泛素-蛋白酶体通路在凋亡调控中的作用

泛素-蛋白酶体通路是生物体内进行蛋白质选择性降解的重要途径之一,它参与了细胞内许多重要的生理生化过程(如DNA修复、细胞周期的运转、信号传递、抗原的提呈、蛋白的跨膜定位等)。近年来,其在细胞凋亡中的作用越来越受到重视,与之相关的调控机制也被广泛研究。蛋白酶体抑制剂在体外可诱导多种肿瘤细胞的凋亡,为人类开发新的抗肿瘤药物提供了新的思路。本文主要就泛素-蛋白酶体通路中各成分与凋亡的相关性、其可能的调控机制以及相关的体内实验做一综述。     

蛋白酶体抑制剂的抗肿瘤机制及其在白血病治疗中的应用

蛋白酶体抑制剂是一种新型的肿瘤靶向治疗药物,其通过阻断泛素-蛋白酶体通路,影响细胞内多个短周期蛋白的降解,诱导细胞凋亡,在体内、外均已显示出良好的抗肿瘤效应。研究表明蛋白酶体抑制刺主要通过抑制NF_(-k)B的激活、稳定P_(53)等蛋白的表达等机制促进细胞的凋亡。     

泛素蛋白酶体途径在急性早幼粒细胞白血病中作用的研究进展简

急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia,APL）以表达PML-RARα为特征.泛素-蛋白酶体途径在全反式维甲酸及三氧化二砷诱导其降解过程中发挥重要作用,并参与细胞周期调节、转录调控等过程.深入研究该通路在APL中的作用有助于明确部分药物的起效机制及开拓APL的临床治疗思路.本文就泛素-蛋白酶体途径的组成、泛素-蛋白酶体途径介导的蛋白质修饰在APL中的作用、泛素化途径相关药物在APL中的应用进行综述.     

Atrogin-1和MuRF-1在肌肉萎缩中的作用机制及影响因素

骨骼肌萎缩发生于多种慢性疾病,其严重程度与患者的康复、生活能力和生活质量相关。泛素蛋白酶体途径中有多个调节点,受多种因素调控,其中两种泛素蛋白连接酶E3s——Atrogin-1和MuRF-1对肌肉萎缩具有重要意义,并可能成为治疗的新靶点。本综述总结了近年来国内外关于肌肉萎缩研究的部分相关机制。1泛素-蛋白酶体途径的构成及作用机制泛素-蛋白酶体途径是肌肉萎缩的最主要途径,该途径由泛素、泛素活化酶E1、泛素结合酶E2s、泛素-蛋白连接酶E3s、26S蛋白酶体和泛素解离酶DUBs等组成,其对靶蛋白的降解是     

阻断泛素—蛋白酶体通路诱导白血病细胞凋亡及机制探讨

泛素-蛋白酶体系统是真核细胞内降解调节因子等各种短寿蛋白的重要途径,本实验就阻断泛素化通路诱发白血病细胞凋亡及机制进行了初步探讨,应用MTT法显示蛋白酶体抑制剂Z-LLL-CHO对多种白血病细胞系呈剂量依赖性的细胞杀伤作用,流式细胞仪检测提示细胞出现凋亡,并经DNA琼脂糖凝胶电泳和形态学观察得到进一步证实,通过对M-07e细胞裂解物做免疫印迹检测,发现在Z-LLL-CHO作用过程中Bcl-2蛋白被酶解及caspase-3酶原发生降解,色敏比色法检测显示caspase-3在凋亡过程中被激活,而同为bca-2高表达的白血病细胞系KG-1a对Z-LLL-CHO诱导凋亡不敏感,提示不同细胞对阻断泛素化通路敏感与否与Bcl-2蛋白表达量无关,而可能与细胞caspase-3的激活及bcl-2是否发发生酶解有关。     

泛素羧基末端水解酶37

泛素羧基末端水解酶37(ubiquitin C-terminal hydrolase 37,UCH37或称UCH-L5)是泛素-蛋白酶体系统中去泛素化酶家族的一员。UCH37与蛋白酶体的一个亚单位19S调节颗粒密切相关,可上调转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)通路并且可抑制细胞凋亡。UCH37在多种肿瘤中有异常表达,在阿尔茨海默症、糖尿病肾病的发病机制中或许也起到一定作用。关于UCH37/USP14抑制剂的研究为抗肿瘤药物提供了一个新靶点。     

蛋白酶体抑制剂MG132对姜黄素诱导K562和Raji细胞HDAC1、P300表达的研究

近年来的研究显示泛素-蛋白酶体通路在细胞组蛋白乙酰化、去乙酰化的调控中发挥了重要的作用.有研究报道姜黄素可抑制肿瘤细胞增殖,影响细胞周期,姜黄素可通过调节组蛋白乙酰化、去乙酰化而发挥其作用.我们通过探讨姜黄素和蛋白酶抑制剂MG132联含姜黄素作用K562细胞、Raji细胞对组蛋白乙酰化酶（HDAC1）、P300蛋白的影响进一步明确了姜黄素发挥作用是否是通过泛素-蛋白酶体通路.     

microRNA调节肌肉萎缩作用机制的研究进展

骨骼肌萎缩后肌肉正常功能受损,这将极大降低个人生活质量。目前并没有成熟有效的方法治疗肌肉萎缩。microRNA作为一类小分子非编码RNA,为治疗肌肉萎缩带来新的希望。microRNA调节肌肉萎缩的作用机制主要包括:通过泛素-蛋白酶体途径(UPS)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路(IGF/PI3K/Akt/mTOR)调节异常肌肉蛋白质代谢,通过抑制细胞凋亡因子表达抑制肌细胞异常凋亡,通过调控成肌因子表达促进肌肉再生,通过促进血管生长因子表达促进血管再生等。     

烧伤早期大鼠骨骼肌组织泛素转录表达的变化研究

目的：研究烧伤后大鼠骨骼肌组织泛素－蛋白毒体（ubiquitin-proteasome)蛋白降解途径组成成分中泛素表达的变化,探讨烧伤后骨骼肌蛋白降解的增强与泛素－蛋白酶体蛋白降解途径表达变化间的关系。方法：借助烫伤大鼠动物模型,利用骨骼肌离体孵育系统,应用氨基酸自动分析仪测定孵育液和骨骼肌组织中酪氨酸（Tyr)和3－甲基组氨酸（3－MH）量的变化,用RNA印迹技术（Northern blot)方法测定骨骼肌组织中泛素mRNA表达水平。结果：烧伤后大鼠骨骼肌释放Tyr和3－MH增多,以3－MH增加显著;烧伤后骨骼肌组织中泛素－2．4kb的mRNA表达上调明显。泛素mRNA表达增加量与Tyr和3－MH增加量间均呈显著正相关。结论：烧伤后大鼠骨骼肌蛋白降解明显增强,其机制与泛素－蛋白酶体蛋白降解途径在转录水平被激活密切相关。     

泛素-蛋白酶体途径异常调控在吗啡耐受及依赖分子机制中的作用

吗啡是目前治疗中、重度疼痛最常用和有效的阿片类药物。但是,长期反复使用吗啡容易产生药物耐受和依赖,这在很大程度上限制了吗啡的临床应用。泛素-蛋白酶体途径是细胞内蛋白质降解的主要途径,在多种细胞生命过程中发挥重要作用。研究表明泛素-蛋白酶体途径异常调控可能是吗啡耐受及依赖发生的重要机制之一,本文就此方面的研究进展作一综述。深入阐明吗啡诱导泛素–蛋白酶体途径异常调控的具体机制及其与中枢神经适应性改变之间的关系,对于进一步揭示吗啡耐受及依赖分子机制具有十分重要的意义。     

泛素-蛋白酶体途径降解蛋白质的机制及其组成成分

泛素-蛋白酶体途径是降解细胞内蛋白质的主要途径。大致经过两个连续的过程：泛素和蛋白质底物进行连接，在底物的一端形成一段多聚泛素链：此多聚泛素链作为识别信号，26S蛋白酶体复合物对其识别并降解蛋白质。整个降解过程是消耗ATP的过程。本文对泛素-蛋白酶体途径降解蛋白质的机制作一综述。     

CRBN基因与免疫调节剂治疗多发性骨髓瘤耐药机制的相关性研究

CRBN(cereblon)位于3号染色体短臂,其编码的CRBN蛋白参与构成E3泛素连接酶,通过将底物蛋白泛素化进而被蛋白酶体系统降解,发挥生物学效应。目前常用的CRBN基因和蛋白的检测方法主要有qRT-PCR、免疫组织化学技术和Western blot等,但尚缺乏标准化和规范化。研究已证实,CRBN是免疫调节剂(IMi D)治疗多发性骨髓瘤的直接结合靶点,在抗肿瘤细胞增殖、诱导骨髓瘤细胞凋亡、抗新生血管形成、增强T细胞和NK细胞免疫活性、抑制细胞间黏附分子表达中发挥重要作用。近年来多项体内及体外的研究发现,CRBN基因低表达或缺失可能与IMi D治疗多发性骨髓瘤的耐药性相关,且其基因表达水平可能与多发性骨髓瘤患者的预后相关。最近研究发现,IKZF1、IKZF3、IRF4、C/EBPβ等蛋白以及Wnt/catenin信号通路等可能也与IMi D的耐药机制相关。     

泛素连接酶 Fbw7 的调控异常及在肿瘤中的作用

泛素蛋白酶系统对于维持细胞正常生理功能具有重要作用,Fbw7 是 E3 泛素连接酶的底物结合单位,参与泛素化降解与细胞增殖、分化、凋亡有关的重要分子,其调控异常在肿瘤细胞中极为常见。Fbw7 调控的底物包括一系列促癌分子和癌症相关转录因子,被认为是重要的抑癌分子。比如 Fbw7 可以通过调控 Cyclin E、c-Myc、Aurora A 减少因细胞周期异常而造成的染色体不稳,通过调控 p63、Mcl1 来影响细胞损伤修复并增加细胞凋亡,通过调控 TGFβ、mTOR 抑制肿瘤转移,再者可以通过对 Notch 和 Bcl2 家族分子的调控增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。因此稳定 Fbw7 的表达可以抑制肿瘤表型的产生和发展,本文就 Fbw7 结构功能、突变机制,调控通路及其在肿瘤发生发展中的作用进行综述。     

HSP90抑制剂与肿瘤的研究进展

热休克蛋白90作为分子伴侣参与细胞中众多信号蛋白的构象成熟和功能稳定的调控，抑制热休克蛋90的功能可促进其底物蛋白通过泛素一蛋白酶体通路降解，从而发挥其抗肿瘤的功效。研究表明，热休克蛋白90抑制剂有明确的抗肿瘤活性，并与肿瘤细胞有更高的亲和力，可选择性地杀伤肿瘤细胞。     

Nrf2-Keap1信号通路与糖尿病肾病

核因子E2相关因子2(Nrf2)-Kelch like ECH-associatedprotein1(Keap1)信号通路是机体抗氧化应激反应的重要应答机制之一。Nrf2可激活多种与氧化还原和解毒相关的基因来保护细胞,其活性受到锚定蛋白Keap1的调控。Nrf2在健康细胞中能够被Keap1捕获,通过泛素-蛋白酶体途径降解。当机体在氧化应激状态下,Nrf2与Keap1解聚后在细胞核中积累,与下游元件结合,可起到细胞抵抗氧化应激作用。Nrf2-Keap1信号通路是治疗糖尿病肾病中的重要靶点之一,且Nrf2/Keap1系统对糖尿病肾病有保护作用。     

泛素蛋白酶体途径,代谢异常与2型糖尿病及其血管并发症

泛素蛋白酶体途径是依赖ATP胞浆内非溶酶体高度选择性蛋白质降解的主要途径,它涉及DNA的修复、蛋白折叠的质量控制、细胞周期的调控、凋亡、增     

蛋白酶体抑制剂对正常骨髓单个核细胞的影响

泛素 蛋白酶体通路是降解真核细胞内细胞因子等短寿蛋白的主要机制。蛋白酶体抑制剂可诱导人多种肿瘤细胞凋亡 ,被认为可发展为很有前途的抗肿瘤药物[1 ] ,但其对正常骨髓造血功能有无影响尚未见报道。我们首次研究蛋白酶体抑制剂Ｚ ＬＬＬ ＣＨＯ对正常骨髓单个核细胞 (ＭＮＣ)的影响 ,发现与白血病细胞的巨大差异 ,并初步探讨了其可能的分子机制。材料和方法1　药物及试剂　Ｚ ＬＬＬ ＣＨＯ由美国底特律医学中心Ｂｅｎ博士提供 ,二甲基亚砜配成 10 0ｍｍｏｌ Ｌ的贮存液 ,- 2 0℃保存 ,用时稀释。鼠抗人ｂｃｌ 2单抗 (ＳＣ 5 0 9)购于Ｓ…     

蛋白酶体抑制剂MG132诱导细胞凋亡机制的研究进展

泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-protea-some pathway,UPP)是生物体内蛋白质选择性降解的重要途径之一,参与细胞转录、蛋白质降解、蛋白质稳定、受体胞吞、细胞凋亡和应激反应等多种生理过程,是真核细胞内重要的蛋白质质控系统。蛋白酶体(pro-teasome)是一种由多个亚单位组成的AT     

细胞死亡诱导p53靶蛋白1—一种新型凋亡蛋白的功能研究进展

细胞死亡诱导p53靶蛋白1(CDIP1)是一种新型凋亡蛋白,参与外源性凋亡通路、内源性凋亡通路及细胞焦亡相关通路,是多通路介导细胞凋亡的关键调节因子。近年来研究发现,CDIP1通过与凋亡因子相结合,参与多种肿瘤、心血管疾病的发生发展。然而,目前CDIP1调控细胞凋亡的分子机制、上下游调控因子及在各类肿瘤及疾病的作用机理亟待深入研究和挖掘。该文就CDIP1在细胞凋亡通路中的功能研究进展,不同凋亡通路中与B细胞受体相关蛋白31(BAP31)、凋亡相关基因-2(ALG2)等蛋白分子的作用机制及其在疾病中的作用进行综述。     

去泛素化酶影响低氧诱导因子-1α泛素化过程的研究进展

低氧诱导因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是一种具有氧依赖性的核转录调控因子。在缺氧条件下HIF-1α大量聚集于细胞浆,继而转入细胞核促进靶基因转录表达,增强肿瘤的增殖、侵袭和转移能力;常氧条件下,HIF-1α的合成与降解水平保持相对平衡,其降解主要通过泛素-蛋白酶体途径实现。大量研究已经证实,去泛素化酶不仅可以有效逆转HIF-1α的泛素化-蛋白酶体降解过程,也可以通过各种途径促进肿瘤的发生发展,本文就去泛素化酶影响HIF-1α泛素化过程的作用机制作一综述。