顺铂耳毒性的研究进展

顺铂被广泛用于治疗各种癌症,但具有一定的耳毒性作用。近年来的研究发现,顺铂可通过多种途径诱导听力减退,主要包括耳蜗组织损害、氧化应激损伤和细胞凋亡等。某些基因的突变或者缺失会加重或改善顺铂造成的耳毒性。另外,铁死亡也参与顺铂引起的耳毒性作用。对顺铂耳毒性相关机制的不断研究,将促进听力保护药物的研发及临床应用。     

铜转运蛋白与顺铂耳毒性研究

顺铂是临床上常用的化疗药物,具有抗肿瘤谱广、临床效果显著、价格低廉等优点,然而其耳毒性一直是困扰临床工作者的难题。近年研究发现铜转运蛋白在顺铂进出细胞过程中发挥重要作用。本文就铜转运蛋白与顺铂耳毒性研究的国内外最新进展做一综述。     

顺铂的耳毒性与自由基的作用机制

顺铂作为一种化疗药早在20世纪70年代便应用于肿瘤的临床治疗，它对许多部位的软组织肿瘤如睾丸癌、卵巢癌、肺癌和头颈部鳞癌都有较好的疗效，但它可引起耳毒性、肾毒性和神经毒性损伤。临床上耳毒性损伤主要包括耳呜及高频听力损害。顺铂的致聋机理包括自由基机制、凋亡机制、血管纹功能障碍等。近年来有关顺铂的自由基致聋机制逐渐引起较多的关注，现将有关研究进展综述如下。     

顺铂致豚鼠螺旋神经节细胞凋亡及Caspase-3活化的研究

目的：探讨顺铂的耳毒性作用与螺旋神经节细胞（sprial glanglion cell,SGC)凋亡的关系，及SGC的凋亡是否与凋亡蛋白酶Caspase-3信号转导有关。方法：取40只听力正常的豚鼠，随机分为顺铂1、2、4天组和对照组，每天检测听性脑干反应（ABR）和40Hz相关电位以观察豚鼠高，低频的听阈变化，并用TNEL法检测凋亡细胞数量变化，免疫组化检测SGC中Caspase-3p20活性片段的表达。结果：随着注射顺铂时间的延长，豚鼠听力逐渐下降，同时SGC的TUNEL染色明显增强，Caspase-3p20活性片段的表达增高，与对照组比较均有显著性差异（P＜0．01），结论：顺铂的耳毒性损害机制与SGC的凋亡有关；顺铂所致的SGC凋亡过程中有Caspase-3p20的激活。     

顺铂耳毒性机制及抗氧化药物局部应用的预防作用

顺铂是临床普遍应用的广谱高效抗肿瘤药物,与多种抗肿瘤药有协同效应、无交叉耐药等特点,为当前联合化疗中最常用的药物之一。然而,顺铂的毒副作用严重困扰着癌症患者,其耳毒性尤为突出。顺铂耳毒性多为双侧、进展性、不可逆性、剂量依赖性听力损伤,往往导致成人、尤其是儿童患者出现语言交流障碍。大量研究证实,顺铂通过诱发活性氧(ROS)升高导致听觉毛细胞发生caspase-3激活的细胞凋亡。哺乳动物听觉毛细胞无自发再生能力,一旦损伤即为永久性。因此,顺铂耳毒性预防的药物研发或治疗策略开发至关重要。目前,越来越多的药物被证实在细胞和动物水平上具有顺铂耳毒性保护作用。然而,绝大部分药物经系统性用药后拮抗顺铂抗肿瘤疗效,无法实现临床上的有效应用。至今仍无有效顺铂耳毒性保护药物被批准上市。耳蜗局部鼓室内用药可部分缓解耳毒性保护候选药物对顺铂抗肿瘤疗效的干扰,但因顺铂需周期性用药,多次鼓室内给予耳毒性保护药物易引起局部创伤和感染。本文总结了具有代表性抗氧化药物预防顺铂耳毒性的基础和临床研究进展,为顺铂耳毒性新药研发提供理论依据。     

自噬与凋亡在药物致耳毒性中的研究进展[综述]

耳蜗毛细胞的正常功能依赖于细胞内稳态的维持,细胞被耳毒性药物如顺铂和氨基糖苷类抗生素损伤后会发生坏死和凋亡,不易再生。自噬和凋亡是细胞程序性死亡的两种方式,对维持机体内环境稳态和正常发育有重要意义,这两者拥有一些共同的调节蛋白,因此存在交互作用。自噬在早期具有促细胞存活,在晚期具有促细胞死亡的双重作用,机制复杂,研究毛细胞被耳毒性药物损伤后自噬与凋亡的关系以及转化机制有重要意义。本文就耳毒性药物作用下耳蜗毛细胞中自噬的作用及其与凋亡可能的关系研究做一综述。     

头面部常规~（60）钴照射及顺铂应用对豚鼠耳蜗的影响

将实验豚鼠分成￣（６０）钴７０Ｇｙ照射组，￣（６０）钴５０Ｇｙ照射组，顺铂治疗组，￣（６０）钴５０Ｇｙ照射加顺铂治疗组，对照组，共５组每组９耳。顺铂腹腔注射２ｍｇ／ｋｇ／次，共１０次。用电反应测听仪分别在实验前、￣（６０）钴照射后或应用顺铂后１０周测定ＡＢＲ阈值。对全耳蜗铺片基底膜上的内、外毛细胞及柱细胞缺损数进行定量观察计数。结果各组实验耳在ＡＢＲ阈值测定上均无显著性差异。在基底膜内、外毛细胞及柱细胞缺损方面，提示随着放射剂量的增大，耳蜗毛细胞的损伤也随之增加。应用顺铂后可加重放射对耳蜗的损害，但按临床常规应用顺铂的剂量则对耳蜗是安全的。     

顺铂及其耳毒性

顺铂是一种用于化疗的铂制剂，在临床上广泛应用于抗肿瘤治疗。然而由于顺铂所具有的肾毒性和耳毒性以及神经毒性等毒副作用，致使其临床应用受到一定的限制。顺铂损害耳蜗的三个主要靶目标分别是血管纹和毛细胞以及螺旋神经节，这三个靶目标在顺铂的作用下都以细胞凋亡的方式实现其程序化自我毁灭，因此顺铂耳中毒模型是一个典型的内耳细胞凋亡模型。顺铂造成的细胞内氧自由基活动增加和抗氧化酶类的活性丧失是产生细胞损害的重要因素之一，因而抗氧化治疗可有效降低顺铂对耳蜗中上述三个靶目标的破坏程度。顺铂在Caspase（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶）径路上激发的毛细胞凋亡是首先启动Caspase－8的活动，说明毛细胞膜表面的细胞死亡因子受体是顺铂诱导毛细胞凋亡的一根导火索；螺旋神经节细胞的凋亡却是被顺铂同时启动了Caspase－8和Caspase－9，因此螺旋神经节细胞的凋亡不但是因为细胞膜表面的死亡因子受体因受顺铂刺激而发出凋亡的信号，而且还会被从线粒体释放出的细胞色素C启动其凋亡自毁程序。肿瘤抑制基因p53是出现在顺铂耳中毒早期的一个促使细胞凋亡的重要“杀手”，应用Superarray技术发现顺铂激发的耳蜗毛细胞和螺旋神经节凋亡基因主要涉及p53，肿瘤坏死因子家族，Death domain family（死亡结构域家族），Bcl－2family，Card family（Caspase相关的招募域家族），和GTP signal transdution（三磷酸鸟苷信号转导）等多条凋亡通路，其中p53信号通路是顺铂诱导毛细胞和螺旋神经节凋亡的主线，因此应用p53抑制剂－Pifithrin仅可以通过有效阻止p53的活动而减轻顺铂诱导的毛细胞凋亡。分裂素激活的蛋白激酶在顺铂诱导的内耳细胞凋亡过程中也扮演了重要的角色．应用PD98059可以通过暂时抑制分裂素激活的蛋白激酶活性和p53磷酸化以及Caspase的活动延迟耳蜗毛细胞凋亡的起始阶段，但不能完全阻止病变的扩展，因而PD98059对顺铂引起的耳蜗毛细胞凋亡仅具有短期保护效应。     

顺铂耳毒性的研究

顺铂是临床上常用的抗癌药物之一，但有较强的肾毒性和耳毒性，其肾毒性可以通过水化疗法、利尿剂和肾保护剂的使用等方法得到明显缓解，其耳毒性除中断治疗外，尚无明确的防护措施，顺铂耳毒性的产生机制及防护方法就成为当前人们关注的热点。本文就顺铂对耳蜗形态学和功能的影响及其发生的可能机制和防治方法进行综述。     

顺铂损伤后幼年斑马鱼侧线毛细胞STAT3的表达及意义

目的建立斑马鱼侧线神经丘的顺铂损伤模型,检测STAT3基因的表达情况,探讨其在毛细胞顺铂损伤过程中所发挥的作用,为抗顺铂耳毒性的研究提供理论依据。方法将受精后5天的斑马鱼幼鱼利用250μM顺铂溶液浸泡3小时建模,通过Yo-pro-1荧光染色、TUNEL染色了解毛细胞损伤情况,利用RT-q PCR、原位杂交等技术检测STAT3基因的表达改变。结果使用250μM顺铂溶液浸泡斑马鱼幼鱼3小时,可使其侧线神经丘毛细胞数降低(P<0.001),可诱导侧线神经丘出现细胞凋亡(P<0.001),且在此过程中,STAT3基因的表达出现上升(P<0.001)。结论STAT3在顺铂对斑马鱼侧线神经丘毛细胞的损伤过程中可能与毛细胞凋亡相关并扮演一定角色。STAT3表达的升高与细胞凋亡的升高同时发生,表明STAT3在一定条件下可能存在促凋亡的作用。     

银杏叶提取物对顺铂耳蜗毒性的拮抗作用

目的 研究银杏叶提取物对顺铂耳毒性的拮抗作用。方法 杂色健康豚鼠27只，随机分为生理盐水组、顺铂（CDDP）组、银杏叶提取物（Egb CDDP）组，动态观察动物听阈变化及耳蜗外毛细胞形态学改变，并在损伤6天后，观察外毛细胞损伤率、耳蜗毛细胞凋亡情况。结果 CDDP组听阈及外毛细胞损伤率显著性升高，凋亡现象明显；Egb CDDP组外毛细胞的损伤率及听阈损伤均明显减轻，仅出现早期凋亡表现；生理盐水组各项指标均无明显变化。结论 Egb对顺铂所致的耳毒性具有明显拮抗作用。     

早期发现顺铂耳毒性的高频检测

顺钻能引起不可逆性听力减退，最初发现为高频听力损害，渐发展至较低频的听力损害。大量顺铂能引起重度耳聋。顺钻治疗过的病人的听力检测从025到20kHZ是最可能发现耳毒性的理想频率，但病人往往不能忍受从低频率到高频的长时间的听力检测。因此，找出顺铂所致的耳毒性的快速和敏感的高频检测方法是必要的。实验选择了22位男性病人，平均年龄57．3岁。这些病人至少接受过一次顺钻治疗，且能对常规的和高频纯音测听准确反应。研究使用标准为：①排除中耳、蜗后和梅尼埃病的症状；②首次用量后1周内的前2刊＼时的听力曲线图【③至少一只耳在…     

顺铂耳毒性机制及耳保护策略研究进展

顺铂作为抗癌一线用药,多用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、甲状腺癌等癌症的治疗,具有较强的广谱抗癌作用,也常伴有一些副作用,如肾毒性、耳毒性、骨髓抑制等.顺铂的耳毒性可导致双侧永久性听力损失,这会使患者的生活质量受到极大影响,特别是在言语交流和社会发展方面.因此,在应用顺铂治疗癌症的同时,也应注意加强对其耳毒性的防护...     

Caspase家族及铂类药物耳毒性损伤

凋亡是细胞生长发育过程中一个重要的生命现象，而目前发现的一组Caspase家族蛋白酶参与了凋亡的各个时期，是细胞凋亡途径的核心成分。铂类药物耳毒性损伤目前是临床面临的一个重要问题，直接涉及药物治疗肿瘤的矛盾。其病理改变主要表现为毛细胞的凋亡。因此，对Caspase家族的认识及研究将有助于人们合理的利用对细胞凋亡的调控达到治疗铂类药物耳毒性损伤的目的。     

顺铂对曾暴露噪声豚鼠的耳毒性

本文报告了顺铂对豚鼠的正常听力耳和噪声性聋耳产生的毒性作用。已知顺铂有耳毒性,经内耳组织病理学观察可见螺旋器外毛细胞结构破坏(底转破坏最重),血管纹变性,螺旋神经节细胞和蜗神经退变。听力损伤首先表现于高频,随药物剂量增加逐渐累及低频。损伤为永久性或部分可逆性,但也有完全恢复的报导。作者选耳动反射明显的有色及白色豚鼠各10只,按以下程序:测A B R阈值-单耳噪声暴露-测阈值-给顺铂处理-测阈值-3周后再测阈值-灌流固定内耳完成实验。A B R刺激分别为0.8、1.6、3.15、6.3、12.5、16和20KHz,听觉诱发反应从麻醉后     

丹参对顺铂耳蜗毒性的防护作用

目前有研究发现一氧化氮(nitric oxide,NO)与顺铂导致的内耳毒性关系密切,增加的NO可能参与了顺铂的耳毒性作用。近来又有文献报道,丹参salvia miltiorrhiza)可以通过降低一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)活性以降低庆大霉素耳毒性。但是,丹参能否降低顺铂耳毒性,是否通过影响NOS表达来实现,目前尚未见报道。本研究拟采用顺铂内耳中毒的动物模型,通过免疫组织化学、图像分析、听性脑干反应测定、电镜观察等方法,来探讨顺铂耳蜗毒性的机制,以期寻求防治顺铂耳蜗毒性损伤的有效药物。     

氨基糖甙类抗生素与内耳毛细胞凋亡

氨基糖甙类抗生素是一类临床广泛应用的药物,其副作用之一为不可恢复的听力损害。目前研究认为,AmAn耳毒性的机制可能与其诱导耳蜗组织产生过量的活性氧物质,诱发细胞发生凋亡有关。在此过程中伴随着细胞内Ca~(2 )浓度的升高、细胞色素C由线粒体的释放,涉及到线粒体功能障碍及各种凋亡信号级联反应,最终导致毛细胞形态结构的破坏,造成耳毒性损伤。本文就AmAn诱导毛细胞产生凋亡的研究现状作一综述。     

突发性聋——大剂量顺铂治疗的并发症

报道一例男性69岁因头颈部复发性鳞癌应用顺铂200mg/m~2/1hr输注于48小时后发生双侧极度耳聋的病人。测听显示250～2000Hz听力损失75～100dB,2000Hz以上高频损失超过100dB。两周后复查听力无变化。作者复习有关顺铂耳毒性的文献,表明顺铂的耳毒性与氨基糖甙类相似,与最高血清值有关,大剂量输注可增加发病。认为在病人接受超过100mg/m~2剂量而在较长时间输入,则发生耳     

小鼠耳蜗血管纹Na-K-2Cl联合转运子1在顺铂耳毒性发生时的改变

目的研究顺铂(cis-dichlorodiammine platinum,Cisplatin)耳毒性发生后耳蜗血管纹Na-K-2Cl联合转运子1(NKCC1)的表达情况,并初步探讨其机制。方法选取健康CBA/CaJ小鼠20只,随机分为对照组和实验组各10只,实验组动物连续腹腔注射顺铂3.5mg.kg-1.d-1,建立顺铂耳毒性小鼠模型,对照组注射等量生理盐水。以听性脑干反应(ABR)阈值作为评价听功能的指标,检测给药前后小鼠听功能的改变,并采用免疫组织化学(SP法)结合免疫荧光实验技术,观察对照组和实验组小鼠腹腔注射顺铂前后耳蜗血管纹NKCC1表达的变化。结果NKCC1在小鼠耳蜗血管纹主要表达于边缘细胞,而顺铂作用后血管纹边缘细胞的NKCC1表达明显减弱,图像分析显示两组平均灰度值差异有显著统计学意义(P<0.01)。结论小鼠顺铂耳毒性作用后血管纹边缘细胞NKCC1的表达量明显减弱,这可能是顺铂耳毒性发生机制中的一个重要环节。     

儿童听力损失病因及干预研究进展

儿童听力损失是影响人口素质的重要原因,流行病学研究显示听力损失存在以下危险因素：年龄、性别、体重、种族、耳毒性药物、噪声爆震、孕期感染疾病以及遗传等。本文对这些影响因素及干预措施做一综述。