四氢生物喋呤负荷试验在高苯丙氨酸血症鉴别诊断中的临床应用

目的探讨四氢生物喋呤（BH4）负荷试验在高苯丙氨酸血症（HPA）鉴别诊断中的应用价值。方法自2008年1月-2010年6月,27例HPA患儿采用口服BH4（20 mg/kg）负荷试验。对其中血苯丙氨酸（Phe）浓度小于6 mg/dl患儿采用口服Phe-BH4联合负荷试验,结合尿喋呤分析、血红细胞二氢喋呤还原酶（DHPR）活性测定。结果 （1）在BH4负荷试验中,不同类型HPA患儿的血Phe浓度表现出各不相同的改变。27例HPA患儿中,共鉴别出5例BH4缺乏症,9例BH4反应性苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症,13例BH4无反应性苯丙氨酸羟化酶（PAH）缺乏症。（2）在22例中度苯丙酮尿症（PKU）患儿中,9例为BH4反应性PAH缺乏症。结论 BH4负荷试验在HPA早期鉴别诊断中十分重要,部分中度PKU对BH4有反应,可使用BH4替代治疗。     

江西省新生儿高苯丙氨酸血症筛查结果分析

[目的]分析江西省新生儿高苯丙氨酸血症(HPA)发病情况.[方法]应用细菌抑制法和荧光分析法进行新生儿足跟血纸片苯丙氨酸检测.四氢生物喋呤缺乏症(BH4D)鉴别诊断送上海新华医院.[结果]10年来共筛查367 166例新生儿,确诊HPA 20例,发病率为1/18 358.其中经典型PKU 3例,占15%,中等型HPA 5例,占25%;轻型HPA 1例,占5%.BH4缺乏症11例,占55%.[结论]江西省HPA的发病率低于全国平均水平,但BH4D的发病率明显高于全国水平;应对所检出的所有高HPA患者进行鉴别诊断,以免错过最佳治疗时机.     

新生儿轻度高苯丙氨酸血症的转归探讨

目的:探讨高苯丙氨酸血症(HPA)患儿的转归与结局,为进一步做好治疗工作提供依据。方法:对确诊阳性、血苯丙氨酸(Phe)浓度为120~360μmol/L的患儿应用基因突变分析法、四氢生物蝶呤(BH4)负荷试验及尿蝶呤谱分析等鉴别诊断实验或长期检测复查血Phe浓度。结果:2012年1月~2013年12月共筛查新生儿1 939 804例,确诊轻度HPA患儿266例。经鉴别诊断实验后确诊轻型苯丙酮尿症(PKU)患儿115例,暂时型PKU患儿99例,四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)患儿1例,基因携带者2例;其他情况49例。结论:应用PKU的鉴别诊断实验能更有效排除假阳性,以免造成患儿家长精神过度紧张,可提高新生儿筛查工作质量。     

山东省高苯丙氨酸血症分型及治疗效果评价与基因分析

【目的】 了解本省高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia,HPA)的分型、不同类型治疗效果、影响因素及四氢生物蝶呤缺乏症(tetrahydrobiopterin deficiency,BH4D)基因分析情况。 【方法】 对在济南市新生儿疾病筛查中心确诊的396例HPA患儿根据BH4负荷试验及尿蝶呤谱分析结果判断患儿的临床分型(苯丙氨酸羟化酶缺乏症及BH4D)。根据不同类型对症治疗,并定期监测血苯丙氨酸浓度及生长发育评价,对BH4D患儿进行基因分析。 【结果】396例HPA患儿中356例为苯丙氨酸羟化酶缺乏,40例BH4D,128例BH4反应性苯丙氨酸羟化酶缺乏症。155例随访患儿,末次随访6月~15岁,平均年龄6.5岁。治疗后HPA患儿体格发育与同年龄组正常儿童相比差异无统计学意义。155例HPA患儿智商正常132例(占85.2%)。经典型PKU患儿智商与血Phe浓度相关分析显示二者呈负相关(r=0.416,P<0.01)。BH4D患儿智商水平与开始治疗时有无神经系统症状密切相关。11例BH4D携带6种基因突变,259C>T占42.1%。 【结论】 不同临床表型和生化表型的HPA患儿经早期诊断治疗体格发均在正常范围,85%的患儿智力正常。经典型PKU患儿智力发育水平与血Phe浓度负相关,浓度的升高或波动较大均能严重影响患儿智力水平。BH4D患儿治疗效果与开始治疗的时间密切相关。本地区BH4D患儿较为集中的基因突变位点是259C>T。     

新生儿高苯丙氨酸血症筛查与诊断治疗

目的探讨湖南省高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia,HPA）的患病与诊断治疗结果,以减少HPA引起的智力低下与致残。方法回顾分析湖南省1997-2006年间279 678例新生儿筛查资料,采用荧光法测定苯丙氨酸（phenylalanine,Phe）滤纸血片,Phe〉120μmol/L则进行复查,复查仍阳性患者则行尿蝶呤分析,四氢生物蝶呤（tetrahydro-biopterin,BH4）负荷试验以及红细胞DHPR测定等以确诊HPA类型。根据HPA类型给予相应治疗并进行随访。结果检出HPA患儿14例,发病率1/19 977,明显低于全国平均水平1/11 144[1];其中苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydrox-ylase,PAH）缺乏症10例,四氢生物蝶呤缺乏症（tetrahydrobiopterin deficiency,BH4D）4例,全部为6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（6-pyruvoyl tetrahydroptein synthase,PTPS）缺乏型,PAH缺乏症患儿经多样化低Phe饮食治疗,预后良好,智力达到正常同龄儿童水平;BH4D患儿中3例经药物治疗,基本未出现神经系统症状。结论新生儿HPA筛查对鉴别PAH缺乏症与BH4D极为重要,可有效减少HPA引起的智力低下。     

新生儿苯丙酮尿症综合干预效果的初步评价

评价新生儿苯丙酮尿症(PKU)综合干预的效果,减少PKU患儿生后智力残疾的发生率,提高人口素质。方法:应用Guthrie细菌抑制法进行大样本初筛,对血苯丙氨酸(Phe)浓度高于2mg/dl者复采血片应用该法确诊病例;对确诊病例给以低苯丙氨酸饮食长期治疗,进行定期化验血液Phe浓度及体格检查和智力测试,对家长进行饮食治疗指导,根据化验结果随时调整饮食谱。同时给予免费保偿诊治6年。结果:1999年6月～2004年4月筛查284373例新生儿,确诊PKU41例,其中经典PKU32例,中度高Phe血症5例,四氢生物喋呤缺乏症(BH4D)4例。除了4例BH4D应用药物治疗外,对其他37例患儿采取了综合干预措施,治疗效果良好,体格及智力发育正常率97.30%。社会效益良好,家庭负担明显减轻。结论:对新生儿疾病筛查出的PKU患儿采取综合干预的方法使PKU患儿诊治率明显提高,治疗效果显著,有良好的社会、经济效益,并提高了出生人口素质。而新生儿疾病筛查实行保偿制度是保证综合干预效果良好的关键。     

福建省新生儿苯丙酮尿症筛查状况分析

目的：分析和总结1998－2001年福建省新生儿苯丙酮尿症（PKU）筛查状况。方法：新生儿出生后72h采足跟血，滴在规定的滤纸上。采用细菌抑制法（BIA法）或荧光法测定苯丙氨酸（Phe）浓度。结果：福建省1998年起开展新生儿苯丙酮尿症筛查，筛查率达10％。共筛查131402各新生儿，确诊苯丙酮尿症患儿4名（发病率1／32850万），其中1例为BH4缺乏（发病率为1／131402）。对确诊的4例PKU患儿中，3例典型PKU患儿用低苯丙氨酸饮食治疗；1例恶性PKU用四氢生物蝶呤（BH4）治疗。结论：新生儿筛查能使苯丙酮尿症患儿得到早期诊断和治疗，防止智力低下的发生。     

持续性高苯丙氨酸血症11例随访分析

【目的】　进一步探讨持续性高苯丙氨酸血症的诊治。　【方法】　通过Guthrie细菌抑制法进行新生儿苯丙酮尿症筛查 ,可疑者采用毛细血管电泳法测定血苯丙氨酸 (phe)和酪氨酸 (tyr)。自 1993～ 2 0 0 1年 6月北京地区共筛查新生儿 6 5 85 72名 ,确诊经典型PKU48例、高苯丙氨酸血症 (HPA) 11例 ,PKU/HPA 48/11=4.36、四氢生物喋呤(BH4 )缺乏症 4例。　【结果】　 11例HPA定期随访 6月～ 6年 ,9例血phe浓度维持在 0 .12～ 0 .36mmol/L智能发育正常 ,2例血phe浓度维持在 0 .48～ 0 .6 0mmol/L偶有 0 .72mmol/L出现了智能发育落后 ,而且 11例患儿的phe耐受量不尽相同。　【结论】　HPA的定期随访监测十分必要 ,若血phe >0 .48mmol/L应给予低苯丙氨酸饮食治疗。治疗不仅依据血苯丙氨酸浓度还要考虑其苯丙氨酸的耐受量才能使治疗更趋于合理。     

甘肃地区13920例新生儿高苯丙氨酸血症筛查和诊断分析

目的 通过对新生儿筛查和检测,了解甘肃地区高苯丙氨酸的发病情况和类型.方法 采集13 920例新生儿足跟末梢血,用荧光定量法检测干滤纸血片中的Phe浓度,并用尿蝶呤谱分析、四氢生物蝶呤负荷试验和PAH基因测序确诊和鉴别诊断可疑患者.结果 在13 920例新生儿中检出高苯丙氨酸血症6例,均诊断为苯丙酮尿症(PKU),未确诊四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症,仅1例诊断为BH4反应性PKU.6例PKU患儿PAH基因部分外显子测序,检出6种基因突变.其中R243Q突变所占比例最高,其次是V399V、EX6-96A.结论 甘肃地区高苯氨酸血症发病率1/2 320,明显高于其他地区,早期诊断和鉴别诊断可以指导患儿的治疗.     

四氢生物蝶呤负荷试验的临床应用

【目的】　探讨四氢生物蝶呤 (tetrahydrobiopterin ,BH4)负荷试验 ,在鉴别诊断高苯丙氨酸血症 (hyper phenylalaninemia ,HPA)患儿中的应用。 　【方法】　HPA患儿在低苯丙氨酸 (phenylalanine ,Phe )饮食治疗前按 7.5mg/kg口服合成BH4片 ,分别在服前、服后 2、4、6h采滤纸 (S&S90 3 )血样一次 ,阴凉处晾干 ,用细菌抑制法检测其Phe浓度 ,并观察其变化情况。　【结果】　共检测HPA患儿 41例 ,其中 4例 6 丙酮酰四氢蝶呤合成酶 (6 pyruvoylte trahydropte rinsynthase ,PTPS)缺乏引起的四氢生物蝶呤缺乏症 (tetrahydrobiopterindeficiency ,BH4D)患儿 ,在服BH4片后 2、4、6hPhe浓度平均下降率分别为 68.42 %、90 .3 5 %、92 .76% ,服药后 4hPhe浓度全部达到切值以下 ;3 7例在服BH4片后相同时间 ,Phe浓度平均下降率分别为 0 .81%、1.62 %、4.0 3 %。　【结论】　BH4负荷试验是一种简便、快速、有效地鉴别诊断HPA患儿的方法。     

高苯丙氨酸血症1 066例随访分析

【目的】 了解高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaminemia, HPA)患者治疗随访及预后。 【方法】 对在本院诊断治疗的1 066例HPA的治疗随访结果进行回顾性分析。 【结果】 1)在1 066例HPA患儿中,共有1 016例为苯丙氨酸羟化酶缺乏症,即经典型苯丙酮尿症(phenylketonuria, PKU),50例为四氢生物蝶呤缺乏症(tetrahydrobiopterin deficiency, BH₄D)。在这些PKU患者中,有369例(34.62%)患儿在新生儿筛查时被确诊并在3个月内开始规律治疗,241例(22.61%)在生后3～12个月内确诊, 456例(42.78%)在1岁后才确诊。2)3个月内筛查治疗的患儿智力发育明显高于非筛查确诊的患儿(96±15, 69±11;t=14.19,P＜0.01﹚。3)3个月后才确诊的经治疗后智力水平也有明显提高﹙46±15,69±11,t=7.13,P＜0.05﹚。4)氢质子磁共振波谱(¹HMRS)检测22例HPA患儿的脑苯丙氨酸(phenylalanine, Phe)浓度表明患儿血、脑Phe浓度与智商均呈负相关关系(r_血=0.505,r_脑=0.647,P<0.01)。 【结论】 对所有HPA患者均应进行鉴别诊断,尽早确诊和治疗, 控制血、脑苯丙氨酸浓度是减少智能落后的有效措施。     

四氢生物蝶呤缺乏症7例早期临床诊断及治疗

[目的]总结四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin,BH4)缺乏症的临床表现、诊断及治疗,以期为BH4缺乏症的早期诊断及治疗提供依据。[方法]对青岛市1998-2002年经新生儿疾病筛查诊断为高苯丙氨酸血症,以后临床高度可疑并进一步确诊的7例BH4缺乏症患儿进行分析。[结果]7例临床高度可疑患儿经尿蝶呤分析及BH4负荷试验均确诊为6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏所致BH4缺乏症,生物蝶呤B%<10%,经BH4、左旋多巴和5-羟色氨酸治疗后神经系统症状改善。[结论]对所有高苯丙氨酸血症患者应进行BH4缺乏症的筛查,无条件筛查时,应密切观察神经系统症状,尽早确诊,以免延误治疗时机。     

早期筛查诊断治疗的57例苯丙酮尿症患儿智力发育分析

[目的]通过对北京地区10年间经新生儿疾病筛查并确诊的苯丙酮尿症（phenylketonuria,PKU）患儿智力发育做出现状调查,并就起始治疗时间,治疗浓度等与智力发育水平的关系进行分析,了解PKU新生儿疾病筛查和早期治疗对患儿疾病预后的影响,以便完善治疗方案.[方法]北京市1996年1月～2005年1月经新生儿疾病筛查确诊的苯丙酮尿症患儿57名,选用Gesell智力测查法评估患儿智力发育情况.[结果]90%以上经新生儿疾病筛查并确诊的早期开始治疗的PKU患儿智力达到正常水平.生后3个月内即开始治疗对智力发育水平无影响.确诊时Phe血浓度高低与预后无直接关系.治疗过程中Phe控制水平与预后呈负相关关系.[结论]苯丙酮尿症的治疗宜在患儿生后3个月内开始,严格控制Phe血浓度是改变疾病结局的关键因素.     

江阴市新生儿苯丙酮尿症筛查结果分析

目的回顾性分析江阴市新生儿苯丙酮尿症(PKU)筛查与召回结果,掌握该地区PKU的发病情况。方法选取2002-2014年江阴市接受PKU筛查的新生儿782 562例为研究对象,于出生后72 h且充分母乳后采集足跟血进行苯丙氨酸(Phe)含量的检测。对于筛查结果呈现阳性者及时进行召回,并进行血清标本复查并追踪评价治疗效果。结果 782 562例新生儿中,初筛阳性800例,召回766例,召回率为95.8%。确诊73例,其中轻度高苯丙氨酸血症(HPA)2例,中度PKU 22例,经典型PKU 45例,四氢生物蝶呤缺乏症(BH4D)4例。所有PKU阳性患者经早期诊断及治疗,新生儿智力、体格等均发育正常。结论新生儿疾病筛查是早期诊断PKU十分有效的措施之一,对预防患儿智力与体格发育低下有着较高的临床价值。     

2008-2012年沈阳市新生儿高苯丙氨酸血症筛查结果分析．

目的通过新生儿疾病筛查，了解沈阳市高苯丙氨酸血症（HPA）的发病情况及临床类型。方法对沈阳市2008-2012年沈阳市新生儿筛查资料进行回顾分析。结果5年间沈阳市筛查新生儿247177例，检出HPA43例，发病率为1／5748。其中，经典型苯丙酮尿症（PKU）23例、中度PKU6例、轻度HPA13例、四氢生物蝶呤缺乏症1例。结论沈阳市的新生儿HPA发病率高于全国水平，早期诊断和鉴别诊断可以指导患儿的治疗。     

新生儿筛查诊断的223例高苯丙氨酸血症的诊治及随访

目的了解我国各种病因所致的高苯丙氨酸血症（HPA）的发生率,探讨新生儿早期诊治患者血苯丙氨酸（Phe）控制与智能发育关系。方法对新生儿筛查发现的223例HPA患儿,采用四氢生物蝶呤（BH4）负荷试验、尿蝶呤谱分析、二氢蝶啶还原酶活性测定进行病因诊断,对治疗者进行生长和智能发育评价,相关基因突变分析。结果223例中苯丙氨酸羟化酶缺乏症（PAHD）129例（57．8％）,BH4反应性PAHD64例（28．7％）,6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症（PTSD）30例（13．5％）。149例接受随访（年龄4个月至22岁）,其中136例生后1．6个月（0．5～3．5个月）根据病因接受相应治疗,13例不需治疗随访。136例治疗者中108例（79．4％）智能发育正常,对58例患者进行智商（IQ）与血Phe浓度相关分析显示两者成负相关（r=-00．439,P〈0．01）。9例PTSD者携带9种PTS基因突变,286G→A及259C→T占45％,13例BH4反应性PAHD者携带7种PAH基因突变,R241C多见（43．8％）。结论新生儿筛查发现的HPA需快速进行病因鉴别诊断,早期治疗者近80％智能发育正常,血Phe浓度控制是智能发育的重要因素。     

高效液相色谱-紫外法在苯丙酮尿症筛查中的应用

采用不需要紫外衍生化处理的高效液相色谱-紫外检测法（HPLC-UV）测定35例健康儿童、37例临床拟诊和排诊苯丙酮尿症（PKU）患儿的血清苯丙氨酸（Phe）浓度。结果37例患儿中，22例血清Phe浓度在正常范围，排除PKU诊断；15例患儿Phe浓度显著增高，确定PKU诊断。表明HPLC-UV法适于PKU的快速筛查、诊断和监测。     

佛山市350 821名新生儿苯丙酮尿症筛查回顾性分析

目的了解佛山市新生儿苯丙酮尿症的发生率及治疗随访情况.方法用荧光法检测滤纸干血斑苯丙氨酸浓度.苯丙酮尿症的筛查切值为2 mg/dl,对苯丙氨酸浓度高于切值者,做苯丙氨酸、BH4负荷试验,尿喋呤谱分析,确定苯丙酮尿症类型.并对苯丙酮尿症患儿治疗随访.结果筛查佛山市350 821名新生儿,阳性9例,筛查阳性率为1/38 980,除1例失访外,余8例患儿体格及智能发育均正常.结论佛山市苯丙酮尿症的发生率明显低于国内平均水平,早期诊断、医院、社会、家属、患儿共同努力是改善苯丙酮尿症预后的关键.     

6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏致四氢生物蝶呤缺乏症的诊断及1种新突变的发现

目的探讨6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）缺乏所致四氢生物蝶呤缺乏症（BH4D）的诊断及其基因突变特点,为开展BH4D的基因诊断提供依据。方法（1）归纳、总结临床症状、体征,复检血苯丙氨酸（Phe）浓度;（2）进行Phe（100mg／kg）＋四氢生物蝶呤（BH4）（20mg／kg）负荷试验、尿蝶呤谱分析、红细胞二氢蝶呤还原酶（DHPR）活性测定;（3）采用PCR．限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）及常规基因测序法进行PTPS基因突变检测,分析基因型与临床表型的关系。结果（1）患儿男,出生72h后经新生儿疾病筛查检出其Phe浓度为176．1μmoL／L,生后20d复查仅出现肌张力稍低下、皮肤稍白,复检其Phe浓度升高至222．6μmoL／L;（2）负荷试验前血Phe浓度271．2μmol／L,Phe负荷3h上升至756．0μmol／L,BH4负荷6h血Phe浓度迅速降至283．2μmol／L;（3）尿新蝶呤为2．95mmol／molCr,生物蝶呤为0．08mmol／molCr,生物蝶呤百分比为2．64％;（4）DHPR活性1．71nmol／（min·5mm disc）,为正常对照的45％,排除DHPR缺乏症;（5）患儿PTPS基因突变类型为c．259C〉T（P87S）及IVS1-129A〉G,IVS1-129A〉G突变是首次报道的新突变,筛查50例正常儿童未检测到该突变。结论（1）BH4负荷6h后血Phe浓度下降迅速,尿生物蝶呤明显降低,B％持续〈10％,DHPR活性正常是6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶缺乏症（PTPSD）的确诊依据;（2）P87S为中国人PTPS的热点突变,采用PCR—RFLP方法对热点突变进行快速筛查可提高基因诊断效率;（3）IVS1—129A〉G可能是PTPS基因新的致病突变。     

长春地区356697例新生儿高苯丙氨酸血症的筛查状况分析

目的:总结长春市新生儿疾病筛查中心2004年10月~2013年10月高苯丙氨酸血症(HPA)的筛查情况和发病率。方法:选取2004年10月~2013年10月长春地区接受HPA筛查的356 697例新生儿为调查对象,在其出生72 h且喂足8次饱奶后采集血标本,制成滤纸干血片,采用荧光定量法检测干血片中的苯丙氨酸(Phe)浓度。结果:在召回复查的794例可疑阳性新生儿中检出HPA 78例,发病率为2.19/万,其中轻度25例、苯丙酮尿症(PKU)49例、四氢生物蝶呤(BH4)缺乏症4例。结论:长春地区HPA发病率高于全国平均水平,新生儿疾病筛查是早期发现患儿的唯一途径,因此要进一步提高筛查率及可疑阳性新生儿的召回率,做到早发现、早诊断和早治疗,避免出现伤残儿,切实提高长春地区出生人口素质。