移植排斥反应中的直接识别与间接识别

近年来, 器官移植事业在不断的发展, 但怎样解决移植器官的排斥问题, 一直是阻挡着器官移植继续进展的一大难题。众所周知, 由于人体免疫系统的作用, 被移植的器官绝大部分终究将被排斥掉。这个排斥的过程, 首先是树突状细胞(DC)在抗同种异体移植物的免疫应答过程中提呈抗原, 激活受体的T细胞; 然后是受体的免疫系统(主要是T细胞 )对同种异体移植物的识别和活化; 结果是T细胞介导的针对同种异体移植物的免疫应答通过多种机制直接杀伤细胞或是分泌细胞因子活化免疫系统从而导致炎症, 最终使移植物被排斥掉。而对同种异体移植物的主要组…     

CD4~+CD25~+调节性T细胞在同种异体移植免疫耐受中的研究进展

同种异体器官移植已经成为终末器官衰竭患者修复病损的组织和器官,并重建其功能必要的治疗方法。受者往往都需要长期接受免疫抑制剂来维持移植物在其体内的存活。由于免疫抑制剂的非特异性及毒副作用,长期应用该类药物会导致受者免疫力低下而出现易感染、癌症等副作用。因此,解决该问题的关键是诱导受者对供者移植抗原产生特异性地"移植免疫耐受"。大量研究结果显示,CD4+CD25+调节性T细胞能特异性地抑制免疫排斥反应,在调控免疫应答与维持外周免疫耐受中发挥着重要作用。本文对近年来CD4+CD25+调节性T细胞的作用机制及其在同种异体移植免疫耐受方面的研究进行了综述。     

CD4+Foxp3+调节性T细胞表达升高提示免疫应答而非移植耐受

目的 探讨诱导CD4+Foxp3+调节性T细胞(regulatory T cells,Tregs)表达的机制及其在移植耐受中可能的作用.方法 构建新生移植耐受小鼠动物模型,分析移植耐受与同种异体反应性T细胞、Tregs表达及嵌合体的关系;运用过继转移实验、EGFP转基因小鼠,研究移植排斥过程中Tregs表达及抗原特异性.结果 新生耐受小鼠形成嵌合体,同种异体反应性T细胞被克隆清除,但Tregs表达与初始小鼠相同;同种异体反应性T细胞识别抗原诱导免疫反应,Tregs在移植排斥反应中表达升高,且不仅同种异体反应性Tregs表达升高,非同种异体反应性Tregs表达也升高.结论 Tregs在移植排斥中非特异性诱导产生,可能为一种负反馈免疫调控机制.     

αβ-TCR~+CD3~+CD4~-CD8~-双阴性T细胞:一种新发现的免疫调节T细胞

免疫系统对自身或异体抗原产生免疫耐受的主要机制之一 ,是免疫调节T细胞的抑制性调节反应。此理论已在数种进行器官移植和自身免疫研究的动物模型中被证实。现已明确 ,免疫调节T细胞由多种不同的细胞亚型所组成。最近发现 ,一种新的抗原特异性αβ TCR+ CD4 CD8 免疫调节T细胞 (双阴性T细胞 ,DNT )能够抑制具有相同T细胞受者特异性的CD8+和CD4 + T细胞 ,从而抑制异体皮肤移植的排斥反应。有关DN调节T细胞及其独特抑制机制的研究 ,对于了解受者如何获得针对供体移植器官的特异性耐受 ,及正确理解如何保持对自身抗原的外周免疫耐受 ,具有重要意义     

B细胞在移植免疫中的调节作用

传统认为,在移植免疫中B细胞作为抗原提呈细胞可加重T淋巴细胞介导的同种异体反应.但近期研究发现,某些B细胞亚群,如调节性B细胞(Bregs)具有免疫耐受性,在移植排斥反应中发挥负向调控作用,进而延缓同种异体移植排斥进程.因而研究B细胞在移植免疫中的调节作用,阐述B细胞发挥负向免疫调节机制及以B细胞为靶细胞的诱导移植耐受新策略具有重大意义.     

浆细胞样树突状细胞与调节性T细胞在移植免疫研究中的新进展

浆细胞样树突状细胞(pDC)是一类在病毒入侵时分泌Ⅰ型IFN并介导细胞免疫应答的抗原提呈细胞,除了启动获得性免疫应答,它们在扩增调节性T细胞及介导免疫耐受方面也发挥着重要的作用。结合最新研究,此文着重介绍pDC诱导、扩增调节性T细胞及其介导免疫耐受的分子机制,并对pDC来源在介导耐受中的作用进行了介绍,其对于免疫耐受的影响与受者所处的免疫环境、免疫效应发生部位密切有关。深入研究pDC与移植免疫耐受间的密切联系将有助于探讨临床细胞免疫治疗的更多可能性。     

凋亡细胞与外染色体的免疫调节作用

树突状细胞（DC）是专职的抗原递呈细胞（APC）,它能够引起同种异体移植物排斥的抗供者T细胞反应。利用供者来源的凋亡细胞或外染色体在原位将供者同种异体抗原递呈给受者的静止DC来诱导耐受,凋亡细胞和外染色体的免疫调节作用为诱导移植耐受提供了一条新的途径。     

细胞移植的免疫生物学

细胞移植的前景十分广阔，它不仅可用于诸如糖尿病等疾病的替代治疗，也是基因治疗的途径，并且还可诱导移植时的免疫耐受。细胞移植的免疫生物学包括下述内个方面：①移植细胞的分离和纯化；②细胞的保存；③移植技术；④对细胞移植的免疫应答；⑤预防同种异体细胞移植的免疫应答；⑥移植细胞产物的释放和调节；⑦异种移植；⑧基因治疗。此文将简要讨论上述问题。     

同种特异T细胞疫苗诱导移植物存活期延长的研究——Ⅱ.抗独特型T细胞免疫反应

同种特异T细胞疫苗(TCV)免疫诱导出同种免疫反应低下,同种移植物存活时间显著延长,推测其作用机制可能是同种特异TCV免疫诱导机体抗同种特异TCV(独特型)T细胞的上调.实验证实了“抗TCV-T细胞”的存在.以同种特异TCV免疫动物可诱导出对TCV特异的细胞增殖反应.TCV免疫小鼠淋巴细胞能特异杀伤TCV细胞.将TCV免疫小鼠脾细胞作为调节细胞,观察到它能显著地抑制同种MLR,表明它是一“抑制性T细胞”.这些结果提示,同种特异TCV免疫可诱导机体免疫网络中独特型-抗独特型的上调,产生了同种反应T细胞的独特型T细胞,从而保护同种移植物免受同种反应性T细胞的攻击使同种移植物存活时间显著延长.     

记忆性T细胞在移植免疫中的作用

记忆性T细胞识别微生物抗原的能力有利于机体长期抵抗潜在的致命性感染。但是，记忆性T细胞识别供体的同种异型抗原则不利于器官移植的成功。因此，了解记忆性T细胞活化的基本机制对于研发疫苗和有效预防同种异体移植排斥的发生是十分重要的。本文就记忆性T细胞在移植排斥中的作用作简要综述。     

记忆性T细胞在移植免疫中的作用

记忆性T细胞识别微生物抗原的能力有利于机体长期抵抗潜在的致命性感染。但是 ,记忆性T细胞识别供体的同种异型抗原则不利于器官移植的成功。因此 ,了解记忆性T细胞活化的基本机制对于研发疫苗和有效预防同种异体移植排斥的发生是十分重要的。本文就记忆性T细胞在移植排斥中的作用作简要综述。     

CD4+CD25+调节性T细胞防治移植物抗宿主病的研究进展

异基因造血干细胞移植是目前治疗白血病、淋巴瘤等恶性血液疾病的有效手段,但是其疗效却受到了移植后发生的移植物抗宿主病的制约与限制.近年来,随着对CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)研究的深入,人们发现这一T细胞亚群不仅在维持免疫自稳和抑制异体免疫应答方面具有重要作用,并且对于预防与治疗移植物抗宿主病也有一定的潜力.     

角质细胞、混合皮肤移植和免疫调节

1 皮肤相关淋巴细胞(SALT):皮肤免疫系统面临概念的更新1.1 SALT只包括真皮→真皮、表皮同时涉及;1.2 表皮中免疫细胞为郎罕细胞→同时包括郎罕细胞(Lhc)、角质细胞(Kc)和T细胞;1.3 皮肤免疫应答由Lhc捕获抗原至引流淋巴结激活T细胞→T细胞可以同时在表皮和真皮中被激活;1.4 角质细胞主要参与炎症反应发挥屏障作用→可直接参与T细胞激活.但同种异体移植中Kc对T如何发挥作用未明?分泌细胞因子、趋化T细胞因子?直接刺激?递呈抗原?免疫调节?     

供者特异性活化T细胞频度预测肾移植急性排斥反应

背景：提高移植后排斥反应风险预报的准确性,可为移植后个体化使用免疫抑制剂提供参考。 目的：寻找一种能定量分析供受者间免疫反应强度的方法来预测急性排斥反应。 方法：对同种异体尸肾移植的患者115例采用前瞻性分析,用ELISPOT法检测移植前分泌γ-干扰素的供者特异性活化T细胞的频度,观察随访期内有无急性排斥及肺部感染,并观察HLA错配与急性排斥的关系。 结果与结论：115例群体反应性抗体阴性肾移植受者中有25例发生急性排斥反应,发生急性排斥反应患者的供者特异性活化T细胞频度高于未发生急性排斥反应者(P < 0.01),而HLA-I、II及总的错配数比较,差异均无显著性意义(P > 0.05)。提示,通过移植前对产生γ-干扰素的供者特异性活化T细胞频度的检测,可预测急性排斥反应,对潜在供者进行选择。     

自体角质形成细胞在混合皮肤移植中诱导免疫抑制

目的 探索混合皮肤移植中,自体皮岛诱发移植免疫耐受的免疫机制,方法 在体外建立混合表皮淋巴细胞（MELC）培养体系,以反映移植受者对皮肤移植物的免疫排斥反应,同时,将自体表皮细胞引入已建立的混合表皮淋巴细胞培养体系,以模仿混合皮肤移植中的自体皮岛效应,并分析发挥抑制效应的细胞来源,结果 自体角质形成细胞可抑制淋巴细胞对同种异体抗原的增殖,结论 自体皮岛中的角质形成细胞参与对同种异体抗原的的呈而诱导移植物耐受。     

同种异体反应性细胞与调节性T细胞在新生期诱导的小鼠移植耐受中的作用探讨

目的:初步探讨同种异体反应性T细胞克隆清除与调节性T细胞在小鼠移植耐受中的作用。方法:雌性BALB/c小鼠与雄性C57BL/6小鼠杂交一代获得F1小鼠,不同剂量的F1小鼠脾脏细胞经眶静脉输注给新生24 h C57BL/6小鼠体内诱导耐受,成年后移植F1小鼠来源的皮肤,建立不同耐受程度的小鼠移植耐受模型;耐受小鼠脾脏细胞经CFSE标记后注射到F1小鼠体内,分析耐受小鼠来源的T细胞在体内对F1抗原的增殖能力;流式细胞术、过继转移实验分析CD4+Foxp3+调节性T细胞在移植耐受和移植排斥过程中的表达。结果:C57BL/6小鼠在新生期输注F1小鼠脾脏细胞可诱导移植耐受,耐受程度与输注的脾脏细胞剂量有关,3×107个F1小鼠脾脏细胞可诱导C57BL/76小鼠长期皮肤移植耐受,1×107个细胞诱导可使移植皮肤生存时间显著延长,但在50 d内完全排斥;体内混合淋巴细胞反应实验证明,长期耐受小鼠体内的同种异体反应性T细胞被完全克隆清除,但低剂量组小鼠体内仍存在一定数量的反应性T细胞;流式细胞分析发现,高剂量和低剂量组小鼠体内的CD4+Foxp3+调节性T细胞表达与初始小鼠相比没有显著差异;同种异体反应性T细胞过继转移给耐受小鼠,移植耐受的皮肤发生排斥反应,小鼠体内的调节性T细胞表达升高。结论:小鼠的移植耐受程度与小鼠体内的同种异体反应性T细胞的克隆清除程度有关,与CD4+Foxp3+调节性T细胞的表达没有直接关系;调节细胞在移植排斥过程中表达升高,可能作为一种反馈机制参与耐受的形成。     

大鼠皮肤移植排异反应中T淋巴细胞亚群的观察

为了了解在皮肤移植组织排异反应中浸润的不同T淋巴细胞亚群 ,分析其与排异反应的关系。采用HE及免疫组化方法观察大鼠III度烫伤后 2 0例同种异体 自体皮肤混合移植和 15例大张同种异体皮肤移植组织在移植后 4或 5、 7、 14、 2 1和 2 8d时CD4+ 和CD8+ 淋巴细胞的比例。结果表明同种异体 自体皮肤混合移植组 7～ 14d时CD8+ 淋巴细胞明显高于大张同种异体皮肤移植组 (P <0 0 5 ) ,在移植后 4或 5dCD4+ 淋巴细胞明显高于CD8+ 淋巴细胞。大张同种异体皮肤移植组在移植后 7～ 14dCD4+ 淋巴细胞明显高于CD8+ 细胞 ,在植皮后 7～ 2 8d高于同种异体 自体皮肤混合移植组 ,2 1d时差异有统计学意义 (P <0 0 5 )。在 7～ 14d时CD4/CD8比值高于同种异体 自体皮肤混合移植组 (P <0 0 5 )。提示同种异体 自体皮肤混合移植排异反应以CD8+ 淋巴细胞为主 ,而在大张同种皮肤移植排异反应中CD4+ 淋巴细胞起主要作用。     

移植免疫耐受研究进展

排斥反应是造成器官移植失败的首要原因 ,故而如何克服同种异体器官移植排斥反应成为移植领域的研究热点。就目前而言 ,诱导受者产生供者特异性免疫耐受是最科学、最有效的方法。本文就近年来几种主要移植免疫耐受诱导方法及其机制与应用作一简要综述。其中包括利用MHC肽段封闭受体T细胞TCR、封闭T细胞活化所必需的协同刺激因子及诱导受者体内产生嵌合状态。     

抗T细胞免疫毒素的T细胞清除效率及其对造血细胞的影响

抗T细胞免疫毒素主要用于同种异体骨髓移植中清除T细胞,减轻移植物抗宿主反应(GVHD),提高移植成功率,也可用于白血病自体骨髓移植中清除残留白血病细胞,减少移植后白血病复发的可能性。本实验结果表明抗T细胞免疫毒素在10~(-8)M浓度对靶细胞的杀伤达3.0log以上,即可清除99.99%的靶细胞,并可有效地抑制周血T细胞转化功能和骨髓T细胞分泌IL—2的功能,同时对骨髓粒单系和红系造血细胞的增殖无明显的抑制作用。     

负向调节树突状细胞对心脏移植大鼠调节性T细胞的影响

目的:探讨受者树突状细胞(DC)与体外光化学法(PUVA)处理的供者脾淋巴细胞共培养,对心脏移植受者CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)及移植心存活时间的影响。方法:以DA大鼠为供者,Lewis大鼠为受者,SD大鼠为无关供者,建立大鼠腹部异位心脏移植模型。分离正常的供者脾淋巴细胞(SP),制备经PUVA处理的供者脾淋巴细胞(PU-VA-SP)。在体外将DA大鼠PUVA-SP或SP与受者骨髓来源的DC共同培养,收集经上述处理后受者DC,流式细胞术(FCM)检测其表面分子CD80、CD86以及OX6的表达状况。根据受者术前静脉输注的成分将实验动物随机分为3组:①Control组:单纯输注PBS,n=7;②SPDC组:输注加载供者SP的受者大鼠DC,n=8;③PUVA-SPDC组:输注加载PUVA处理的供者SP的受者大鼠DC,n=8。移植术前7d,经外周静脉给受者输注与PUVA-SP共培养后的DC(PUVA-SPDC组)、正常受者DC(DC组)或只输注PBS(Control组),移植术后观察受者移植物的存活时间,检测受者外周血中CD4+CD25+T细胞、CD4+CD25highT细胞的比例及其Foxp3表达状况。过继转移PUVA-SPDC组受者大鼠的T细胞后,检测正常LEW大鼠对供者抗原或无关抗原的DTH反应。结果:受者DC与供者未经处理的脾淋巴细胞(SP)混合培养后,其表面分子CD80、CD86以及OX6的表达分别为16.6%±0.72%、36.5%±0.87%及65.6%±1.45%,明显高于未处理DC组(3.53%±0.27%、13.0%±0.57%及27.7%±1.23%)(P0.01);而受者DC与PUVA处理过的供者脾淋巴细胞(PUVA-SP)混合培养后,其表面分子的表达仍保持较低的水平,CD80、CD86以及OX6的表达分别为3.9%±0.12%、13.4%±0.59%及28.0%±1.73%,与未经任何处理的受者DC无统计学差异(P0.05)。移植术后,PUVA-SPDC组受者,外周血CD4+CD25+T、CD4+CD25highT细胞占CD4+T的比例分别是18.97%和3.81%,明显高于输注DC组(4.40%和0.81%)和Control组(3.11%和0.09%)的大鼠(P0.01)。PUVA-SPDC组大鼠外周血CD4+CD25+T细胞中Foxp3表达率为29%±1.73%,CD4+CD25highT细胞中Foxp3阳性率高达95%±1.67%,均明显高于对照组(12%±0.58%和19.3%±2.03%)及DC(16.3%±0.88%和52.0%±1.73%)组(P0.01)。PUVA-SPDC组大鼠移植心存活时间为(27.3±0.98)d,与Control组(6.7±0.29)d及DC组(11.0±0.32)d相比,明显延长(P0.01)。过继转移实验显示,接受PUVA-SPDC组受者T细胞的正常LEW大鼠对DA大鼠抗原的刺激呈特异性免疫低应答状态。结论:PUVA-SPDC能够在移植受者体内诱生CD4+CD25+Foxp3+Treg,同时诱导抗原特异性免疫低反应,进而延长异基因移植物的存活时间。