咪唑立宾治疗儿童原发性肾病综合征临床进展

原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)是儿童常见肾小球疾病。糖皮质激素(GC)是治疗PNS的一线药物。根据对GC的反应,PNS可分为激素敏感型肾病综合征(steroid-sensitive nephroticsyndrome,SSNS)和激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)[1]。SSNS占PNS     

儿童常见肾脏疾病诊治循证指南(试行)(三):激素耐药型肾病综合征诊治指南

一、前言 自20世纪50年代以来口服糖皮质激素(glucocorticosteroid,GC)一直是国内外治疗原发性肾病综合征(PNS)公认的首选药物,80%～90%的PNS患儿对GC敏感,但仍有10%～20%的患儿出现Gc耐药.激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)是临床较棘手的问题,相关的GC和免疫抑制剂应用方案复杂,目前尚无统一的治疗方案.     

利妥昔单抗治疗儿童原发性肾病综合征研究进展

原发性肾病综合征(PNS)是儿童时期常见的肾小球疾病,约25%的频复发型肾病综合征(FRNS)或激素依赖型肾病综合征(SDNS)患儿在成年期仍需用激素和(或)免疫抑制剂(ISA)维持治疗;约35%的激素耐药型肾病综合征(SRNS)患儿加用免疫抑制剂仍不缓解.利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体,作为PNS的三线药物用于治疗对ISA如环磷酰胺、环孢素、他克莫司、霉酚酸酯等反应不佳、且不良反应严重的FRNS/SDNS和SRNS患儿,已取得较好的近期疗效,其远期疗效及安全性尚需多中心、前瞻性、大样本的随机对照试验证实.     

儿童原发性肾病综合征外周血TGF-β_1及IL-18mRNA检测的临床意义

目的探讨外周血TGF-β1及IL-18 mRNA表达水平在儿童原发性肾病综合征(PNS)的临床诊断分型及病情评估中的作用。方法采用实时聚合酶链反应(RT-PCR)技术,对77例PNS患儿及30例健康对照儿童外周血单个核细胞(PBMC)中TGF-β1和IL-18 mRNA表达水平进行检测。结果激素敏感型肾病综合征(SSNS)患儿中,在激素治疗0(治疗前)、1、4周时,单纯型肾病患儿血PBMC中TGF-β1及IL-18 mRNA的水平低于肾炎型肾病患儿,差异有统计学意义(P均0.05)。在激素治疗0周时,SSNS患儿TGF-β1 mRNA的水平低于激素耐药型肾病综合征(SRNS)患儿,差异有统计学意义(P0.05)。随着激素治疗时间的延长,各组患儿TGF-β1 mRNA的水平均呈逐渐下降趋势。SRNS患儿中,在激素治疗0、1周时,单纯型肾病患儿血PBMC中IL-18 mRNA的表达水平低于肾炎型肾病患儿,差异有统计学意义(P0.05)。SSNS患儿中,活动期组TGF-β1及IL-18 mRNA水平均高于缓解组,差异有统计学意义(P0.01)。结论 PNS疾病初期,检测患儿血清PBMC中TGF-β1、IL-18 mRNA表达水平,对评估患儿疾病的活动情况、临床鉴别单纯型肾病与肾炎型肾病及临床早期预测激素耐药有一定意义。     

儿童激素耐药型肾病综合征临床预测模型的建立与验证

目的筛选儿童激素耐药型肾病综合征的临床相关因素, 并构建预测模型, 同时验证有效性。方法回顾性分析2016年1月至2021年12月山西省儿童医院收治的111例肾病综合征患儿的临床资料, 包括一般情况、临床表现、实验室检查、治疗和预后情况等。根据患儿对激素治疗是否敏感, 分为激素敏感型肾病综合征和激素耐药型肾病综合征2组, 两组间比较使用单因素Logistic回归分析;儿童激素耐药型肾病综合征的相关性采用多因素Logistic回归分析, 采用受试者工作特征(ROC)曲线、校准曲线以及临床决策曲线评价其有效性。结果 111例肾病综合征患儿中男66例、女45例, 年龄3.2(2.0, 6.6)岁, 其中激素敏感型组65例、激素耐药型组46例。单因素Logistic回归分析示, 激素敏感型和激素耐药型两组患儿在红细胞沉降率、25羟维生素D、抑制性T细胞、D-二聚体、纤维蛋白降解产物、β2微球蛋白水平方面差异均有统计学意义[85(52, 104)比105(85, 120)mm/1 h, 18(12, 39)比16(12, 25)nmol/L, 0.23(0.19, 0.27)比0.25(0.20...     

P-糖蛋白170在原发性肾病综合征患儿糖皮质激素耐药中的作用

目的探讨原发性肾病综合征(PNS)患儿治疗前外周血单个核细胞(PBMC)P-糖蛋白170(P-gp170)与糖皮质激素(GC)耐药的关系。方法采用流式细胞仪(FCM)检测30例PNS患儿PBMCP-gp170的表达,并分析其与复发次数、24h尿蛋白定量(24hUTP)及肾脏病理积分的关系。根据随访结果分成激素耐药型肾病综合征(SRNS)和激素敏感型肾病综合征(SSNS)2组,各15例。10例健康体检儿童作为正常对照组。结果SRNS组患儿PBMCP-gp170的表达量显著高于SSNS组患儿(P均<0.05)。PNS患儿激素治疗前PBMCP-gp170的表达量与复发的次数呈正相关(r=0.399,P<0.05);SRNS患儿激素治疗前PBMCP-gp170的表达量与24h尿蛋白定量(24hUTP)及肾脏病理积分均呈正相关(r=0.576、0.529,P均<0.05)。结论PBMCP-gp170表达增高可能与PNS患儿GC耐药有关,可作为PNS患儿GC耐药的标志之一。PBMCP-gp170表达增高与PNS活动、复发及病理有关,可做为临床判断预后的指标。     

ACE2基因多态性与儿童原发性肾病综合征的相关性研究

目的血管紧张素转换酶2(ACE2)基因多态性与高血压病、糖尿病肾病等多种疾病相关,是否参与儿童原发性肾病综合征(PNS)的发病尚不明确,该研究探讨广东汉族儿童ACE2基因A9570G多态性与PNS的相关性。方法选取广东汉族PNS患儿66例为肾病组,健康体检者60例为对照组,采用聚合酶链反应-限制性核酸内切酶片段长度多态性技术分析肾病组与对照组的ACE2基因A9570G基因型分布和等位基因频率。结果在女性和男性,两组间等位基因频率及基因型分布差异均无统计学意义(P0.05)。肾病组按糖皮质激素治疗反应分为激素敏感组和激素耐药组,亚组分析发现,在女性,激素敏感组GG基因型频率低于激素耐药组(17%vs 45%,P0.05),激素敏感组G等位基因频率亦低于激素耐药组(31%vs 61%,P0.05);在男性,激素敏感组G基因型/G等位基因频率低于激素耐药组(36%vs 64%,P0.05)。结论 ACE2基因A9570G多态性与儿童PNS的发生无明确关联,但可能与PNS患儿对糖皮质激素治疗的反应有关,G等位基因可能是儿童PNS激素耐药的遗传易感因素。     

10岁以上儿童原发性肾病综合征临床表现及预后

目的总结10岁以上儿童原发性肾病综合征(PNS)的临床特点和预后。方法回顾性分析2010年1月至2020年12月在首都儿科研究所附属儿童医院住院的118例>10岁PNS患儿的临床特点、肾脏病理表现和随访预后, 同期408例≤10岁PNS患儿作为对照组, 采用χ2检验比较组间临床分型、病理分型、激素耐药及肾小管间质病变情况;>10岁的PNS中激素耐药(SRNS)患儿分为初始耐药组和迟发耐药组, 采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线比较不同组间患儿尿蛋白持续阳性情况, Fisher确切概率法比较组间肾脏病理类型。结果 118例>10岁的PNS患儿中男74例、女44例, 发病年龄12.1(10.8, 13.4)岁;≤10岁的PNS患儿408例, 发病年龄4.5(3.2, 6.8)岁。>10岁PNS患儿中SRNS比例显著高于≤10岁患儿[24.6%(29/118)比15.9%(65/408), χ2=4.66, P=0.031], 病理分型较≤10岁患儿差异无统计学意义(P>0.05), 均以微小病变最常见, 分别为56.0%(14/25)和60.5%(26...     

儿童激素敏感型肾病综合征治疗进展

原发性肾病综合征是儿童常见肾脏疾病, 80%～90%的患儿对糖皮质激素治疗敏感, 为激素敏感型肾病综合征。绝大多数患儿初次缓解后会复发, 50%～70%表现为频复发或激素依赖。在预防复发的同时尽可能减少药物不良反应是主要治疗目标。现就激素敏感型肾病综合征治疗进展进行综述, 为临床制定个体化方案提供参考。     

肾病综合征患儿激素治疗前后转化生长因子β1和血管内皮细胞生长因子的变化

目的研究血清转化生长因子-β1(TGF-β1)和血管内皮细胞生长因子(VEGF)在不同类型原发性肾病综合征(PNS) 患儿激素治疗前后的变化。方法用双抗体ELISA法检测单纯性肾病、肾炎性肾病各16例糖皮质激素治疗前后血清TGF-β1、VEGF水平变化。同期14例健康儿童作为对照组。结果PNS单纯型患儿用激素治疗,TGF-β1、VEGF由病初高水平较快下降,而肾炎型患儿激素治疗前后两者变化不明显。肾炎型治疗前后均明显高于单纯型。结论TGF-β1、VEFF参与肾病综合征病理生理过程,监测两者变化有助于临床分型,早期对预后做出评估。     

原发性肾病综合征患儿外周血单个核细胞多药耐药基因1及P-糖蛋白170的表达

目的检测原发性肾病综合征(PNS)患儿不同时间点外周血单个核细胞(PBMC)多药耐药基因1(MDR1)及其产物P-糖蛋白170(P-gp170)的表达,探讨MDR1及P-gp170在PNS患儿糖皮质激素(GC)耐药中的作用及介导耐药的可能机制。方法选择在苏州大学附属儿童医院住院的30例PNS患儿为研究对象,根据随访结果分为2组:激素耐药型肾病综合征(SRNS)组和激素敏感型肾病综合征(SSNS)组,每组各15例。选取10名健康体检儿童作为健康对照组。分3个时间点采集其外周血标本:发病初未用GC时,足量GC治疗4周后,病情缓解停用GC 2个月后或病情不缓解但泼尼松减量至<0.5 mg.kg-1.d-1时。采用反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测PNS患儿不同时间点PBMC MDR1 mRNA的表达。流式细胞仪(FCM)检测PNS患儿不同时间点PBMC P-gp170的表达水平。结果健康对照组儿童和PNS患儿PBMC均有MDR1 mRNA及P-gp170表达。PBMC MDR1 mRNA与P-gp170的表达呈高度正相关(r=0.853,P<0.05)。SRNS组患儿3个时间点的PBMC MDR1 mRNA及...     

原发性肾病综合征患儿检测结合珠蛋白和α1抗胰蛋白酶对预测激素治疗反应的探讨

目的探讨原发性肾病综合征(PNS)患儿血清及尿液中结合珠蛋白(HP)和α1抗胰蛋白酶(AAT)的水平对预测激素治疗儿童PNS疗效的价值。方法将84例PNS患儿分为激素敏感型肾病综合征(SSNS)组(n=58)和激素耐药型肾病综合征(SRNS)组(n=26);随机抽取40例健康儿童作为对照组。ELISA法检测各组血、尿样本中HP及AAT水平。受试者工作特征曲线(ROC曲线)评价HP和AAT对激素治疗PNS疗效的预测效能。结果 SSNS组与SRNS组治疗前血清HP浓度及尿AAT/Cr比值均显著高于对照组(P0.05);与SSNS组比较,SRNS组血清HP浓度及尿AAT/Cr比值在治疗前、治疗1周及4周时均显著升高(P0.05)。当血清HP浓度为37.935 mg/m L时,其预测激素治疗儿童PNS疗效的效能最高,敏感度为92.3%,特异度为86.2%;当尿AAT/Cr比值为0.0696时,其预测效能最高,敏感度为100%,特异度为79.3%;血清HP联合尿AAT/Cr比值作ROC曲线分析,敏感度为92.3%,特异度为96.6%,具有更好的预测效能。结论血清HP或尿AAT/Cr比值升高在PNS患儿发病初期提示可能为激素耐药;如能两者联合检测对SRNS预测效能更佳。     

外周血转化生长因子-β_1白介素-18mRNA表达与儿童原发性肾病综合征激素耐药关系探讨

目的探讨检测外周血转化生长因子(TGF)-β1和白介素(IL)-18 mRNA表达水平对于儿童原发性肾病综合征(PNS)激素耐药的临床意义。方法对2012年11月至2013年10月天津市儿童医院PNS组患儿分别在激素治疗前、治疗1周、治疗4周取血,纳入正常对照组儿童取血。通过RT-PCR检测外周血单个核细胞(PBMC)中TGF-β1和IL-18mRNA的表达水平。结果在激素治疗前、1周、4周时,激素敏感型肾病综合征(SRNS)组TGF-β1和IL-18 m RNA的水平均高于激素耐药型肾病综合征(SSNS)组(P0.05)。正规激素治疗1周、4周后,SSNS组TGF-β1和IL-18 mRNA的水平随时间均逐渐下降(P0.05)。SRNS组经正规激素治疗1周时,TGF-β1mRNA的水平比激素治疗前降低(P0.05)。与治疗1周时比较,SRNS组治疗4周时,IL-18 m RNA降低(P0.05)。受试者工作特征曲线(ROC)分析,PBMC中TGF-β1、IL-18 m RNA在诊断SRNS的ROC曲线下面积0.89和0.68。诊断临界点分别为0.44和0.13,其对应灵敏度分别为82.6%和65.2%,特异度分别为83.3%和72.2%。结论在儿童PNS开始激素治疗的1~4周,PBMC中TGF-β1、IL-18 mRNA的表达水平持续增高,提示PNS患儿有发生激素耐药的风险。在激素应用前,当PBMC中TGF-β1mRNA的表达量≥0.44时应警惕PNS患儿出现激素耐药。     

原发性肾病综合征患儿血小板活化因子水解酶基因型与其活性的相关性分析

目的探讨原发性肾病综合征(PNS)患儿血浆型血小板活化因子水解酶(PAF-AH)基因型与其活性的关系。方法利用分光光度计法测定94例初治PNS患儿血浆PAF-AH的活性,并应用PCR及聚丙烯酰胺凝胶电泳分析检测患儿血浆型PAF-AH基因第9外显子-994位点基因型及等位基因频率,并根据血浆型PAF-AH基因型的不同,将PNS患儿分为GG型组、GT型组和TT型组3组,再依据对激素治疗效应将PNS患儿分为3组:激素敏感型肾病综合征(SSNS)组37例、激素耐药型肾病综合征(SRNS)组26例和激素依赖型肾病综合征(SDNS)组31例。同时设立健康对照组60例,进行不同组别统计分析。结果 PNS组PAF-AH基因第9外显子-994位点基因型为GG型的患儿61例,GT型26例,TT型7例,而健康对照组相应基因型例数分别为47例、12例和1例。所有儿童中以GG型最多见,TT型最少见。PNS组和健康对照组GG型的血浆型PAF-AH活性显著高于GT型或TT型患儿,TT型最低。相同基因型的儿童,PNS患儿血浆型PAF-AH显著高于健康对照组。SSNS组、SRNS组及SDNS组相同基因类型血浆PAF-AH活性比较,差异无统计学意义。PNS组GG型血浆PAF-AH活性显著高于健康对照组。PNS组与健康对照组年龄和性别比较,差异均无统计学意义,3种不同基因型的PNS患儿之间总胆固醇差异亦无统计学意义。结论 PNS患儿血浆型PAF-AH不同基因型对相应血浆PAF-AH活性有明显影响,提示血浆PAF-AH可能参与了PNS的病理过程。     

原发性肾病综合征患儿血清CD146水平及其意义

目的探讨血清CD146在原发性肾病综合征(PNS)患儿中的水平及其临床意义。方法选取2010年3月-2011年3月在本院肾内科住院的初发PNS患儿33例,根据对激素治疗反应不同将其分为激素敏感型肾病综合征(SSNS)组(28例)和激素耐药型肾病综合征(SRNS)组(5例)。取年龄、性别相匹配的健康儿童18例作为健康对照组。利用ELISA检测血清CD146水平,比较血清CD146在3组间及SSNS组泼尼松治疗前后不同,同时分析血清CD146与各临床指标的关系。结果 1.SSNS组、SRNS组患儿血清CD146水平均高于健康对照组(Pa<0.05),SRNS组血清CD146水平高于PNS患儿SSNS组,但差异无统计学意义(P>0.05)。2.SSNS组泼尼松治疗后血清CD146水平下降,差异有统计学意义(P<0.05)。3.血清CD146水平与血清胆固醇、24 h尿蛋白定量、血浆纤维蛋白原、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG)均呈正相关(Pa<0.05),与血清清蛋白、肌酐、胱蛋白酶抑制剂C、β2-微球蛋白、血浆凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间、血浆凝血酶时间均无相关性(Pa>0.05)。结论 PNS患儿存在内皮功能和凝血功能紊乱,血清CD146有望成为评价PNS患儿体内高凝状态的指标,CD146可能参与了PNS细胞免疫方面的发病机制,而糖皮质激素治疗可抑制免疫炎性反应、减轻血管内皮损伤。     

P300在肾病综合征糖皮质激素耐药中的作用

目的观察原发性肾病综合征(PNS)激素敏感与激素耐药组P300表达的差异,探讨P300在肾病综合征糖皮质激素耐药中的作用,为揭示PNS激素耐药发生机制提供理论依据。方法采用免疫组化法检测正常对照组肾组织及40例PNS患儿(激素敏感组20例,激素耐药组20例)肾活检组织中P300表达差异。结果正常肾组织仅偶见肾小管上皮细胞P300呈阳性表达;PNS患儿肾组织均存在不同程度P300表达,主要分布于肾小管上皮细胞,肾小球系膜区表达微弱或未表达,其他肾固有细胞未见P300表达;激素敏感组肾小管上皮细胞P300表达较激素耐药组明显增多(P<0.01),P300表达密集部位的肾小管形态正常,结构完整;肾小管上皮细胞P300阳性表达与肾小管间质病理积分呈负相关(P<0.01)。结论P300蛋白主要通过肾小管上皮细胞促进GC效应发挥;PNS患儿肾小管上皮细胞P300表达下降,可能是导致GC耐药及增加GC对肾小管上皮细胞损伤的机制之一。     

激素耐药型肾病综合征与NPHS1基因

原发性肾病综合征(primary nephrotic syndrome,PNS)是儿童常见的肾小球疾病.80％～90％ PNS患儿对激素敏感,预后良好;10％～20％的PNS患儿对激素耐药,即激素耐药型肾病综合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS),预后差[1-2].30％ ～ 40％的SRNS患儿10年内进展到终末期肾脏病(end stage renal disease,ESRD)[3].根据发病年龄,SRNS分为3种类型:①先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome,CNS):生后3个月内发病,对激素耐药;②儿童期SRNS(childhood-onset steroid-resistantnephrotic syndrome):生后3个月至18岁发病;③成年期SRNS( adult-onset steroid-resistant nephrotic syndrome):18岁后发病[4-5].早期的研究[6]发现芬兰型先天性肾病综合征(congenital nephrotic syndrome of Finland,CNF)因NPHS1基因突变所致.随后的研究发现在芬兰以外的国家,在CNS患儿中也检测出NPHS1基因突变[7-8].新近研究[4-5]证实NPHS1基因突变除引起CNS以外,还可导致儿童期SRNS和成年期SRNS.     

肾小球系膜区微量IgM沉积在儿童微小病变型肾病综合征中的意义

目的 探讨肾小球系膜区微量IgM 沉积在儿童微小病变型原发性肾病综合征(PNS)中的意义。方法 以临床诊断为PNS、病理诊断为微小病变(MCD)及肾组织微量IgM 沉积的106 例患儿为研究组,无免疫复合物沉积的MCD 型PNS 患儿81 例为对照组,回顾性分析两组患儿的临床特点、微量IgM 沉积对糖皮质激素及免疫抑制剂疗效的影响。患儿均口服足量泼尼松治疗,对糖皮质激素耐药者或频复发者联用免疫抑制剂治疗。结果 研究组糖皮质激素耐药率高于对照组(27.2% vs 12.3%,PPP>0.05)。研究组和对照组频复发病例联用MMF 治疗后复发频率均显著减少(P结论 MCD 型PNS 患儿肾脏的微量IgM 沉积可能是糖皮质激素耐药及频复发的重要因素;糖皮质激素耐药及频复发患儿联用MMF 治疗可能是较好的治疗方案。     

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目的 观察原发性肾病综合征(PNS)患儿泼尼松治疗前后CD4+CD25+调节性T细胞(CD4+CD25+Tr)的变化,阐明肾上腺糖皮质激素治疗儿童PNS的免疫机制.方法 选择2004-2007年在深圳市儿童医院住院治疗的初发PNS患)L42例,其中激素敏感型32例,激素耐药型10例.同期25例健康体检儿童作为对照组.流式细胞术检测泼尼松治疗前后外周血CD3+CD4+CD8-、CD3+CD4-CD8+、CD4+CD25+Tr的比例,荧光定量聚合酶链反应(Real-time PCR)检测泼尼松治疗前后外周血单个核细胞(PBMC)叉头型基因P3(Foxp3)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTL-4)和糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)基因mRNA的表达.结果 与对照组比较,PNS患儿外周血CD3+CD4+CD8-T细胞、CD3+CD4-CD8+T细胞、CD4+CD25+Tr比例无明显改变(P>0.05).激素敏感型PNS患儿CD4+CD25+Tr比例在泼尼松治疗后明显增高,差异有统计学意义(P<0.01);激素耐药型PNS患儿CD4+CD25+Tr比例在泼尼松治疗前后无明显改变(P>0.05).激素敏感型PNS患儿在泼尼松治疗后PBMC细胞Foxp3、CTLA-4和GITR基因mRNA的表达明显增高;而激素耐药型PNS患儿泼尼松治疗前后Foxp3、CTLA-4基因表达无明显改变,仅GITR表达明显增高.结论 泼尼松等肾上腺糖皮质激素类药物可通过上调激素敏感型PNS患儿CD4+CD25+调节性T细胞的表达发挥免疫治疗作用.     

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原发性肾病综合征(PNS)的治疗主要是以糖皮质激素(简称激素)为主的综合治疗,多数小儿PNS对激素治疗敏感,只有10%～20%为激素耐药肾病综合征(SRNS)。临床上如何诱导及维持SRNS的缓解比较棘手,现结合国内外研究将相关内容介绍如下。1SRNS的主要病理类型有作者曾对250例儿童PNS的临床及肾脏病理特征进行分析,其中SRNS158例,占肾活检总例数的65.2%。158例SRNS的病理分型见表1。从表1中可以看出,虽然儿童激素耐药NS可表现各种病理类型,但其中以微小病变(MCD)、局灶节段性肾小球硬化(FSGS)和系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)为多见[1…