中医药联合EFGR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌及逆转获得性耐药研究进展

目前非小细胞肺癌成为我国最常见的恶性肿瘤,随着表皮生长因子-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在临床上的应用,使得肺癌的生存期得到显著延长。但EGFR-TKIs的获得性耐药目前不可避免,使其临床应用陷入瓶颈。中医药联合EGFR-TKIs的相关研究证实了中医药对靶向药物的减毒增效作用,其逆转EGFR-TKIs获得性耐药的相关机制成为目前研究的热点。文章结合相关研究,对中医药联合EFGR-TKIs治疗肺癌及逆转获得性耐药进行了综述。     

中医药逆转EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌获得性耐药研究进展

表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是治疗EGFR突变型晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的重要药物之一,但EGFR-TKIs的获得性耐药成为其临床应用的最大挑战。很多相关研究已证实中医药在逆转EGFR-TKIs治疗NSCLC产生获得性耐药方面有一定优势,即在一定程度上延缓了患者产生获得性耐药的时间,或恢复耐药患者对EGFR-TKIs的药物敏感性,并进一步提高患者的生存获益。通过概述近年来中医药逆转EGFR-TKIs获得性耐药的实验研究及临床研究,分别从中药提取物及中药制剂方面进行论述,总结中医药逆转EGFR-TKIs获得性耐药的优势和不足,以期为中医药联合靶向治疗提供理论依据,为防治耐药拓展用药思路。     

中医药延缓EGFR-TKI治疗肺癌耐药的研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)是治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的重要药物,但几乎所有患者都会对EGFR-TKI产生耐药。中医药具有延缓甚至逆转EGFR-TKI耐药的作用,就中医药联合EGFR-TKI治疗肺癌的证候变化特点、临床研究、中医药延缓EGFR-TKI耐药的机制进行综述。参考文献24篇。     

中药改善非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs获得性耐药研究现状及其中医病机探析

非小细胞肺癌常见致癌因素为表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFRTKIs）的出现为患者带来了新的希望，但获得性耐药的产生是限制其疗效的主要问题。通过总结中药改善非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs获得性耐药的研究现状，分析现阶段研究的特点与不足，探析其背后的中医病机，提出“毒邪为病”与“正气为虚”为关键因素并作出展望，以期为中医药治疗非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs获得性耐药提供诊疗思路和用药依据。     

中药逆转EGFR-TKIs治疗NSCLC耐药的研究进展

分子靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂(Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)是具有EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的有效治疗手段。然而,大部分患者在接受治疗一段时间后出现获得性耐药,严重阻碍了治疗的顺利进行。中药在逆转EGFR-TKIs耐药已进行了大量的研究,并显示其可行性和可应用性。本文在阐述EGFR-TKIs耐药机制的基础上,综述近年来中药单体和复方逆转EGFR-TKIs耐药的研宄进展。     

黄连活性成分药根碱干预T790M突变EGFR-TKIs耐药非小细胞肺癌的机制研究＊基于网络药理学及实验验证

目的 通过网络药理学及分子对接技术预测黄连活性成分药根碱（Jatrorrhizine）干预表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）耐药非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的效果及作用机制，运用体外细胞学实验进行验证。方法 通过Swiss Target Prediction数据库、PharmMapper数据库、TCMSP数据库及PubMed数据库获得黄连活性成分药根碱的潜在靶标，使用OMIM、Gene Cards及DisGeNET数据库收集非小细胞肺癌相关基因，经人工检查剔除假阳性基因后通过Venn工具获取药根碱和非小细胞肺癌的交集基因，通过PubMed数据库进一步验证靶标后导入STRING数据库，构建蛋白-蛋白相互作用（protein-protein interaction，PPI）网络，通过Cytoscape软件进行拓扑分析，通过DAVID数据库进行GO富集分析及KEGG通路分析，通过KEGG PATHWAY数据库比对药根碱靶标与EGFR-TKIs耐药通路之间的关系，预测药根碱干预EGFR-TKIs耐药非小细胞肺癌的直接作用靶标及靶通路。借助Auto Dock软件进行分子对接验证，PyMol软件进行可视化。采用EGFR-TKIs耐药非小细胞肺癌细胞模型H1975细胞系（即T790M突变EGFR-TKIs耐药非小细胞肺癌细胞系）进行细胞学实验，通过CCK-8初步考察药根碱对H1975细胞增殖能力的影响，采用蛋白质印迹法（Western blot，WB）验证药根碱对H1975细胞中部分关键靶蛋白的调控作用。结果 共获得药根碱靶标328个，非小细胞肺癌疾病基因3965个，药根碱与疾病交集基因69个，有7个核心靶基因为EGFR-TKIs耐药通路相关基因，富集分析显示PI3K-Akt信号通路为重要靶通路，分子对接结果表明药根碱与PI3K及mTOR之间均有较好的结合活性。药根碱可下调靶蛋白PI3K和mTOR的磷酸化，促进H1975细胞凋亡（P<0.01）。结论 黄连活性成分药根碱可能通过PI3K-Akt信号通路发挥抗T790M突变EGFR-TKIs耐药非小细胞肺癌的效用。     

中药抑制非小细胞肺癌PI3K/Akt/mTOR信号通路克服EGFR-TKIs获得性耐药研究进展

随着对肺癌发病机制及其生物学特性研究的不断深入,分子靶向治疗尤其是表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)在非小细胞肺癌治疗方面取得了突破性进展,然而经过6~12个月的治疗后,大部分患者会对EGFR-TKIs产生获得性耐药。PI3K/Akt/mTOR信号通路在非小细胞肺癌的发生发展中具有重要的作用,该通路在肿瘤治疗方面已经有了比较广泛的研究。中药在对抗EGFR-TKIs耐药方面有很大的前景。就近年来中药通过抑制非小细胞肺癌PI3K/Akt/mTOR信号通路来克服EGFR-TKIs获得性耐药的研究进展进行综述。     

中药逆转EGFR-TKIs治疗NSCLC获得性耐药的分子机制及研究进展

总结归纳近10年中药逆转表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptortyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)获得性耐药的分子机制及研究进展,以期为中药逆转EGFR-TKIs获得性耐药提供科学依据,并为中药在此领域中的应用提供新的思路与方法。中医药主要通过抑制表面生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)旁路或下游通路、逆转上皮间质转化(EMT)两个方面逆转其耐药。     

益气养阴散结方联合EGFR-TKIs治疗EGFR-TKIs继发耐药的晚期非小细胞肺癌的临床研究

目的:观察中药益气养阴散结方联合EGFR-TKIs治疗EGFR-TKIs继发耐药的晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法:将EGFR-TKIs治疗耐药后的晚期非小细胞肺癌患者随机分为化疗组、EGFR-TKIs组及益气养阴散结方联合EGFR-TKIs组。化疗组为用多西他赛或培美曲塞联合或不联合顺铂/卡铂进行化学治疗2-4个周期,EGFR-TKIs组为继续用原EGFR-TKIs药物治疗,益气养阴散结方联合EGFR-TKIs组为同时用中药益气养阴散结方联合原EGFR-TKIs药物治疗至不能耐受或死亡。对各组的临床疗效、生存时间、临床症候疗效、不良反应及生活质量进行评估。结果:(1)益气养阴散结方联合EGFR-TKIs治疗组DCR明显延长达46.9%,EGFR-TKIs组DCR 29.6%,化疗组DCR 32.0%;(2)治疗后益气养阴散结方联合EGFR-TKIs治疗组与EGFRTKIs治疗组、化疗组比较,临床证候疗效改善具有统计学意义,在联合治疗组及EGFR-TKIs治疗组治疗后较治疗前临床证候也存在明显改善(P0.05);(3)3组患者治疗后生活质量疗效等级改变观察,益气养阴散结方联合EGFR-TKIs治疗组优于EGFR-TKIs治疗组及化疗组(P=0.026);(4)益气养阴散结方联合EGFR-TKIs治疗组中位PFS 4.8月,中位OS 29.4月,与EGFR-TKIs治疗组(中位PFS 3.9月,中位OS 26.1月)及化疗组(中位PFS 5.0月,中位OS 20.1月)相比,中位PFS无统计学差异,中位OS明显延长,具有统计学差异(P0.05)。结论:益气养阴散结方联合EGFR-TKIs能延长EGFR-TKIs继发耐药的晚期非小细胞肺癌生存期(OS和PFS),与化疗组及EGFR-TKIs组相比可改善患者临床证候,改善生活质量,安全性良好,最终转化成生存的获益。     

中药改善EGFR-TKIs治疗进展期非小细胞肺癌产生获得性耐药的机制研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)的临床应用在进展期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中具有里程碑式的意义,但在临床治疗中,很大比例的患者在接受EGFR-TKIs治疗后出现耐药。扶正解毒类中药联合EGFR-TKIs治疗进展期NSCLC在临床中疗效可观。本文综述了应用EGFR-TKIs产生耐药及扶正解毒类中药改善EGFR-TKIs耐药的相关机制,为今后深入研究及中医临床治疗提供参考。     

益气养阴散结方联合EGFR-TKIs治疗EGFR-TKIs继发耐药的晚期非小细胞肺癌的临床疗效观察

目的:观察自拟益气养阴散结方联合EGFR-TKIs治疗EGFR-TKIs继发耐药的晚期非小细胞肺癌的临床疗效。方法:随机入组65例EGFR-TKIs治疗耐药后的晚期非小细胞肺癌患者,随机分为对照组(化疗组)30例及观察组(益气养阴散结方联合EGFR-TKIs组)35例。对照组为多西他赛或培美曲塞联合或不联合顺铂/卡铂化疗2～4周期,观察组为中药益气养阴散结方联合原EGFR-TKIs药物治疗至不能耐受或死亡。对2组的临床疗效、生存时间、临床证候疗效、不良反应及生活质量进行评估。结果:观察组DCR明显延长达45.7%,对照组DCR 36.7%(P=0.191);治疗后观察组与对照组比较,临床证候疗效改善具有统计学意义(P0.05);2组患者治疗后生活质量观察组优于对照组(P0.05);观察组中位PFS为4.8个月,中位OS 29.4个月,与对照组(中位PFS 5.0个月,中位OS 20.1个月)相比,中位PFS无统计学差异,中位OS明显延长,具有统计学差异(P0.05)。结论:益气养阴散结方联合EGFR-TKIs能延长EGFR-TKIs继发耐药的晚期非小细胞肺癌患者生存期,与对照组相比可明显改善患者临床证候,改善患者生活质量,安全性良好,最终转化成生存的获益。     

中药改善肺癌靶向治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药研究进展

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药是制约肺癌靶向治疗的瓶颈。中药配合EGFR-TKIs治疗肺癌源于临床,近年来在临床实践的基础上开展转化研究,探讨中药干预改善或逆转EGFR-TKIs获得性耐药成为研究的新靶点。本文综述了清热解毒、活血化瘀中药及基于扶正活血解毒治法的中药复方对EGFR-TKIs获得性耐药的影响与机制,提出中药的整体调节与靶向治疗有可能发挥协同作用,成为肺癌治疗的创新模式。     

中医药防治EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌不良反应研究进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是我国最常见的恶性肿瘤,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗驱动基因“EGFR19、EGFR21”突变的NSCLC效果显著。但在口服EGFR-TKIs过程中,相关不良反应的发生会影响患者的生活质量,降低靶向治疗的依从性,进而影响原发病的治疗。中医药联合EGFR-TKIs治疗NSCLC在降低不良反应的发生率、减轻不良反应的程度等方面具有一定的优势。文章通过对现有文献的总结和提炼,概述中医药联合EGFR-TKIs防治NSCLC不良反应的进展,为今后中西医结合进一步规范化防治NSCLC的不良反应提供借鉴。     

EGFR-TKIs结合中医药治疗晚期非小细胞肺癌的多因素分析

目的研究EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的疾病无进展生存期(PFS)与中医药治疗的相关性,为中医药与靶向治疗结合的临床应用提供科学的依据。方法回顾性分析303例病理明确并且口服EGFR-TKIs治疗的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料,采用SPSS18.0统计软件进行单因素及多因素COX回归模型分析,分析性别、年龄、吸烟状况、病理类型、病灶情况、EGFR基因突变情况、毒副反应、中医药干预、治疗方式等9个因素对PFS的影响。结果单因素分析结果显示:吸烟状况、病理类型、病灶情况、EGFR基因突变、毒副反应、中医药干预、治疗方式等7个因素是EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌PFS的影响因素(P0.05);Cox回归模型分析结果显示:吸烟史、鳞癌、弥漫性病灶、中医药干预、毒副反应等5个因素是EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌PFS的独立预后因素(P0.05)。吸烟者的疾病进展风险是不吸烟者的1.391倍(P=0.018);鳞癌患者的疾病进展风险是腺癌患者的2.45倍(P=0.007)。弥漫性病灶、中医药干预、毒副反应三个因素的回归系数均小于0,且其危险度的P0.05,故均是预后的独立保护因素。弥漫性病灶患者的疾病进展风险较单一病灶患者下降0.629倍(P=0.001);经中医药干预的患者疾病进展风险较未干预的患者下降0.567倍,(P=0.000);发生毒副反应的患者的疾病进展风险较未发生的患者下降0.527倍(P=0.000)。采用生存极限(KaplanMeier)法计算中医药干预组的PFS为10个月,中医药未干预组的PFS为6个月,差异有统计学意义(P=0.000)。结论EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌中,吸烟状况、病理类型、病灶情况、EGFR基因突变、毒副反应、中医药干预、治疗方式等是影响患者疾病进展的因素。吸烟者、腺癌患者、肺部弥漫性病灶者、服用EGFR-TKIs后出现毒副反应者、结合中医药干预的患者较吸烟者、鳞癌患者、肺部单一病灶者、服用EGFR-TKIs后未出现副反应者、未结合中医药干预的患者降低了疾病进展的风险,是影响PFS的独立因素,也是预后的保护性因素。中医药结合EGFR-TKIs治疗非小细胞肺癌能够推迟疾病的进展,延长PFS。     

常用口服中成药辅助治疗非小细胞肺癌的作用机制及临床应用研究进展

肺癌发病率和死亡率均位居世界癌症前列，约85%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），大多数患者在确诊时已是晚期，5年生存率较低，严重危害人类生命和健康。中医药在恶性肿瘤综合治疗中具有重要作用，口服中成药作为中医药的重要组成部分，具有制剂稳定、口感温和、携带方便、有效成分确切等区别于汤剂的优点，已广泛用于NSCLC的辅助治疗，在临床应用中不管是联合化疗、靶向治疗、放射治疗，还是单用维持治疗均可发挥增效减毒的功效，使治疗有效率提高，治疗相关不良反应减轻，进而延长患者生存时间，改善患者生活质量。口服中成药辅助治疗NSCLC的作用机制主要包括抑制肺癌细胞的增殖、侵袭与转移，促进肺癌细胞凋亡，抑制肿瘤新生血管生成，逆转多药耐药，调节机体免疫功能，体现了中医药通过多途径、多通路、多靶点发挥抗肿瘤作用的特点。目前临床上常用于治疗NSCLC的口服中成药包括金复康口服液、参一胶囊、平消胶囊、消癌平片、康莱特胶囊、复方斑蝥胶囊、回生口服液、养正消积胶囊、西黄丸、紫龙金片、华蟾素胶囊等，这些中成药治疗NSCLC的临床与基础研究均较多，但缺乏系统性整合与梳理，故该文对目前临床上常用的口服中成药辅助治疗NSCLC的作用机制及临床应用研究进展进行系统综述，以期为后续研究和临床治疗提供参考。     

晚期非小细胞肺癌靶向治疗耐药与HOTAIR基因表达及中医证候分型的关系

目的:观察晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者用表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗耐药后患者组织、血清中HOX转录反义RNA (HOTAIR)基因表达与中医证候分布特点及疗效的相关性,为靶向治疗后的非小细胞肺癌患者提供中医辨证论治依据。方法:选择2017年3月—2019年4月期间经病理组织学确诊的89例晚期NSCLC患者,进行EGFR-TKIs治疗,并进行中医辨证分型,治疗前后采集肿瘤组织及血清学标本,检测EGFR-TKIs治疗前后、耐药后患者肿瘤组织、血清HOTAIR水平,分析晚期NSCLC患者EGFR-TKIs治疗与HOTAIR基因表达及中医证候分布特点的相关性。结果:NSCLC患者进行EGFR-TKIs治疗2个月后患者肿瘤组织及血清中HOTAIR相对表达量低于治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05);EGFR-TKIs耐药患者肺肿瘤组织及血清中HOTAIR相对表达量高于EGFR-TKIs非耐药患者,差异均有统计学意义(P<0.05)。EGFR-TKIs耐药患者中医证候分型以阴虚血瘀证、气阴两虚证为主,非耐药患者证候分型以气虚血瘀证、气虚痰湿证...     

汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药和凋亡抗性的实验研究

目的：研究中药汉防己提取的生物碱汉防己甲素逆转肺癌化疗耐药产生与凋亡发生的机理。方法：实验分对照组（只加培养基）和阿霉素组（ADR组）、汉防己甲素合阿霉素组（Tet／ADR组），后2组采用不同浓度汉防己甲素和阿霉素作用于人肺癌敏感株GLC-82和阿霉素耐药株GLC-82／ADR细胞，通过MTT法检测抗肿瘤药物的细胞毒作用，流武细胞仪检测多药耐药相关蛋白（MRP）表达，碘化丙啶（PI）染色检测细胞凋亡。结果：GLC-82／ADR耐药肺癌细胞株耐药指数（RF）为5．43，说明耐药株肺癌细胞对阿霉素明显耐药；汉防己甲素作用耐药肺癌细胞后其RF降至1．89，说明汉防己甲素可毗逆转GLC-82／ADR耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药。化疗耐药肺癌细胞MRP蛋白表达在12h、24h、36h、48h，ADR组与Tet／ADR组比较，差异有非常显著性意义（P〈0．01），说明汉防己甲素可以下调化疗耐药肺癌细胞MRP蛋白表达。化疗耐药肺癌细胞凋亡在6h、12h、18h、24h，Tet／ADR组与ADR组、对照组比较，差异有非常显著性意义（P〈0．01），说明汉防己甲素协同阿霉素增强对化疗耐药肺癌细胞凋亡作用。结论：汉防己甲素可以逆转GLC-82／ADR耐药肺癌细胞对阿霉素的耐药，下调化疗耐药肺癌细胞MRP蛋白表达，协同阿霉素增强对化疗耐药肺癌细胞凋亡作用。     

中药单体逆转肺癌多药耐药作用的研究进展

化疗是临床肺癌治疗的主要方式,但肿瘤的多药耐药（multidrug resistance,MDR）对肺癌化疗效果造成巨大负面影响,因此选择合理的多药耐药逆转药物制剂已经成为抗癌战线的重要任务之一。中药相关活性成分作为目前多药耐药的有效逆转肺癌天然产物制剂,充分发挥药效范围广而强,毒副作用小,靶向功能多项化等优点,已经成为现代抗癌药物的主要研究热点。本研究通过查阅分析肺癌方面抗肿瘤多药耐药逆转治疗作用机制,对单体逆转肺癌多药耐药治疗的相关机制及作用进行总结,在所得研究综述的基础上为进一步治疗及新药的研发创新提供依据。     

中医药在晚期非小细胞肺癌化疗中的应用

目的主要研究中医药在气阴两虚型晚期非小细胞肺癌化疗中的应用。方法本文从病因病机、辨证分型及中医药在气阴两虚型晚期化疗中的临床应用进行综述。结果中医学以其整体观念和辨证施治的特色,以及带瘤生存的治疗特点,能提高晚期非小细胞肺癌的化疗疗效,延缓疾病进展,减轻毒副作用,提高患者生存质量,延长生存时间。结论中医药在非小细胞肺癌患者的治疗中有优势,日后应在坚守其整体观念和辨证论治特色的基础上,进一步明确分型和治疗手段,减少主观性,使其在治疗晚期非小细胞肺癌中发挥更全面、更有益的作用。     

中医药联合免疫检查点抑制剂在晚期非小细胞肺癌治疗中的探索

免疫检查点抑制剂改变了晚期非小细胞肺癌的治疗格局,为晚期非小细胞肺癌患者带来长期生存的新希望,然而其在临床应用过程中仍面临诸多挑战。中医药对肿瘤免疫抑制微环境有调节作用,能够改善晚期非小细胞肺癌患者的免疫状态,另外中医药作为肺癌综合治疗中的重要组成部分,已被广泛应用。本文以中医药联合免疫检查点抑制剂调节肺癌患者免疫功能的机制特点、中医理论为出发点,结合近期免疫检查点抑制剂在肺癌领域的相关临床研究,提出中医药联合治疗模式的研究方向,并对未来研究提出展望。