研究尚未见诸报道。 作者回顾性地对以单剂卡铂强力化疗所治的93例晚期难治性上皮性卵巢癌患者进行分析。卡铂剂量800mg/m~2/35天或剂量强度160mg/m~2/周。患者接受强力化疗时肝功能低于正常值上限2倍、血清肌酐<1.5、Karnofsky体格状态评分≥60,最小年龄≥17岁。度量采用Macintosh SE计算机软件包处理。     

卵巢癌腹腔化疗的有关问题

晚期卵巢癌标准一线治疗方案为肿瘤细胞减灭术+铂类为基础的联合化疗.作为卵巢癌最重要的辅助治疗,卵巢癌标准一线化疗经历了顺铂+阿霉素+环磷酰胺(PAC)和顺铂+环磷酰胺(PC)、顺铂+紫杉醇(PT)和当前标准化疗方案卡铂+紫杉醇(CT)几个阶段,标准给药方式均为静脉化疗,取得了良好的临床疗效,患者生存率逐步改善.然而,卵巢癌多局限于盆、腹腔内种植生长,因此,腹腔内局部给药即腹腔化疗(intraperitoneal chemotherapy)具有重要的理论依据.     

卵巢癌化疗现状

迄今为止，顺铂和卡铂仍然是治疗卵巢癌的主要药物。紫杉醇对顽固性卵巢癌有较高的疗效。目前，ＧＯＧ已将顺铂加紫杉醇列为治疗晚期卵巢癌新的标准联合化疗方案。最近的研究显示，卡铂（通过曲线下面积计算剂量）加紫杉醇（１７５ｍｇ／ｍ＾２静注３ｈ）治疗以前未接受过化疗的卵巢癌，其毒性并不大。     

卡铂与卡铂加表阿霉素二线化疗铂类敏感的卵巢癌

为分析卡铂及卡铂加另一种无交叉耐药的药物(表阿霉 素)治疗一线化疗中对铂类为基础化疗敏感的卵巢癌患者有效率及毒性反应情况,搜集1991～1998年意大利Milan、Turin、Varese及Pavia等大学妇产科FIGO分期Ⅱ～Ⅳ期,应用顺铂或卡铂为基础的一线化疗有效,一线化疗6个月后出现肿瘤进展或复发的上皮性卵巢癌患者190例进行随机     

阿霉素对晚期卵巢癌生存率的影响

对晚期卵巢癌试验组(AOCTG)和卵巢癌Meta分析方案(OCMP)的资料进行重新检验与分析,在联合化疗中去除其他化疗药物的影响,评价阿霉素对晚期卵巢癌生存率的作用。 AOCTG主要观察单一化疗与联合化疗的价值,尤其是比较单一顺铂与含顺铂联合化疗的疗效。主要有5个实验:①无顺铂单一化疗与无顺铂联合化疗比较:无明确证据提示联合化疗疗效好。②～③无顺铂单一化疗与含顺铂联合化疗比较:应用顺铂     

卵巢癌化疗药物的新进展

目前卵巢癌治疗,仍以手术为主,辅以化疗和其它治疗。由于卵巢癌初诊时约2/3已属晚期,绝大多数手术难以切净,因而化疗在卵巢癌的治疗中占有重要地位。美国、欧洲等大样本、前瞻性的临床试验结果显示以泰素(PTX)+卡铂联合化疗的首选方案其有效率和生存率均较顺铂+环磷酰胺(CP)方案明显提高,且其副作用亦较泰素+顺铂方案为轻;复发病例若仍对泰素敏感,采用原方案化疗仍有效。化疗药物的耐药及如何提高耐药患者的再次缓解     

利用外泌体评估卵巢癌患者对顺铂敏感性

目的:利用外泌体评估卵巢癌患者对顺铂敏感性。方法:超速离心法从卵巢癌细胞A2780、SKOV3、CAOV3培养上清及卵巢癌患者血清中提取外泌体。MTT法检测顺铂对卵巢癌细胞株的24h时半数抑制浓度(IC_(50)),检测出顺铂敏感细胞及耐药细胞。MTT法检测敏感细胞A2780在细胞外泌体与顺铂共培养条件下的增殖。Caspase 3/7活性凋亡检测A2780细胞在细胞外泌体与顺铂共培养条件下的凋亡。MTT法检测A2780细胞在卵巢癌患者血清外泌体与顺铂共培养条件下的增殖,并随访卵巢癌患者病情进展情况。结果:通过超速离心法能从卵巢癌细胞系培养上清及卵巢癌患者外周血清中分离出外泌体。MTT分析证实A2780为顺铂敏感细胞,SKOV3、CAOV3为顺铂不敏感细胞。细胞系来源的外泌体能显著降低A2780对顺铂的敏感性(P<0.05),同时削弱顺铂对A2780中Caspase 3/7的活性(P<0.05),其中SKOV3和CAOV3外泌体的抑制作用显著高于A2780。基于A2780细胞+顺铂模型,将30例卵巢癌患者分为顺铂敏感组和不敏感组,其中不敏感组的13例患者的血清外泌体降低A2780对顺铂敏感性(P<0.05),术后1年已有5例患者有复发情况,而敏感组无复发。结论:利用A2780细胞模型分析外泌体对顺铂杀伤作用的影响,能在一定程度上评估卵巢癌患者对顺铂的敏感性。     

卵巢癌腹腔内顺铂和卡铂化疗

卵巢癌腹腔内化疗已广泛开展，顺铂和卡铂是常用药物。本文总结这两种药物腹腹内化疗治疗卵巢癌的理论基础、治疗现状，讨论临床应用的合理性，比较临床应用情况。     

β-连环素对卵巢癌细胞顺铂耐药性的影响

目的:探讨信号分子β连环素(β-catenin)在多个卵巢癌耐药细胞系中的表达及其对顺铂耐药性的影响。方法:首先在2个卵巢癌耐药细胞系(C13K,SKOV-3),2个卵巢癌敏感细胞系(OV2008,A2780),A2780顺铂敏感株、A2780-cis顺铂耐药株,COC10顺铂敏感株、COC1-cis顺铂耐药株中检测β-catenin蛋白的水平。通过小干扰RNA(si RNA)介导的RNA干扰技术靶向沉默细胞中β-catenin的表达,实时荧光定量聚合酶链反应(real-time PCR)和蛋白质印迹法(Western blotting)验证β-catenin基因沉默效果。台盼蓝染色方法分析β-catenin基因沉默对细胞化疗药物顺铂敏感性的影响,流式细胞术检测顺铂处理后β-catenin基因沉默细胞的凋亡率。Western blotting筛选多个凋亡相关信号分子的改变。结果:β-catenin在2个卵巢癌耐药细胞系C13K,SKOV-3中蛋白水平较敏感细胞系明显上调。与亲本A2780和COC10细胞相比,在耐药株A2780-cis和COC1-cis中表达水平也明显增高。β-catenin si RNA能显著抑制细胞中β-catenin蛋白的水平。β-catenin基因沉默后,卵巢癌耐药细胞C13K,SKOV-3对顺铂敏感性显著增高;流式细胞术进一步分析发现β-catenin基因沉默可以促进顺铂介导的卵巢癌耐药细胞的细胞凋亡。Western blotting发现β-catenin基因沉默后,顺铂处理可以显著上调促凋亡分子p53和caspase-3蛋白水平。结论:β-catenin在卵巢癌耐药细胞系表达明显增高,β-catenin沉默可以促进卵巢癌耐药细胞对顺铂的敏感性,并同时促进了顺铂介导的细胞凋亡。     

紫杉醇在子宫颈癌及子宫内膜癌治疗中的应用

紫杉醇治疗卵巢癌在临床已积累大量的资料，其与顺铂(DDP)或卡铂组成的联合化疗方案经大宗前瞻性研究证明为目前疗效最佳的方案，但紫杉醇在子宫颈癌及子宫内膜癌治疗中的应用尚属探索阶段。本文就现有文献资料作一复习。     

顺铂经腹腔给药:卵巢癌化疗的新途径

顺氯氨铂(Cis-dichlorodiammine-platinum,CDDP)简称顺铂(cisplatin),是治疗卵巢癌有显效的药物之一。文献表明,按常规经静脉途径给药,单一顺铂在作为第一线抗癌药时的有效率在67%左右;作为第二线药物时的有效率为30-50%。当顺铂和其他抗癌药联合应用时疗效更佳,有效率可达93%,其中显效43%,并可使晚期卵巢癌的生存时间平均达19个月。但是顺铂经静脉化疗后,卵巢癌的复发率仍占一     

MicroRNA-16逆转上皮性卵巢癌耐药的动物实验研究

目的:研究微小RNA-16(miR-16)对人上皮性卵巢癌裸鼠皮下移植瘤耐药性的逆转作用,并初步探讨其逆转作用机制。方法:24只BALB/c裸鼠,随机分为四组,每组6只:Ⅰ组给予皮下接种卵巢癌SKOV3细胞株,成瘤后应用顺铂治疗;Ⅱ组皮下接种卵巢癌SKOV3/DDP顺铂耐药细胞株,成瘤后给予顺铂治疗;Ⅲ组皮下接种卵巢癌SK-OV3/DDP顺铂耐药细胞株,成瘤后给予顺铂与miR-16阴性对照试剂(miR-16 Negative)协同治疗;Ⅳ组接种卵巢癌SKOV3/DDP顺铂耐药细胞株,成瘤后给予顺铂与miR-16化学修饰模拟物(miR-16 Agomir)协同治疗。观察比较四组皮下肿瘤生长情况,种瘤后第35天处死裸鼠,称取肿瘤组织质量,逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测肿瘤组织中bcl-2 mRNA表达,免疫组化方法检测各组肿瘤组织中bcl-2蛋白表达。结果:顺铂与miR-16 Agomir协同治疗组裸鼠皮下肿瘤生长受到明显抑制,其肿瘤组织中bcl-2 mRNA表达水平较其余各组降低,差异具有显著性(P<0.05),其bcl-2蛋白表达亦明显低于其余各组(P<0.05)。结论:miRNA-16可能通过对其靶基因bcl-2的反向调控作用,逆转裸鼠卵巢癌皮下移植瘤顺铂耐药性。     

调节细胞自噬增强卵巢癌顺铂敏感性的体外研究

目的:探讨细胞自噬与上皮性卵巢癌顺铂耐药的关系及调节细胞自噬对卵巢癌顺铂耐药的影响。方法:应用MTT法、MDC荧光染色法及激光共聚焦显微镜技术,观察SKOV3、SKOV3/DDP细胞株自噬现象;通过自噬特异性抑制剂3-MA作用,了解3-MA对卵巢癌细胞胞浆内自噬体的抑制作用及抑制细胞自噬对卵巢癌顺铂敏感性的影响。结果:SKOV3细胞株顺铂IC50值为3.330μg/ml,SKOV3/DDP细胞株顺铂IC50值为14.152μg/ml。3-MA联合顺铂作用后SKOV3细胞株的顺铂IC50值为3.312μg/ml,其对顺铂的敏感性无明显影响(P=0.221),SKOV3/DDP细胞株顺铂IC50值为6.386μg/ml,提示3-MA可提高上皮性卵巢癌顺铂耐药细胞对顺铂的敏感性(P=0.000)。MDC荧光染色及激光共聚焦显微镜观察SKOV3、SKOV3/DDP细胞株胞浆自噬体的形成情况,顺铂能够诱导自噬体的生成,在3-MA作用下,SKOV3/DDP细胞株顺铂诱导的自噬体荧光强度变小,而SKOV3细胞株自噬体的荧光强度变化不大。结论:细胞自噬活性增强与上皮性卵巢癌顺铂耐药有关,抑制细胞自噬活性可以部分逆转上皮性卵巢癌SKOV3/DDP顺铂耐药,但不改变顺铂敏感型细胞SKOV3对顺铂的敏感性。     

多西紫杉醇对人卵巢癌SKOV3裸鼠移植瘤的抑制作用及其与顺铂、曲妥珠单抗联合作用的探讨

目的:观察多西紫杉醇(Docetaxel,又名多西他赛,商品名泰素帝)对人卵巢癌SKOV3裸鼠移植瘤的抑制作用,并观察其与顺铂和(或)曲妥珠单抗(Trastuzumab,商品名赫赛汀)联用的抑制作用差异。方法:将SKOV3细胞悬液接种于裸鼠右侧腋窝皮下,成功建立人卵巢癌SKOV3裸鼠移植瘤模型后,随机将荷瘤裸鼠分为8组,即顺铂组、赫赛汀组、泰素帝组、顺铂+赫赛汀组、顺铂+泰素帝组、赫赛汀+泰素帝组、顺铂+赫赛汀+泰素帝组和对照组,每组4只。顺铂按3 mg/kg、赫赛汀按30 mg/kg、泰素帝按5 mg/kg每周1次经尾静脉给药,连续6周,每周测量1次小鼠肿瘤的长、短径及小鼠体质量,用药结束后1周处死小鼠,计算抑瘤率,肿瘤组织HE染色观察细胞凋亡,TUNEL技术检测凋亡指数,免疫组织化学方法检测肿瘤组织中Ki-67的表达情况。结果:(1)泰素帝能明显抑制人卵巢癌SKOV3细胞裸小鼠移植瘤的生长,且分别与顺铂、赫赛汀联合后对肿瘤生长的抑制作用更明显,顺铂+赫赛汀+泰素帝组对肿瘤生长的抑制作用最明显;(2)泰素帝单药组肿瘤细胞凋亡指数较对照组显著升高,且分别与顺铂、赫赛汀联合后肿瘤细胞凋亡指数更高,顺铂+赫赛汀+泰素帝组肿瘤细胞凋亡指数最高;(3)泰素帝单药组肿瘤组织中Ki-67的表达率较对照组显著下降,且分别与顺铂、赫赛汀联合后肿瘤组织中Ki-67的表达率下降更明显,而顺铂+赫赛汀+泰素帝三联组肿瘤组织中Ki-67的表达率下降最明显。结论:(1)泰素帝能够有效抑制人卵巢癌SKOV3裸小鼠移植瘤的生长,其可能的机制是通过下调Ki-67等的表达而抑制肿瘤的增殖活性,并诱导肿瘤细胞凋亡;(2)泰素帝分别与顺铂、赫赛汀间具有协同作用,而泰素帝、顺铂、赫赛汀三药联合应用能更有效地抑制肿瘤生长。     

以卡铂加紫杉醇作为一线化疗后仍有小残留灶的卵巢癌对拓普特肯的疗效

晚期卵巢癌行彻底减瘤术后通常选用卡铂/顺铂加紫杉醇方案化疗。经此一线方案化疗后仍有20％～30％病例有小的残留灶需要进一步处理。Ⅱ和Ⅲ期临床研究显示:拓普特肯(topotecan)对包括使用铂类治疗失败的卵巢癌病例有效。将其用于经卡铂加紫杉醇治疗后仍有残留灶的晚期卵巢癌患者。 为探讨拓普特肯疗效及毒性。将其选择使用一线化疗药物(标准的卡铂加紫杉醇方案)治疗后经剖腹术或腹腔镜证实有小的残留灶(直经<2cm),组织学证实为上皮性卵巢癌     

超大剂量顺铂治疗卵巢上皮性癌初步报道

目的研究超大剂量顺铂治疗晚期卵巢癌的临床疗效和可行性.方法对23例FGO期别≥Ic的晚期卵巢癌施行超大剂量顺铂(120～150mg/m2)化疗,采用David法计算顺铂的剂量强度、UICC和WHO标准评定临床疗效和毒副反应.结果共进行100疗程化疗,顺铂剂量强度(DI)3.08±0.92,总剂量强度(TD)12.08±3.92,临床完全反应率60.86%,有效率65.22%,顺铂DI、TDI和近期疗效无关(P＞0.05).23例中无一例因化疗毒副反应死亡,但出现剂量限制毒性21疗程.初治病例中位生存14个月,无瘤中位生存13个月.结论超大剂量顺铂治疗晚期卵巢癌难以达到计划顺铂剂量强度,在人体内提高顺铂剂量并不一定改善化疗疗效.     

siRNA LSINCT5联合顺铂对卵巢癌SKOV3细胞增殖和凋亡的影响

目的:探讨沉默LSINCT5联合顺铂对人卵巢癌SKOV3细胞增殖及凋亡的影响。方法:选取SKOV3细胞株,采用小干扰技术将LSINCT5基因片段转入卵巢癌SKOV3细胞中,同时联合顺铂作用于卵巢癌细胞。按不同处理因素将SKOV3细胞分为5组:对照组、NC-siRNA组、顺铂组、LSINCT5-siRNA+顺铂组和LSINCT5-siRNA组。CCK-8检测转染后SKOV3细胞对顺铂的敏感性。显微镜下观察细胞的生长状况及形态变化。Western blot和RT-PCR法分别检测与凋亡相关的Caspase 3蛋白和基因表达水平。结果:CCK-8显示,3μg/ml顺铂作用于卵巢癌细胞的抑制率较为适中,故作为后续实验的处理浓度。沉默LSINCT5能显著提高卵巢癌细胞对顺铂的敏感性。LSINCT5-siRNA+顺铂组中Caspase 3蛋白和mRNA相对表达量均明显高于其他各组(P0.05)。结论:沉默LSINCT5提高了卵巢癌细胞对顺铂的敏感性。沉默LSINCT5联合顺铂能明显抑制卵巢癌细胞的增殖,促进卵巢癌细胞凋亡。     

Caspase-3活性改变与人卵巢癌细胞系COC1/DDP耐药的关系

目的 探讨人卵巢癌顺铂耐药细胞株COC1/DDP中抗凋亡蛋白Bcl-XL、Bcl-2、细胞色素C的表达及半胱天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)活性与人卵巢癌顺铂耐药的关系。方法:采用RT-PCR和Western Blot分析人卵巢癌顺铂敏感细胞株COC1和顺铂耐药株COC1/DDP中Bcl-XL、Bcl-2、细胞色素C的表达和caspase-3的活性。并用流式细胞术测定顺铂作用后COC1和COC1/DDP细胞株的凋亡率。结果:在COC1/DDP细胞中,Bcl-XL和Bcl-2的表达明显高于COC1细胞;顺铂作用后,在COC1/DDP细胞株中细胞色素C的表达明显减少,caspase-3活性明显降低(P<0.05);其凋亡率也明显低于COC1细胞株(P<0.05)。结论:人卵巢癌细胞株COC1/DDP对顺铂产生耐药可能与细胞内Bcl-XL、Bcl-2过度表达抑制了线粒体细胞色素C的释放及caspase-3活性有关。     

晚期卵巢癌化学治疗的新进展

多数卵巢癌患者就诊时即为晚期,故死亡率较高.化疗是晚期卵巢癌的主要治疗方法之一.紫杉醇/顺铂或卡铂静脉化疗已成为晚期卵巢癌一线治疗方案,使其疗效及预后有一定程度改善.腹腔化疗、淋巴管灌注化疗、动脉化疗及高剂量化疗等的临床研究进展,为晚期卵巢癌治疗提供多种途径.     

L型氨基酸转运蛋白抑制剂BCH联合顺铂对卵巢癌SKOV3细胞增殖的抑制作用

目的:探讨L型氨基酸转运蛋白抑制剂2-氨基双环-(2,2,1)-庚烷-2-羧酸(BCH)单用及联用顺铂对人卵巢癌SKOV3细胞生长的影响及其可能的分子机制。方法:人卵巢癌SKOV3细胞经不同浓度的BCH及BCH联合顺铂处理后,采用CCK-8法检测各组细胞的增殖活性;Western blot检测BCH对mTOR通路的影响。结果:单用BCH可显著抑制SKOV3细胞增殖,并呈现一定的时间-剂量依赖性。联用顺铂较之单独用药组,细胞活性明显降低(P<0.01),且BCH在顺铂之后应用时抑制作用更为明显(P<0.05)。Western blot显示BCH可抑制mTOR、p70 S6K和4E-BP1磷酸化,阻断mTOR通路。结论:L型氨基酸转运蛋白抑制剂BCH单用及联用顺铂均可显著抑制人卵巢癌SK-OV3细胞增殖,且BCH在顺铂之后应用抑制作用更明显,呈协同作用。