5-氨基苯并咪唑酮类衍生物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性的研究

以5-氨基苯并咪唑酮为原料,经过酰化和取代反应合成了目标化合物,并采用Ellman分光光度法,考察了它们对乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性。结果表明部分目标化合物具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物4d的抑制活性最好,其IC50=7.2μmol·L-1,优于对照药利斯的明;同时它对丁酰胆碱酯酶几乎没有抑制活性。5-氨基苯并咪唑酮类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性值得进一步研究。     

新化合物 A-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-Δ3(5),9(10)-雌甾二烯-2-酮的合成

报道新化合物A-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-Δ^3(5),9(10)-雌甾二烯-2-酮2的合成。文中探讨了用炔钾粗品对A-失碳-Δ^3(5),9(10)-雌甾二烯-2，17-二酮１和Ａ-失碳-６β，１９-环氧-Δ³-雄甾-2，17-二酮3的选择性炔化，分别得标题化合物2（44%）及Ａ-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-６β，１９-环氧-Δ³雄甾-2-酮４（６５％），４经还原性破开环氧、去羟甲基和去醋酰氧基合成了标题化合物２。四步总收率为３４％。     

羟基胆烷酸类衍生物的抗癌活性研究Ⅱ.3β,5α,6β-三羟基胆甾烷-24-酸及3β,6β-二羟基胆甾-4-烯-24-酸衍生物的合成及其抗癌活性

目的探讨侧链极性的改变对氧代固醇类化合物抗癌活性的影响.方法以去氧猪胆酸为起始原料合成共22个(其中14个未见文献报道)侧链具一定极性、母环结构为3β,5α,6β-三羟基及3β,6β-二羟基-Δ4-烯胆甾-24-酸衍生物,并以3β,5α,6β-三羟基胆甾烷(10)和3β,6β-二羟基胆甾-4-烯(11)为对照,比较其体外抗癌活性.结果与结论少部分化合物的抗癌活性比对照物稍强,大部分基本持平,少部分活性消失.希望从3β,5α,6β-三羟基及3β,6β-二羟基-Δ4-烯胆甾-24-酸衍生物中找到比现有的氧代固醇抗癌活性更强的化合物的设想,目前尚未达到预期目的.     

4-取代17β-羟基在-7α-甲基-4-雌烯-3-酮的合成和抗生育活性

为了寻找抗生育药物,从17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮经17β-羟基-7α-甲基-4β,5β-环氧雌烷-3-酮合成了七个4-位取代的目标化合物:4,17β-二羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-甲氧基-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-氯-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯和4-溴-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮。这些化合物均可竞争性地与人蜕膜孕酮受体结合,并能抑制蜕膜细胞的发育,对大鼠具有显著的抗着床活性。     

4-取代17β-羟基在-7α-甲基-4-雌烯-3-酮的合成和抗生育活性

为了寻找抗生育药物,从17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮经17β-羟基-7α-甲基-4β,5β-环氧雌烷-3-酮合成了七个4-位取代的目标化合物:4,17β-二羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-甲氧基-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯、4-氯-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮及其17-乙酸酯和4-溴-17β-羟基-7α-甲基-4-雌烯-3-酮。这些化合物均可竞争性地与人蜕膜孕酮受体结合,并能抑制蜕膜细胞的发育,对大鼠具有显著的抗着床活性。     

3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性研究

目的设计合成3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物,并探讨C-6位芳甲基上引入溴原子对其乙酰胆碱酯酶抑制活性的影响。方法以4-羟基苯甲醛为原料,经溴代反应,得到3-溴-4-羟基苯甲醛和3,5-二溴-4-羟基苯甲醛,再将溴代的4-羟基苯甲醛与乙酰甘氨酸经Erlenmeyer-Plchl反应、水解反应、缩合反应合成目标化合物3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。采用Ellman法对目标化合物进行体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选。结果所有目标化合物的结构均经红外光谱、质谱和核磁共振氢谱确证。目标化合物经体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选,结果显示:所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中8个化合物在10μmol.L-1浓度水平抑制活性超过了40%。结论在7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物母核C-6位芳甲基中引入溴原子的3-芳基-6-(溴代芳甲基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物普遍具有较高的AChE抑制活性,并且引入2个溴原子的化合物抑制活性明显高于引入1个溴原子的化合物。     

7α和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-4-雌甾烯-3-酮的合成

由于7α-甲基或10β-乙酰氧基4(5)烯-3-酮雌(雄)甾化合物具有显著的抗着床或抗蜕膜活性,我们合成了既具有7α-甲基或7β-甲基又具有10β-乙酰氧基的两个新甾族化合物(1_a)和(1_b)。经药理试验表明(1_a)和(1_b)对孕鼠均有抗早孕作用。     

11β，17α-二羟基-17-丙酰基-1，4-雄甾二烯-3-酮的合成

目的 制备17-丙酰基功能化的甾体化合物11β,17α-二羟基-17-丙酰基-1,4-雄甾二烯-3-酮.方法 以泼尼松龙为原料,经5步反应合成目标物.结果 和结论 总收率为67.4%,通过NMR、MS等确证了中间体和目标物的结构.     

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮的抗早孕作用

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮(简称7α-和7β-甲-乙氧雌酮)对小鼠抗早孕ED_(50)分别为1.6和5.5 mg/kg。7α-甲-乙氧雌酮在大鼠也有抗早孕作用并使血浆孕酮浓度降低,应用10 μg/ml浓度能抑制离体妊娠大鼠卵巢孕酮合成。7α-和7β-甲-乙氧雌酮与兔子宫胞浆雌二醇受体的相对结合亲和力(RBA)分别为10.8和1.5,与孕酮受体的RBA均<1.7α-和7β-甲-乙氧雌酮都有较弱的雌激素和抗雌激素活性。     

3-(氨基烷氧基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的设计、合成与乙酰胆碱酯酶抑制活性

目的初步探讨在7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物母核C-3位苯环侧链中引入二乙胺基团的3-(氨基烷氧基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物的合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性。方法以取代的苯甲醛和乙酰甘氨酸为初始原料,经Erlenmeyer-Plchl反应、缩合反应、水解反应、缩合反应,生成6-芳甲基-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮类化合物,再与取代的α-氯代苯乙酮反应,得到6-芳甲基-3-(羟基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物;以芳基乙烯为原料,经温和的氧化反应、缩合反应得到3,4-二氢-6-芳基-3-硫代-1,2,4-三嗪-5(2H)-酮类化合物,再与取代的α-氯代苯乙酮在乙酸中反应得到6-芳基-3-(羟基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。两条合成路线得到的3-(羟基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物进一步经Williamson反应制备得到10个3-(烷氧基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。所有目标化合物结构均经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证。采用Ellman法对目标化合物进行体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选。结果根据前期已筛选化合物的活性数据和总结出的初步构效关系,设计并合成了10个C-3位苯环侧链中含有二乙胺基团的3-(氨基烷氧基芳基)-7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物。体外乙酰胆碱酯酶抑制活性筛选表明,所有目标化合物均具有乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中7个化合物在10μmol.L-1浓度水平抑制活性超过了50%。结论根据体外重组人源AChE(rhAChE)抑制活性的测试结果,发现C-3位苯环侧链中含有二乙胺基团的7H-噻唑并[3,2-b]-1,2,4-三嗪-7-酮类化合物均具有较好的rh-AChE抑制活性。在这一位置的侧链中引入二乙胺基团,可以增强化合物对rhAChE的抑制活性。     

3β-羟基-5-雄甾烯-17-酮-丁二酸酯人工抗原的合成

目的 合成3β-羟基-5-雄甾烯-17-酮-丁二酸酯(5-烯雄甾酯)人工抗原.方法 以N,N-二环己基碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺为催化剂,采用活性酯法将5-烯雄甾酯与牛血清白蛋白偶联.结果 产物经元素分析、质谱和红外光谱确定,合成得到每个BSA载体连接6个半抗原小分子的人工抗原.结论 采用琥珀酸酐衍生化5-烯雄甾酯,活性酯法合成抗原,产率高、副产物少.     

羟基胆烷酸类衍生物的抗癌活性研究Ⅱ．3β，5a，6β-三羟基胆甾烷-24-酸及3β，6β-二羟基胆甾-4-烯-24-酸衍生物的合成及其抗癌活性

目的探讨侧链极性的改变对氧代固醇类化合物抗癌活性的影响。方法以去氧猪胆酸为起始原料合成共22个(其中14个未见文献报道)侧链具一定极性、母环结构为3β，5a，6β-三羟基及3β，6β-二羟基-△^4-烯胆甾-24-酸衍生物，并以3β，5a，6β-三羟基胆甾烷(10)和3β，6β-二羟基胆甾-4-烯(11)为对照，比较其体外抗癌活性。结果与结论少部分化合物的抗癌活性比对照物稍强，大部分基本持平，少部分活性消失。希望从3β．5a，6β-三羟基及3β，6β-二羟基-△^4-烯胆甾-24-酸衍生物中找到比现有的氧代固醇抗癌活性更强的化合物的设想，目前尚未达到预期目的。     

6,8-二-三氟甲基-5-羟基-7-乙酰基白杨素的抗肿瘤作用

目的　研究 6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰基白杨素的抗肿瘤作用及机制。方法　采用MTT比色法检测白杨素及白杨素乙酰化、卤化、三氟甲基化衍生物体外抗肿瘤活性 ;小鼠Lewis肺癌移植瘤模型观察目标化合物 (6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰基白杨素 )体内抗肿瘤作用 ;PI染色流式细胞术分析 6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰基白杨素对人胃癌(SGC 790 1 )细胞周期的影响。结果　白杨素及白杨素乙酰化、卤化、三氟甲基化衍生物对体外培养人胃癌 (SGC 790 1 )细胞 ,人急性粒细胞性白血病 (HL 6 0 )细胞和人结肠癌 (HT 2 9)细胞具有抑制增殖作用 ;以 6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰基白杨素作用最强 ,其对SGC 790 1细胞 ,HT 2 9细胞和HL 6 0细胞的IC50 分别是 2 5 1 ,1 96和 0 1 8μmol·L-1 。 6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰基白杨素对小鼠Lewis肺癌皮下移植原发瘤及自发性肺转移具有抑制作用 ,呈剂量依赖关系。6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰基白杨素 (1～ 2 μmol·L-1 )能使SGC 790 1细胞周期阻滞于G1 期。结论　 6 ,8 二 三氟甲基 5 羟基 7 乙酰白杨具有抗肿瘤作用 ,其机制可能与使细胞周期G1 期阻滞相关     

1,8-二羟基-3-乙酰基-6-甲基-9,10蒽醌的合成及对卵巢癌细胞的生长抑制

目的:合成1,8-二羟基-3-乙酰基-6-甲基-9,10蒽醌,探讨该合成产物对人卵巢癌细胞(SKOV3)的生长抑制作用。方法:以大黄素为基础结构,化学全合成1,8-二羟基-3-乙酰基-6-甲基-9,10蒽醌;构建SKOV3与人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC)的交换培养液条件共培养体系,以卡铂为对照药,MTT法检测合成产物对单独培养SKOV3和HUVEC的半数抑制浓度(IC50)及条件共培养体系中两种细胞的IC50。结果:化合物结构经IR,1H-NMR和13C-NMR确证。合成产物和卡铂对单独培养SKOV3的IC50分别为111.72,177.63μmol·L-1,对单独培养HUVEC的IC50分别为198.11,131.53μmol·L-1;合成产物和卡铂对条件共培养体系中SKOV3的IC50分别为104.48,180.7μmol·L-1,对HUVEC的IC50分别为239.22,178.62μmol·L-1。结论:1,8-二羟基-3-乙酰基-6-甲基-9,10蒽醌显示出比卡铂更为优越的抑制卵巢癌细胞生长活性;合成产物对单独培养和条件培养基共培养细胞的IC50值不同,反映了单细胞体系与条件培养基共培养体系在药物筛选结果上的差异。     

3β-羟基孕甾-5-烯-20-酮-3-醋酸酯的合成工艺改进

双烯醇酮醋酸酯在活性镍催化氢化反应后得到的副产物3β，20（R，S）－二羟基孕甾－5－烯－3－醋酸酯通过适当的氧化反应可制成3β－羟基孕甾－5－烯－20－酮－3－3醋酸酯，后者可用于黄体酮生产。     

3α-羟基-16α，17α-亚甲基-5α-孕甾-20-酮类化合物的合成及生物活性研究

目的设计合成含16α，17α-亚甲基的3-羟基5α-孕甾-20-酮类化合物，并研究其神经细胞的保护作用。方法以3β-羟基5α-孕甾-16-烯-20-酮醋酸酯为起始原料经多步反应合成目标化合物；用谷氨酸引起的神经细胞损伤模型研究其保护作用。结果与结论共合成12个目标化合物，其结构经IR、MS、^1H-NMR谱确证，其中5个目标化合物对谷氨酸引起的神经细胞损伤有保护作用。     

利用模式动物线虫进行木榄提取物3'',4'',5''-三羟基-7-羟基-5-甲氧基黄酮生物活性的评价研究

目的 研究红树植物体内具有的特殊天然活性成分的生物活性。方法 研究从红树植物木榄中提取到的一种生物活性成分-3’，4’，5’-三羟基-7-羟基-5-甲氧基黄酮（3’，4’，5’-trihydroxy-7-hydroxy-5-methoxy flavone），并通过引入模式生物线虫研究体系对其生物活性进行分析，评测此种提取物对于线虫寿命、生长发育、生殖速度及数量、运动行为等方面的影响。结果 该黄酮类物质明显缩短线虫寿命，可能部分是通过该提取物对于细胞凋亡进程的促进而介导的。此外，高剂量的提取物能够显著影响线虫的生殖与运动行为，但未发现该类物质的致畸作用。结论在未来开发该种提取物作为可能的抑制肿瘤细胞生长的药物时，必须注意到这种潜在的临床负效应。     

(3R,5S)-6-氧代-3,5-O-亚异丙基-3,5-二羟基己酸叔丁酯的合成

L-（-）-苹果酸经酯化、还原、羟基保护、缩合、羰基还原、羟基保护、脱硅保护和Swern氧化等反应制得罗伐他汀的关键中间体（3R，5S）-6-氧代-3,5-O-亚异丙基-3，5-二羟基己酸叔丁酯，总收率25％。     

2β-(4′-甲基- 1′-哌嗪基)- 3α-羟基-16,17-取代-5α-雄甾烷的合成

为了寻找心血管系统药物,以表雄酮为原料,合成了7个16,17位取代的目标化合物:2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α-羟基-16α-溴-5α-雄甾-17-酮、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-氧-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17-肟-5α-雄甾烷、2β-(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,16α-二羟基-17β-氨基-5α-雄甾烷和2β—(4’-甲基-1’-哌嗪基)-3α,17β-二羟基-16β-氨基-5α-雄甾烷。初步药理试验结果表明它们都有不同程度的抗心律失常活性。     

新化合物 A-失碳-17β-羟基-17α-乙炔基-Δ~(3(5),9(10))-雌甾二烯-2-酮的合成

报道新化合物Ａ失碳１７β羟基１７α乙炔基Δ３（５），９（１０）雌甾二烯２酮２的合成。文中探讨了用炔钾粗品对Ａ失碳Δ３（５），９（１０）雌甾二烯２，１７二酮１和Ａ失碳６β，１９环氧Δ３雄甾２，１７二酮３的选择性炔化，分别得标题化合物２（４４％）及Ａ失碳１７β羟基１７α乙炔基６β，１９环氧Δ３雄甾２酮４（６５％），４经还原性破开环氧、去羟甲基和去醋酰氧基合成了标题化合物２。四步总收率为３４％。