青霉烷砜酸的合成

β-内酰胺类抗生素为目前临床上使用的主要抗生素,在长期使用中,由于某些耐药菌所产生的β-内酰胺酶可使其发生水解,以致用药剂量逐年增大。青霉烷砜酸(Penicillanic acid1,1-dioxide CP 45899)为1978年报道的有效的β-内酰胺酶抑制剂,它对青霉素酶和头孢菌素酶具有较强的、不可逆的抑制作用;与β-内酰胺类抗生素联合使用,具有明显的协同作用,对较多耐药菌的MIC均能降至抗生素敏感范围之内。与其他类型的β-内酰胺酶抑制剂比较,青霉烷砜酸具有稳定性高,合成较为简单等优点。我们参考了有关文献,于1981年按下     

三唑巴坦对β-内酰胺酶抑制作用的研究进展

三唑巴坦是第三个上市的β-内酰胺酶抑制剂,具有抑酶活性强,抑酶谱广等特点,对绝大多数A类β-内酰胺酶有较强的抑制作用,对C类和D类β-内酰胺酶也有一定的的抑制作用。因此,三唑巴坦在临床产酶耐药菌所致感染性疾病的治疗中具有重要作用。但不可忽视的是,三唑巴坦上市20余年来已有30余种耐三唑巴坦的耐酶抑制剂β-内酰胺酶在欧美国家出现,而对三唑巴坦敏感性较差的B类酶在我国也有报道,这些酶的出现和流行将严重威胁三唑巴坦在临床中的使用。本文将三唑巴坦抑酶作用的分子机制、对各类β-内酰胺酶的抑制作用以及耐酶抑制剂与β-内酰胺酶的构效关系作一综述。     

青霉烷砜—氨苄青霉素的药理与临床

<正> 青霉烷砜(Sulbactam)为一半合成β—内酰胺酶抑制剂,其抑制β—内酰胺酶的作用虽较棒酸(Clavulanic acid)为弱,但较稳定。现已将其与氨苄青霉素按1:2组方进行临床试验,获得显著效果。 青霉烷砜对金葡菌和多数革兰氏阴性杆菌产生的β—内酰胺酶皆有较强的抑制     

β-内酰胺酶抑制剂CP-45899的实验室及临床研究

临床上革兰氏阳性和革兰氏阴性致病菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素产生耐药的主要原因是因为致病菌产生β-内酰胺酶。当月β-内酰胺抗生素还没有到达作用的靶部位,对菌体进行杀灭作用之前,耐药菌产生的β-内酰胺酶已将其水解失活。如果能找到在体内能抑制耐药菌产生β-内酰胺酶活性的物质,那么由这些耐药病源菌引起的感染就可用目前临床上正在使用的青霉素类或头孢菌素类抗生素获得成功的治疗。近十年来,国外β-内酰胺酶抑制荆的研究进展十分迅速,已报道数种从微生物发酵中获得的β-内酰胺酶抑制剂及其衍生物,如棒酸、硫霉素及其衍生物MK-0787、PS-5、KA-107、橄榄酸和泉水菌酯(Izumenolide)等。它们对β-内酰胺酶都有很强的抑制作用。最近几年也报道了数种半合成β-内酰胺     

对不同种类半合成抗生素的评价及其生产的建议

近十余年来,不同种类的半合成抗生素不断涌现并应用于临床上。β-内酰胺类最令人瞩目,其中头孢菌素类的品种尤多。但以产量和应用广泛程度而言,则半合成头孢菌素类远不如半合成青霉素类。非典型β-内酰胺类有单环β-内酰胺类(Monobactams)、碳青霉烯类(Carbapenems)、氧头孢烯类(Oxacephems)、氧青霉烷类(Oxapenems)和青霉烷砜类(Penicillanic acid Sulfones)等,其主要代表分别为氨噻羧单胺菌素(Aztreonam),亚胺硫霉素(Imipenem)、羟羧氧酰胺菌素(Moxalactam)、棒酸(Clavulanic acid)和青霉烷砜(Sulbactam)等。     

他唑巴坦钠及其复合制剂

他唑巴坦钠(tazobactam sodium)是继舒巴坦钠和克拉维酸之后的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂,其结构是在舒巴坦钠的基础上增加一个三氮唑环,以提高抑酶活性。他唑巴坦钠的抑酶作用强于舒巴坦钠,且稳定性优于克拉维酸,尤其对超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)有较强的抑制作用,是目前很有市场前景的β-内酰胺酶抑制剂。     

青霉烷砜酸、VD1827及其类似物的合成

青霉烷砜酸(CP-45899,Ⅰ)是继棒酸之后发现的一种有效的半合成β-内酰胺酶抑制剂,具有毒性低、在溶液中化学稳定性较好、制备简易、原料易得等优点。但该化合物口服吸收效果较差。近年来国外合成了该化合物的特戊酰氧甲酯(CP-47904,Ⅱ)及由该化合物与氨苄青霉素缩合而成的双酯型共生前体药物VD1827(Ⅳ)等。CP-47904和VD1827均具有较好的口服吸收效果,且后者在体内还可避免产生无治疗作用的前体化合物特戊酸等,从而可使酶抑制剂与抗生素以固定比例同时到达感染部位,能最大限度地保护抗生素免受酶的钝化。根据国内抗生素临床应用的现状和鉴于6α- 溴代青霉烷砜酸对β-内酰胺酶也具有较强抑制作用的特点,我们合成了青霉烷砜酸(Ⅰ)、6α-溴代青霉烷砜酸(Ⅲ)、VD1827(Ⅳ)及其类似物V和Ⅵ。     

青霉烷砜对β-内酰胺酶的抑制作用

本文报告国产青霉烷砜、进口青霉烷砜及克拉维酸对13种β-内酰胺酶的抑酶作用比较.以氨苄青霉素为底物,测定了当这种酶抑制剂存在与不存在时,β-内酰胺酶对氨苄青霉素的水解作用.结果表明: (1)各种β-内酰胺酶对氨苄青霉素均有不同程度的水解作用,水解率约在50～100%;(2)国产及进口青霉烷砜、克拉维酸对13种革蓝氏阴性杆菌产生的β-内酰胺酶,除个别酶外,均有明显的抑制作用,浓度为1μg/ml时,对β-内酰胺酶的抑酶率分别为0～82.18%、0～80.08%和6.00～97.5%;浓度为10μg/ml时,抑酶率则分别为5.50～100%、9.76～100%和19.57～100%;(3)国产青霉烷砜及进口青霉烷砜对β-内酰胺酶的抑酶率经统计学检验,无显著差异,提出以氨苄青霉素为底物时两者对β-内酰胺酶的抑制作用相仿.但两者除对TEM-1和P-99酶的抑酶作用大于克拉维酸外,对其余β-内酰胺酶的抑制作用均小于或接近于克拉维酸.本实验结果显示青霉烷砜具有良好的抑制作用,提示了氨苄青霉素与青霉烷砜联合对氨苄青霉素耐药菌株可产生协同抗菌作用.     

抗菌药物临床应用指导原则(续三)

<正>第三部分 各类抗菌药物的适应证和注意事项β-内酰胺类／β-内酰胺酶抑制剂 目前临床应用者有阿莫西林／克拉维酸、替卡西林／克拉维酸、氨苄西林／舒巴坦、头孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-三唑巴坦。 一、适应证 本类药物适用于因产β-内酰胺酶而对β-内酰胺类药物耐药的细菌感染,但不推荐用于对复方制剂中抗生素敏感的细菌感染和非产β-内酰胺酶的耐药菌感染。 阿莫西林／克拉维酸适用于产β-内酰胺酶的流感     

β-内酰胺类抗生素的增效制剂

近些年来 ,市场上出现了许多 β 内酰胺酶抑制剂及其组成的β 内酰胺类抗生素增效制剂 ,用于克服耐药 ,缩短疗程 ,降低治疗费用 ,取得明显效果 ,也有一些有前景的产品正在开发之中。本文就 β -内酰胺酶抑制剂及其组成的增效制剂的临床应用做一概述。1　β 内酰胺酶抑制剂的特点及应用致病菌对 β 内酰胺类抗生素耐药的主要原因是产生 β 内酰胺酶 ,导致 β 内酰胺酶类抗生素的 β 内酰胺环水解破坏。寻找酶抑制剂是解决耐药增强疗效的重要途径之一。自 1976年棒酸问世以来 ,发现了许多青霉烷砜类、氧青霉烷类、(碳 )青霉烯类、头孢烯类、单…     

β-内酰胺酶抑制剂CP-45899和几种β-内酰胺抗生素合用对多种抗生素耐药的肠道细菌和假单孢菌属协同作用的不一致性

青霉烷砜(CP—45899)是一个青霉烷酸的衍生物,能抑制由金黄色葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌、脆性拟杆菌产生的β—内酰胺酶,在CP—45899存在时,这些产生酶的菌株对于青霉素G或氨苄青霉素均敏感。CP—45899也抑制由肠道细菌和绿脓杆菌产生的β—内酰胺酶,但对这两种菌,CP—45899和β—内酰胺抗生素的协同作用不稳定。本文报道了CP—45899和氨苄青霉素及六种较新的β—内酰胺抗生素:包括硫苯咪唑青霉素(Mezlocillin)、羟苄四唑头孢菌素(Cefamandole)、噻吩甲氧头孢菌素(Cefo-xitin)、氧哌羟苯唑头孢菌素(Cefoperazo-ne)、氨噻肟头孢菌素(Cefotaxime)、羟羧     

两种β-内酰胺酶抑制剂的抑酶作用比较

本文报告以紫外分光光度法测定两种β-内酰胺酶抑制剂——克拉维酸和青霉烷砜对β-内酰胺酶水解头孢噻啶、头孢盂多和头孢哌酮的抑制率。实验结果表明,以头孢噻啶为底物时,0.1mM的克拉维酸和青霉烷砜对受试的 7种质粒介导的β-内酰胺酶均具有强大抑制作用,但在1、0.5μg/ml时,则前者的抑酶活性远较后者为强。以头孢盂多为底物时,除OXA-2外,克拉维酸对其余6种质粒酶的抑制作用较青霉烷砜强。以头孢哌酮为底物时,青霉烷砜对TEM-1、TEM-2、PSE-2、PSE-4和SHV-1的抑酶活性较弱。值得注意的是,青霉烷砜对OXA-2水解 3种底物的抑酶作用均较克拉维酸为强。克拉维酸和青霉烷砜对两种染色体酶D31和K-1均几无抑酶活性。     

哌拉西林/三唑巴坦合剂

当前在感染性疾病领域中 ,细菌耐药性的不断增长给治疗带来了很大困难 ,细菌耐药的主要机制之一是许多β-内酰胺类抗生素可被耐药菌产生的β-内酰胺酶所灭活。鉴于此 ,已有多种β-内酰胺酶抑制剂问世 ,并已广泛应用 ,如克拉维酸 ( clavulanicacid)、舒巴坦 ( sulbactam)等 ,近年来又研制了新的β-内酰胺酶抑制剂——三唑巴坦 ( tazobactam)。哌拉西林 ( piperacillin)和三唑巴坦 ( 8∶ 1 )的合剂 1 992年在法国上市。该合剂抗菌作用强 ,不良反应少见 ,能抑制耐药株所产生的β-内酰胺酶 ,国外用于治疗各系统感染获满意疗效。1　抗菌活性三唑…     

国内医院感染常见耐药菌的耐药特点及抗菌药物应用对策

医院感染常见耐药菌，如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌的耐药特点是对所有β-内酰胺类抗生素耐药，并常对氟喹诺酮类，氨基糖苷类，大环内酯类，克林霉素和四环素耐药，抗菌药可用万古霉素，去甲万古霉素，替考拉宁，对万古霉素耐药性肠球菌，根据药敏结果，联合用药，青霉素耐药性肺炎链球菌，治疗上可选用第三代头孢菌素类，大剂量阿莫西林 酶抑制剂，铜绿假单胞菌呈多重耐药性，对其抗菌活性较强的药物有头孢他啶，哌拉西林/三唑巴坦，亚胺培南/西司他丁，阿米卡星等。大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯氏菌产超广谱β-内酰胺酶，抗菌药可用头霉素类，碳青霉烯类，第四代头孢菌素类，大剂量β-内酰胺类抗生素 酶抑制剂。阴沟肠杆菌产AmpCβ-内酰胺，对碳青霉烯烯及第四代头孢素类敏感，对非β-内酰胺类药物需根据药敏结果确定。通过对医院感染常见耐药菌的耐药特点及抗菌药应用对策进行介绍。为临床合理使用抗菌药提供参考。     

国内医院感染常见耐药菌的耐药特点及抗菌药应用对策

医院感染常见耐药菌，如甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌的耐药特点是对所有β-内酰胺类抗生素耐药，并常对氟喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类、克林霉素和四环素耐药，抗菌药可用万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁。对万古霉素耐药性肠球菌，根据药敏结果，联合用药。青霉素耐药性肺炎链球菌，治疗上可选用第三代头孢菌素类，大剂量阿莫西林+酶抑制剂。铜绿假单胞菌呈多重耐药性，对其抗菌活性较强的药物有头孢他啶、哌拉西林／三唑巴坦、亚胺培南／西司他丁、阿米卡星等。大肠埃希氏菌和肺炎克雷伯氏菌产超广谱β-内酰胺酶，抗菌药可用头霉素类、碳青霉烯类、第四代头孢菌素类、大剂量β-内酰胺类抗生素+酶抑制剂。阴沟肠杆菌产AmpC β-内酰胺，对碳青霉烯类及第四代头孢素类敏感，对非β-内酰胺类药物需根据药敏结果确定。通过对医院感染常见耐药菌的耐药特点及抗菌药应用对策进行介绍，为临床合理使用抗菌药提供参考。     

国产异噁唑类半合成青霉素对金黄色葡萄球菌—179β—内酰胺酶抑制作用的比较

目前,随着临床上耐药菌株的日趋增加,以及由于筛选抗菌作用机制和化学结构全新的理想抗生素的困难,使得抗感染药物的联合应用成为临床上解决耐药菌或严重感染的重要手段。国外很多学者认为β-内酰胺酶非常广泛的存在于革兰氏阳性和阴性菌,并且可以使青霉素类或头孢菌素类β-内酰胺类抗生素水解失活,这是细菌对这些抗生素产生耐药的主要原因。因此,国外除通过化学结构改造发展耐酶的半合成青霉素和头孢菌素外,还开展了对β-内酰胺酶抑制剂的研究。异噁唑类半合成青霉素它们既耐受β-内酰胺酶,同时又对革兰氏阳性和阴性菌产生的β-内酰胺酶有不同程度的抑制作用。为此,许多国家如日本、苏联、英国均有异噁唑类半合成青霉素和氨苄青霉     

β—内酰胺酶抑制剂

定向筛选天然的β—内酰胺酶抑制剂某些病原性微生物产生β-内酰胺酶的能力与这些细菌对青霉素和头孢菌素具有耐药性之间的关系成为寻找β-内酰胺酶抑制剂的推动因素。能够有效地抑制β-内酰胺酶的物质的存在,在很大程度上可以大大扩大现有β-内酰胺抗生素治疗耐药菌引起的感染的可能性。某些半合成青霉素和头孢菌素可抑制β-内酰胺酶。很明显,这些抗生素的抑制作用与其侧链结构有关,由于仅仅在非     

新型β-内酰胺酶抑制剂——阿维巴坦的研究进展

阿维巴坦（Avibactam）是一个与酶可逆性共价结合新型的β-内酰胺酶抑制剂,目前处于Ⅲ期临床试验。阿维巴坦较已上市的3个β-内酰胺酶抑制剂——克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦——作用更强范围更广,对A类、C类和部分D类β-内酰胺酶抑制作用显著。与头孢他啶、头孢洛林等药物联用时,其能够恢复或增强抗生素的活性,耐受性良好,无严重不良事件报道。本文对阿维巴坦的作用机制、药代动力学、联合用药、毒副作用和合成路线等方面作一综述。     

一种新的β－内酰胺酶抑制剂──他佐巴坦

一种新的β－内酰胺酶抑制剂──他佐巴坦林新中（福建省妇幼保健院福州３５０００１）现在临床上常用的β－内酰胺酶抑制剂有克拉维酸（别称棒酸），舒巴坦（别称青霉烷砜）。本文介绍一种新的β－内酰胺酶抑制剂——他佐巴查（Ｔａｚｏｂａｃｔａｍ），它是一种青霉烷酸...     

酶抑制剂对β-内酰胺抗生素体外抗菌作用的影响

本文报导两种酶抑制剂——棒酸与青霉烷砜,分别和青霉素G、氨苄青霉素、羟氨苄青霉素、头孢哌酮4种β-内酰胺抗生素联合对产酶金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌等82株耐药细菌的协同作用。棒酸的抑酶活性一般强于青霉烷砜;两种酶抑制剂浓度愈高,抗生素对细菌的MIC愈低;就胞外酶(金葡菌)和胞内酶(大肠杆菌)而言,酶抑制剂的作用对前者更为明显。