4-[4″-(2″,2″,6″,6″-四甲基哌啶氮氧自由基)氨基]-4′-去甲表鬼臼毒对L1210细胞系增殖、克隆形成和DNA合成的影响

新合成的鬼臼毒自旋标记衍生物4-(4″-(2″,2″,6″,6″-四甲基哌啶氮氧自由基)氨基)-4′-去甲表鬼臼毒(GP-7)显著抑制体外培养的L1210细胞生长。抑制作用和浓度及处理时间正相关,作用特点和鬼臼乙叉甙(VP-16)相似,24,48hIC_(50)分别为1.51和0.13μmol/L。GP-7和VP-16对L1210细胞软琼脂克隆形成均有抑制作用,且有浓度依赖性,IC_(50)分别为3.29和2.82μmol/L。GP-70.08～100μmol/L对L1210细胞DNA合成抑制率为18.4～80.7％。本文结果表明GP-7体外抗肿瘤作用与VP-16相似。     

高效液相色谱法测定4-[4″-(2″,2″,6″,6″-四甲基哌啶氮氧自由基)氨基]-4'-去甲表鬼臼毒素大鼠血浆浓度及药代动力学参数

建立了大鼠血浆中4-[4″-(2″,2″,6″,6″-四甲基哌啶氮氧自由基)氨基]-4'-去甲表鬼臼毒素(GP-7)浓度的HPLC测定方法。用ODS柱分离,甲醇-水-冰醋酸(59:41:0.6)为流动相,检测波长285nm。血浆甲乙醚-二氯甲烷混合液萃取,45℃水浴蒸干,残渣用流动相溶解进样,内标法定量;血药浓度在2～200μg·ml^-1范围内呈线性关系,r=0.9997,血浆最低检测浓度0.2μg·ml^-1,方法回收率94%～100%,日内、日间RSD2.29%～7.70%。大鼠ivGP-710,20,30mg·kg^-1,药代动力学过程符合二室开放模型,消除半衰期为39.8±10.8min。     

4-[4″-(2″,2″,6″,6″-四甲基-1″-哌啶氮氧自由基)氨基]-4′-去甲表鬼臼毒素对K562/ADM细胞的抑制作用

目的比较4-[4″-(2″,2″,6″,6″-四甲基-1″-哌啶氮氧自由基)氨基]-4′-去甲表鬼臼毒素(GP-7)对多药耐药人慢性粒细胞白血病K562的多柔比星耐药株细胞(K562/ADM细胞)的抑制作用是否优于依托泊苷。方法以依托泊苷和K562细胞为对照,用不同浓度GP-7处理K562/ADM细胞不同时间,MTT比色法测定细胞增殖,流式细胞仪测定细胞周期和细胞凋亡率,普通光学显微镜观察细胞凋亡形态,琼脂糖凝胶电泳观察细胞DNA凋亡性降解。结果8~128mol.L-1GP-7处理48h或64μmol.L-1GP-7处理24~72h,GP-7对K562/ADM细胞的增殖抑制呈剂量依赖性(r=0.947,P<0.05)和时间依赖性(r=0.999,P<0.01)。GP-7及依托泊苷对K562/ADM的IC50分别为(45.9±1.8)及(68.7±4.6)μmol.L-1;64μmol.L-1GP-7作用48h可使G2/M期细胞明显增多,相同情况下依托泊苷则使S期细胞明显增多;GP-7可引起K562/ADM和K562细胞凋亡,但其引起的K562/ADM和K562细胞凋亡率与依托泊苷无明显差异;GP-7可引起K562/ADM和K562细胞典型的凋亡形态学变化和DNA凋亡性降解,但GP-7引起的K562/ADM细胞DNA凋亡性降解弱于K562细胞;128及256μmol.L-1GP-7或依托泊苷处理K562/ADM和K562细胞48h,GP-7诱导DNA凋亡性降解的作用强于依托泊苷,但32和64μmol.L-1时作用则相反。结论GP-7可抑制多药耐药白血病细胞株K562/ADM的增殖,诱导细胞凋亡。GP-7抑制多药耐药白血病细胞株K562/ADM的作用优于依托泊苷。     

鬼臼酰肼-2,2,6,6-四甲基哌啶腙的抗肿瘤作用

目的研究鬼臼酰肼-2，2，6，6-四甲基哌啶腙的抗肿瘤作用。方法：K(562)及L(1210)细胞体外培养24h台盼蓝染色计数、小鼠单次腹腔注射LD(50)测定、小鼠移植性肿瘤S(180)、EAC及HepA皮下接种及测瘤重。结果：鬼臼酰肼-2，2，6，6-四甲基哌啶腙及鬼臼乙叉甙用0．1714、0．0857、0.0171、0.0086及0.0017mmol·L(－1)浓度对体外培养的K(562)及L(1210)细胞有杀伤及增殖抑制作用，鬼臼酰肼-2，2，6，6-四甲基哌啶腙的抑制率为60．55％、45．38％、18．68％、15．93％、11．57％；61．88％、47．59％、24．28％、16．55％、12．85％。鬼臼乙叉甙抑制率为64．73％、49．15％、22．94％、15．37％、10．44％；66．37％、52．43％、36.32％、19．37％、9．07％，给药组与对照组比较差别有显著性。两药品相同剂量比较无明显的差异，鬼臼酰肼-2,2，6，6-四甲基哌啶腙小鼠单次腹腔注射LD(50)为288．6～413．1mg·kg(-1)。鬼臼乙叉甙LD50为72.3～102.9mg·kg(-1)，对小鼠移植性肿瘤S(180)、EAC及HepA有抑制作用，瘤重抑制率鬼臼酰肼-2，2，6，6-四甲基哌啶腙为41．6％、43．3％、40．3％、（70．0mg·kg(－1)），32．2％、34．6％、35．1％（35．0mg·kg(-1)），26.2％、32.3％、28．6％（14．5mg·kg(－1)）;鬼臼乙叉?     

4-［4″-(2″, 2″, 6″, 6″-四甲基-1″-哌啶氮氧自由基)氨基］-4′-去甲表鬼臼毒素对K562/ADM细胞的抑制作用

目的 比较4-［4″-(2″, 2″, 6″, 6″-四甲基-1″-哌啶氮氧自由基)氨基］-4′-去甲表鬼臼毒素（GP-7）对多药耐药人慢性粒细胞白血病K562的多柔比星耐药株细胞（K562/ADM细胞）的抑制作用是否优于依托泊苷。方法 以依托泊苷和K562细胞为对照，用不同浓度GP-7处理K562/ADM细胞不同时间，MTT比色法测定细胞增殖，流式细胞仪测定细胞周期和细胞凋亡率，普通光学显微镜观察细胞凋亡形态，琼脂糖凝胶电泳观察细胞DNA凋亡性降解。结果 8～128 mol·L^-1 GP-7处理48 h或64 μmol·L^-1 GP-7处理24～72 h，GP-7对K562/ADM细胞的增殖抑制呈剂量依赖性（r=0.947，P＜0.05)和时间依赖性(r=0.999，P＜0.01)。GP-7及依托泊苷对K562/ADM的IC₅₀分别为(45.9±1.8)及(68.7±4.6)μmol·L^-1；64 μmol·L^-1 GP-7作用48 h可使G₂/M期细胞明显增多，相同情况下依托泊苷则使S期细胞明显增多；GP-7可引起K562/ADM和K562细胞凋亡，但其引起的K562/ADM和K562细胞凋亡率与依托泊苷无明显差异；GP-7可引起K562/ADM和K562细胞典型的凋亡形态学变化和DNA凋亡性降解，但GP-7引起的K562/ADM细胞DNA凋亡性降解弱于K562细胞；128及256 μmol·L^-1 GP-7或依托泊苷处理K562/ADM和K562细胞48 h，GP-7诱导DNA凋亡性降解的作用强于依托泊苷，但32和64 μmol·L^-1时作用则相反。结论 GP-7可抑制多药耐药白血病细胞株K562/ADM的增殖,诱导细胞凋亡。GP-7抑制多药耐药白血病细胞株K562/ADM的作用优于依托泊苷。     

4-[4″-(2″,2″,6″,6″-四甲基哌啶氮氧自由基)氨基]-4′-去甲表鬼臼毒素在荷肉瘤180小鼠体内的药物动力学(英文)

目的:研究4-[4″-(2″,2″,6″,6″-四甲基哌啶氮氧自由基)氨基]-4′-去甲表鬼臼毒素在荷肉瘤180小鼠体内的药物动力学.方法:用HPLC紫外检测法.结果:GP-7在小鼠血浆中的浓度—时间过程符合二室开放模型.20,60mg·kg~(-1)iv,T_((1/2β)约40 min;药物浓度以肝脏和肺中最高;肿瘤组织中药物水平高于脾,肾和骨髓.72 h内,经尿以原形排出的GP-7占给药量的20％左右.结论:GP-7在荷肉瘤180在小鼠体内分布较广,消除较慢.肿瘤组织中浓度较高,部分以原形从尿中排出.     

对-氨基苯甲酸-4’去甲表鬼臼酯的抗氧化与抗肿瘤作用

目的：研究对-氨基苯甲酸-4’去甲表鬼臼酯（4-p-amino-benzoinc acid-4’-demethylepipodophyllotoxin ester，PDE）的体外抗氧化与抗肿瘤活性。方法：体外对SGC-7901细胞的抗肿瘤活性用MTT比色法，体内抗肿瘤活性用动物移植瘤法。用TBA法测大鼠肝自发性，Fe^2＋-抗坏血酸诱发的心、肝、肾组织匀浆丙二醛（MDA）生成，分光光度法测H2O2诱导的红细胞溶血。结果：PDE剂量依赖性地抑制SGC-7901细胞生长，作用48h IC50为84．7（51．7-138．9）mg／L，在体内PDE 10、20mg／kg对S180和H22肿瘤的抑制率分别为25．2％、46．5％和22．9％、39．3％。PDE浓度依赖性地抑制大鼠肝组织自发性MDA生成，IC50为22．7（16．9-30．4）mg／L，也能浓度依赖性地抑制Fe^2＋-AA诱导的大鼠心、肝、肾组织匀浆MDA生成，IC50分别为30．3（13．9-66．1）、29．9（20．9-42．7）和13．3（1．8-96．9）mg／L。PDE对H2O2诱导的大鼠红细胞溶血也有一定的抑制作用，40、80mg/L的抑制率分别为26．8％和100．2％。结论：PDE有明显抗氧化及抗肿瘤作用，二者有一定的关系。     

鬼臼酰肼哌啶腙氮氧自由基和鬼臼乙叉甙对体外培养癌细胞增殖、有丝分裂指数和DNA合成的影响

鬼臼酰肼哌啶腙氮氧自由基(GP_1)和鬼臼乙叉甙(VP_(16))对L_(7712)细胞的增殖有明显的抑制作用,且有时间依赖性。在0.04～20mg/L范围,GP_1增加有丝分裂指数(MI)的作用与VP_(16)降低MI的作用均和剂量相关。5mg/LGP_1处理细胞12h时MI达峰值,为对照的8倍;而VP_(16)组的MI仅为对照的1/3。VP_(16)可对抗GP_1增高MI的作用。用GP_1或VP_(16)24h时细胞死亡、崩解增多。两药对S_(180),AH,L_(1210)和L_(7712)细胞DNA合成均有不同程度的抑制作用。     

4-磺酸酯-2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧自由基对大鼠组织和红细胞的抗脂质过氧化作用

研究了4-磺酸酯-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧自由基（STMP）的抗脂质过氧化作用. 结果表明,STMP显著抑制丙二醛（MDA）的生成,其抑制心,肝,肾MDA生成的IC₅₀分别为4.4, 3.2及3.7 μmol·L^-1;对抗溶血反应, 其IC₅₀为318.3 μmol·L^-1;但不影响O₂的生成. 提示STMP通过清除·OH而对抗脂质过氧化.     

4-硝基二苯胺-4'-硫代氨基甲酸(O)苯酯的抗血吸虫作用及毒性

本文证明硝硫氰胺(C 9333-(Go/CGP 4540)类的衍生物4-硝基二苯胺-4′-硫代氨基甲酸(O)苯酯(代号7720)有与硝硫氰胺同等强度的抗血吸虫作用。用粗粉混悬液灌胃治疗小白鼠实验性血吸虫病,7720和硝硫氰胺的CD₅₀分别为79.0μmol/kg/d(即28.8mg/kg/d)×5日和83.4μmol/kg/d(即22.6mg/kg/d)×5日。7720 16或32 mg/kg/d×5d已可使所试全部病免达寄生虫学治愈。未能测出小白鼠灌胃急性LD₅₀。通过对幼年大白鼠体重增长影响的观察,家犬亚急性毒性试验及内脏组织病理学检查等提示本药经口给药无严重毒性反应。本文还证明4-硝基-4′-异硫氰基二苯醚对家兔实验性血吸虫病亦有较佳疗效。     

抗疟药的研究——Ⅲ.2-(取代苯乙烯基)-4-氨基吡啶类的合成

本文报道2-(取代苯乙烯基)-4-(4′-二乙氨基-1′-甲基丁基氨基)-吡啶类的合成。动物筛选的初步结果表明:口服给药6.25mg/kg,化合物Ⅲ_2、Ⅲ_4和Ⅲ_7能完全抑制感染伯氏鼠疟原虫氯喹敏感株(Plalmodium berghei)小白鼠的原虫血症;皮下给药1.8mg/kg,化合物Ⅲ,即能达到完全抑制。     

1,6-二(4-苯乙基-1-甲基-1-哌嗪基)己烷二溴化物镇痛作用及机制探讨

目的　研究哌嗪类新化合物1,6-二( 4-苯乙基1-甲基-1-哌嗪基)己烷二溴化物(97-9-G4)的镇痛作用及机制。方法　扭体法、热板法研究镇痛活性;联合给药观察纳洛酮、利血平、阿托品、CaCl₂和EDTA等对97-9G4镇痛作用的影响;并测定97-9-G4对小鼠体内PGE₂的影响。结果　sc 97-9-G4 5mg/kg即可有效抑制小鼠扭体反应(P<0.05) ;sc 40mg/kg和icv 2.5μg/kg均可明显延长热板实验的舔足阈(P<0.05) ;纳洛酮、CaCl₂和EDTA均可拮抗、减弱或加强其镇痛作用;利血平、阿托品对97-9-G4的镇痛作用影响不明显。结论　97-9-G4具有明显的镇痛活性,其镇痛作用与阿片受体及体内Ca²⁺等因素有一定关系。     

2,4-二氨基-5-氯-6-取代苄氨基喹唑啉类化合物的合成及其抗疟、抗肿瘤和抗菌活性

本文报道标题化合物的合成及其抗疟、抗肿瘤和抗菌活性,该类化合物是以5-氯-2,4, 6-三氨基喹唑啉与各种取代苯甲醛缩合成相应的Schiff碱,然后经NaBH_4还原,再甲酰化或亚硝化制得.经对感染伯氏疟原虫(P.berghei)的鼠抑制性治疗筛选,有八个化合物剂量20mg/kg×4d时抑制率100%,Ⅰ_3,Ⅰ_4,Ⅲ_4三个化合物剂量5mg/kg×4d时抑制率在90%以上;体外抗肿瘤试验有4个化合物的活性优于MTX和SIPl759,以Ⅰ_4最佳。对L1210白血病细胞株的IC_(50)为2.20×10~(-9) m mol/L;经对18种常用菌株进行体外筛选,发现对肺炎双球菌(D.pneumoniae)有较好的活性。     

抗疟药的研究——Ⅲ.2-(取代苯乙烯基)-4-氨基吡啶类的合成

本文报道2-(取代苯乙烯基)-4-(4′-二乙氨基-1′-甲基丁基氨基)-吡啶类的合成。动物筛选的初步结果表明:口服给药6.25mg/kg,化合物Ⅲ₂、Ⅲ₄和Ⅲ₇能完全抑制感染伯氏鼠疟原虫氯喹敏感株(Plalmodium berghei)小白鼠的原虫血症;皮下给药1.8mg/kg,化合物Ⅲ,即能达到完全抑制。     

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮的抗早孕作用

7α-和7β-甲基-10β,17β-二乙酰氧基-△~4-雌甾烯-3酮(简称7α-和7β-甲-乙氧雌酮)对小鼠抗早孕ED_(50)分别为1.6和5.5 mg/kg。7α-甲-乙氧雌酮在大鼠也有抗早孕作用并使血浆孕酮浓度降低,应用10 μg/ml浓度能抑制离体妊娠大鼠卵巢孕酮合成。7α-和7β-甲-乙氧雌酮与兔子宫胞浆雌二醇受体的相对结合亲和力(RBA)分别为10.8和1.5,与孕酮受体的RBA均<1.7α-和7β-甲-乙氧雌酮都有较弱的雌激素和抗雌激素活性。     

4-〔4″-(2″,2″,6″,6″-四甲基哌啶氮氧自由基)氨基〕-4′-去甲表鬼臼毒素诱导NB4肿瘤细胞凋亡

为了从细胞凋亡角度探讨 4-〔4″- ( 2″,2″,6″,6″-四甲基 - 1″-哌啶氮氧自由基 )氨基〕- 4′-去甲表鬼臼毒素 ( GP7)抗肿瘤作用的机理 ,用活细胞计数法及MTT比色法观察了 GP7对 NB4细胞的生长抑制作用 ;用光学显微镜及电子显微镜观察了凋亡细胞的形态学变化 ;用琼脂糖凝胶电泳观察了 DNA的梯形改变 .结果发现 :GP70 .1 8- 1 8μmol· L-1能显著抑制 NB4细胞的生长增殖 ;GP7可明显诱导NB4细胞凋亡的形态学变化及 DNA梯形带 .凋亡率随处理时间延长而增高 . 9μmol· L-1处理 NB4细胞 48h凋亡率达到最高峰 ,为 45.0± 3.0 ) % .延长处理时间至 72 h,凋亡率降至 ( 2 6.7± 1 .5) % .凋亡率与药物浓度的对数呈正相关 ( r=0 .938,P<0 .0 5) .结果表明 GP7具有诱导 NB4细胞凋亡作用 .     

20(s)-原人参二醇的抗肿瘤及免疫调节作用研究

目的:探讨20(s)-原人参二醇(Protopanaxdiol,Ppd)的抗肿瘤及免疫调节作用。方法:建立小鼠肝癌H_(22)、Lewis肺癌和黑色素瘤B_(16)三种移植瘤动物模型,小鼠每日灌胃给予Ppd(25,50,100mg·kg~(-1))1次,连续12d,末次药后称取小鼠体重及肿瘤重量,同时测定H_(22)荷瘤小鼠T淋巴细胞转化率、NK细胞杀伤活性及IL-2含量。结果:Ppd 25,50,100mg·kg~(-1)剂量对小鼠肝癌H_(22)的抑瘤率分别为28.85%,43.55%,49.11%;对小鼠Lewis肺癌的抑瘤率分别为23.07%,44.96%,49.61%;对小鼠黑色素瘤B_(16)的抑瘤率分别为30.21%,37.43%,43.20%。Ppd 50,100mg·kg~(-1)可明显提高肝癌H_(22)小鼠的T淋巴细胞增殖能力、NK细胞活性和IL-2含量。结论:Ppd对小鼠三种移植瘤均具有明显的抗肿瘤活性并与免疫调节作用呈相关性,提示其抗肿瘤作用可能与激活体内免疫系统有关。     

4-〔4'-(2',2',6',6'-四甲基哌啶氮氧自由基)氨基〕-4'-去甲表鬼臼毒及其自由基还原物抗肿瘤作用比较

目的：比较鬼臼毒氮氧自由基衍生物４－〔４″－（２″，２″，６″，６″－四甲基哌啶氮氧自由基）氨基〕－４′－去甲表鬼臼毒（ＧＰ－７）及其自由基还原物ＧＰ－７－Ｈ和ＧＰ－７－ＯＨ的抗肿瘤活性和急性毒性。方法：采用小鼠移植性肿瘤Ｓ１８０、ＨｅＰＳ和腹腔注射ＬＤ５０值。结果：ＧＰ－７、ＧＰ－７－Ｈ、ＧＰ－７－ＯＨ５～１０ｍｇ·ｋｇ－１给药１０ｄ，对Ｓ１８０肉瘤的抑制率分别为３９．７％～４６．８％、１７．３％～２９．５％和１９．９％～２２．４％，对ＨｅＰＳ的抑制率分别为３８．７％～４８．８％、１５．５％～３５．１％和１８．４％～３３．３％。昆明种小鼠腹腔注射一次给药，ＬＤ５０分别为２３１．２、８９．７和１２９．５ｍｇ·ｋｇ－１。结论：ＧＰ－７对Ｓ１８０、ＨｅＰＳ生长抑制作用均较其还原物ＧＰ－７－Ｈ、ＧＰ－７－ＯＨ强，急性毒性较其还原物ＧＰ－７－Ｈ和ＧＰ－７－ＯＨ小；提示ＧＰ－７中的自由基在加强抗肿瘤作用和降低毒性方面起着重要的作用。     

4′-甲基-7-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-黄酮盐酸盐对实验性血栓形成的影响

4′-甲基-7-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-黄酮盐酸盐(SIPI-549)对大鼠和家兔实验性血栓形成有剂量(或浓度)依赖性的抑制作用。ⅳ7.5～20.0 mg/kg,使大鼠颈动—静脉旁路血栓湿重减轻。家兔半体内试验(ⅳSIPI-549 10 mg/kg),可使Chandler管中的雪暴现象出现时间和血栓形成时间延长,血栓湿重和干重减轻。家兔体外实验与半体内试验的结果基本一致。     

4′-甲基-7-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-黄酮盐酸盐对实验性血栓形成的影响

4′-甲基-7-(2-羟基-3-异丙胺基丙氧基)-黄酮盐酸盐(SIPI-549)对大鼠和家兔实验性血栓形成有剂量(或浓度)依赖性的抑制作用。ⅳ7.5～20.0 mg/kg,使大鼠颈动—静脉旁路血栓湿重减轻。家兔半体内试验(ⅳSIPI-549 10 mg/kg),可使Chandler管中的雪暴现象出现时间和血栓形成时间延长,血栓湿重和干重减轻。家兔体外实验与半体内试验的结果基本一致。