棕榈酸诱导胰岛β细胞功能障碍的分子机制研究进展

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）在临床上是以存在绝对或相对的胰岛素缺乏为特点的一种常见的代谢性疾病。胰岛β细胞是胰岛素分泌和血糖控制的核心。近年来研究发现,棕榈酸可直接或间接诱导胰岛β细胞功能障碍,这与T2DM的发生发展关系密切。但具体机制复杂,仍未充分阐明。因此,探究棕榈酸诱导胰岛β细胞功能障碍的分子机制一直是临床的迫切需要。本文综述了棕榈酸与胰岛β细胞内氧化应激、内质网应激、炎症反应、自噬、增殖、去分化和线粒体相关内质网膜相关分子机制的研究进展,并讨论临床改善胰岛β细胞功能的新靶点和新思路,以期为进一步有关T2DM的机制研究和临床治疗提供参考。     

2型糖尿病相关的线粒体基因突变研究系统回顾

线粒体通过氧化磷酸化以三磷酸腺苷的形式为细胞代谢提供能量。线粒体DNA(mitochondria DNA,mtDNA)突变会导致多种疾病的发生,包括线粒体脑肌病、Leber遗传性视神经病、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维病和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）等。本文综述了与T2DM相关的26个基因的118种线粒体DNA突变,重点分析和讨论线粒体基因组整体突变基因位点及类型、蛋白编码基因突变位点、核糖体核糖核酸（ribosomal ribonucleic acid,rRNA）和转运核糖核酸（transfer ribonucleic acid,tRNA）基因突变位点及二级结构特征和非编码区替代环突变位点与T2DM的相关性及致病机制,即线粒体基因突变导致胰岛β细胞mtDNA拷贝数降低、呼吸链复合物组装受损、rRNA和tRNA结构受损、三磷酸腺苷含量降低、活性氧升高、形成氧化胁迫和线粒体功能受损、胰岛素分泌损伤、糖代谢异常、具有明显的T2DM遗传倾向和胰岛素抵抗,从而导致T2DM的高血糖症状。最后,对mtDNA突变检测在T2DM早期诊断中的作用进行总结。     

2型糖尿病与胰岛素抵抗综合征

目的：探讨2型糖尿病（T2DM）与胰岛素抵综合征的关系。方法：研究对象254例，其中T2DM患者176例，糖耐量异常（IGT）患者66例，正常对照12例，均查肝功，肾功，血脂，胰岛素释放试验，血尿酸和体重指数（BMI）。分别计算出3组的胰岛素敏感指数（IAI）、胰岛素分泌指数（ISI），β细胞功能指数（HBCI），胰岛素抵抗指数（IRI）进行比较。结果：T2DM组IAI，ISI和HBCI在三组中最低，IRI则最高。IGT组IAI亦明显低于正常，IRI增高，ISI和HBCI在三组中最高。结论：IGT阶段胰岛β细胞功能已处于极大的代偿负荷状态，此情况若不改善必将导致β细胞功能耗竭。     

胰岛移植进展

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种严重威胁人类健康和生命的高发性代谢性疾病。临床分为1型（T1DM）、2型（T2DM）、其他特殊型、妊娠糖尿病四型。5％～10％为T1DM，T2DM在疾病中晚期也会产生胰岛素依赖。虽然注射外源性胰岛素可以有效控制血糖，但无法改善血糖的生理性代谢，根本解决DM并发病问题。在T1DM自然病程中，由于自体免疫性原因，胰岛β细胞功能持续恶化是一不可逆的过程。因此，替代和恢复胰岛β细胞功能一直是临床研究的目标。自1966年美国第1例胰腺移植，1970年You noszai等全球首例胰岛移植以来，挑战了传统外源性胰岛素治疗T1DM，并产生了较好的影响。     

2型糖尿病家系中一级亲属胰岛素敏感性及B细胞功能的研究

现已明确，2型糖尿病（T2DM）有明显的家族聚集性且T2DM患者的家族成员发生糖尿病（DM）和糖耐量减低（1GT）的机会远高于非DM患者的家族成员，其中一级亲属（一级亲）更是DM家系中最高危人群。病理生理学研究表明T2DM患者存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷且二者可互为因果，但究竟在T2DM发生过程中先出现胰岛素抵抗还是胰岛B细胞功能紊乱一直存在争议。     

下调NLRP3在2型糖尿病中表达对胰岛素抵抗模型脂肪细胞炎症反应及自噬的影响

【摘要】 目的 探讨寡聚化结构域样蛋白受体3（NLRP3）在2型糖尿病（T2DM）中表达及其对胰岛素抵抗（IR）模型脂肪细胞炎症反应和自噬的影响。 方法 ELISA检测T2DM患者及正常对照组（Normal组）血清中NLRP3表达水平;体外诱导前脂肪细胞3T3-L1分化为成熟脂肪细胞,油红O染色进行鉴定;使用地塞米松诱导并建立3T3-L1脂肪细胞的IR模型,葡萄糖氧化酶法进行鉴定;采用siRNA技术转染3T3-L1脂肪细胞,并将细胞分为四组：si-NC组（转染si-NC的3T3-L1细胞）、si-NLRP3组（转染si-NLRP3的3T3-L1细胞）、IR-si-NC组（在IR模型中转染si-NC的3T3-L1细胞）、IR-si-NLRP3组（在IR模型中转染si-NLRP3的3T3-L1细胞）。分别使用RT-PCR、ELISA、葡萄糖氧化酶法及Western blot实验检测上述各组细胞中NLRP3 mRNA表达,促炎因子白介素1β（IL-1β）、白介素18(IL-18)和自噬相关蛋白LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、Beclin1、p62的表达。 结果 NLRP3在T2DM患者血清中的表达水平较Normal组显著增加（P＜0.01）;RT-PCR实验显示与si-NC组相比,si-NLRP3与IR-si-NLRP3组的3T3-L1细胞中NLRP3 mRNA的表达均显著降低（P＜0.05）,而IR-si-NC组细胞中NLRP3 mRNA的表达明显升高（P＜0.05）;ELISA实验结果表明IR模型中脂肪细胞对促炎因子IL-1β、IL-18的表达显著增加,而下调IR模型脂肪细胞NLRP3表达可明显抑制脂肪细胞对IL-1β、IL-18的分泌（P＜0.05）;葡萄糖氧化酶法检测结果显示,IR模型中的脂肪细胞对胰岛素摄取能力显著下降,而下调IR模型中脂肪细胞NLRP3表达可明显促进其对葡萄糖摄取（P＜0.05）;自噬相关蛋白的Western blot实验检测结果显示IR模型中细胞的自噬标志性分子LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值及Beclin-1蛋白均显著降低,p62蛋白明显增加,而下调IR模型中脂肪细胞NLRP3表达可显著降低上述蛋白的变化趋势（P＜0.05）,即促进细胞的自噬水平。 结论 NLRP3在T2DM患者血清中的表达显著增加,通过下调IR模型中脂肪细胞的NLRP3表达能够有效降低细胞对炎症因子IL-1β、IL-18的分泌,促进其对葡萄糖的摄取和增加细胞的自噬水平。     

解偶联蛋白-2与2型糖尿病的关系

2型糖尿病（T2DM）是当今危害人类健康的主要疾病之一，其基本的病理生理改变是胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷，而造成这些变化的病因及发病机制尚未阐明。偶联蛋白（UCP）是线粒体内膜上的一种转运蛋白，它能降低线粒体内膜上的质子梯度，[第一段]     

神经变性疾病线粒体自噬的研究进展

细胞自噬是指细胞利用溶酶体降解自身成分的过程,被降解的成分包括细胞质以及细胞器。线粒体是自噬特异性攻击的主要靶标之一,自噬线粒体的过程,被称为线粒体自噬。线粒体自噬具有重要的生物学意义,正常情况下,帮助维持合成、降解和细胞产物循环之间的平衡,在细胞生长、发育和稳态中发挥作用。近年来,研究发现线粒体自噬异常在神经变性疾病（如帕金森病、阿尔茨海默和亨廷顿病等）的发病机制中具有重要作用。本文对此作一综述。     

PINK1低表达诱导线粒体自噬障碍致糖尿病缺血心肌易损及机制

【立论依据】 糖尿病患者发生缺血性心脏病(IHD)后心肌损伤程度明显高于非糖尿病患者,但其具体机制尚待阐明。线粒体自噬是细胞通过自噬机制选择性清除线粒体的过程,对于维持线粒体功能和细胞生存至关重要。新近研究表明,线粒体激酶PINK1可通过线粒体融合蛋白Mfn2募集并结合E3泛素连接酶Parkin,介导线粒体自噬。然而,PINK1在糖尿病心肌中的表达变化及其介导的Mfn2-Parkin通路在心肌缺血损伤中的作用尚不清楚。 【设计思路】 本课题拟在整体和细胞水平研究PINK1在糖尿病心肌中是否低表达、并引发线粒体自噬障碍,进而增加糖尿病缺血心肌易损性。 【实验内容】 (1)高脂饲料(45%脂肪含量)喂养C57BL/6小鼠16周,建立2型糖尿病(T2DM)小鼠模型。(2)在对照和T2DM小鼠构建心肌缺血(MI)模型,观察缺血心肌损伤、心肌PINK1-Mfn2-Parkin信号变化、线粒体自噬及线粒体功能。(3)分离乳鼠心肌细胞,高糖/高脂培养,利用腺病毒转染过表达PINK1或RNAi技术剔除PINK1表达,研究PINK1介导的线粒体自噬与心肌细胞缺氧损伤的关系。 【材料】 C57BL/6小鼠,SD乳鼠,线粒体膜电位测试盒,TUNEL凋亡检测试剂盒,蛋白质印迹、RNA干扰、腺病毒转染所需试剂等。 【可行性】 我们成功制备了T2DM小鼠模型;预实验结果提示,与对照组相比,T2DM小鼠心肌PINK1表达减少,且MI后心肌线粒体自噬水平显著降低,心肌缺血损伤加重(P<0.05)。过表达PINK1可有效增加高糖/高脂培养心肌细胞的线粒体自噬,减少缺氧心肌细胞凋亡(P<0.05)。以上结果强烈提示,PINK1的低表达通过影响线粒体自噬加重糖尿病心肌易损性的假设是可行的。本课题涉及的实验方法在前期研究中已熟练运用,为顺利完成奠定了基础;且实验室具备所需实验条件,所有实验试剂均可在国内购得。 【创新性】 PINK1-Mfn2-Parkin介导的线粒体自噬对于糖尿病心肌易损性的作用未见报道。预实验结果证实,PINK1低表达诱导线粒体自噬障碍致糖尿病缺血心肌易损性增加,增加心肌PINK1表达可显著改善糖尿病心肌抗缺血损伤的能力。如能彻底阐明该问题,可为减轻糖尿病IHD患者的心肌损伤提供全新的干预靶点和实验依据。     

再论消渴病概念与临床面貌的变化

消渴病与2型糖尿病（T2DM）均为饮食相关性疾病，从脾瘅到消渴病，再发展为偏枯、雀盲等，与糖尿病前期、糖尿病期、再到并发症期的自然发展过程相吻合，但在T2DM中约85％的患者肥胖或超重，60％血脂异常，80％的症状不典型，50％的无任何症状。许多患者初次诊断为T2DM就已经存在早期血管并发症，故与传统具有“三多一少”，病机为“阴虚燥热”的消渴病有本质的区别，见于肥人的消渴病符合《内经》“中满内热”理论，由此推测，在消渴病发展过程中，可能存在另外一条非“阴虚燥热”的发展／转变途径。     

论益气养阴活血法治疗糖尿病

通过气阴两虚兼血瘀的病机、益气养阴活血法的作用机制分析及临床疗效验证,得出糖尿病应以益气养阴活血立法,疾病初期以滋阴清热或气阴双补为主,进而以益气养阴活血法贯穿始终.     

糖尿病肾病别于其他慢性肾脏病的中医认识发微

糖尿病肾病属中医学"肾消""下消",与广泛的慢性肾脏病对应的"水肿""关格""虚劳"等不能等同。中医古籍对糖尿病肾病的治疗以补肾为本,注重兼顾五脏,尤以脾、肺为重;在补益的同时还要求注意养血活血,辨别寒热做到兼顾清热温煦;选方多以地黄丸变方加减,间或使用归脾汤补益中焦气血之品。其他类型慢性肾脏病的治疗方法随病情进展不同,包括解表祛湿、清热利水、补气养阴、温阳利水等多法,与糖尿病肾病的治疗有明显不同。现代临床系统治疗糖尿病肾病的基本治则为益气养阴、活血通络;其他类型的慢性肾脏疾病的治疗以顾护阴液为主。     

益气养阴清热利湿法治疗慢性肾炎60例临床观察

目的探讨益气养阴清热利湿法治疗慢性肾小球肾炎的效果。方法将60例慢性肾炎患者随机分成治疗组和对照组,治疗组30例,予益气养阴清热利湿法治疗;对照组30例,予肾炎康复片治疗。观察治疗前后尿蛋白定性、24h尿蛋白定量、尿常规红细胞数、尿β2微球蛋白等指标。结果两组患者尿蛋白、尿红细胞控制情况及综合疗效比较差异均有统计学意义(P<0.01);治疗组治疗前后实验室指标比较,除尿β2微球蛋白水平无明显改变(P>0.05)外,其他三项指标差异均有统计学意义(P<0.05);对照组治疗前后各指标比较差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后比较,24h尿蛋白定量、尿蛋白定性及尿红细胞差异均有统计学意义(P<0.05),尿β2微球蛋白比较无明显差异(P>0.05)。结论应用益气养阴清热利湿法治疗慢性肾炎,可以降低尿蛋白及尿常规红细胞数,临床上具有较好的疗效。     

基于中医个体化诊疗平台和无尺度网络的2型糖尿病中药性味网络分布特征分析

[目的]通过研究实际临床中治疗2型糖尿病的中药运用情况,以"以方(药)测证"和"以方(药)说理"的"药—证"关系理论及方法,来逆向探寻中医对2型糖尿病的证候分类。[方法]采用中医个体化诊疗平台(中医药临床信息采集系统)收集2型糖尿病住院病历信息,以"病-症-证-治-药-效"模型将其构建数据仓库,采用无尺度网络分析的方法对其治疗药物加以分类,从中找出主要治则,一方面为糖尿病的中药治疗提供参考,另一方面从中推导糖尿病的中医证候分类。[结果]共有3 247例2型糖尿病住院病历信息(起自2004年6月—2006年12月)被纳入研究,从中显现出三大网络结构,其中每个网络中常用的60种中药,其中心分别为:1)"清热凉血、养阴生津"中药,如生地、麦冬、玄参、赤芍、知母等,其中寒凉类药物为主;2)"益气养阴"中药,以生地、太子参、白术、茯苓、白芍、麦冬为主;3)"活血、行气、利水、渗湿、温阳化气"中药。这三大网络结构提示,三阶段糖尿病证型分别为阴虚热盛、气阴两虚,和阴阳两虚三大证候,同时还兼夹了瘀血、痰湿、水饮等证候因素。[结论]实际临床中2型糖尿病的中医证候分类实质为阴虚热盛、气阴两虚和阴阳两虚三大证候,并可兼夹瘀血、痰湿等邪气,为当前国内最为广泛的3型辨证理论体系提供重要的临床证据,同时,本研究结果中的药物,也将成为临床糖尿病治疗中的重要参考。     

中医药治疗2型糖尿病用药规律分析

目的研究分析治疗2型糖尿病的用药规律。方法收集了102篇中医药有效治疗糖尿病的文章,摘录其中方剂共102首,把每首方剂中的单味药输入EXCEL 2000软件,建立数据库,运用统计学方法,分析其用药规律。结果102首方剂中,共使用177味药物1795频次,其中使用频次在50次以上的主要有黄芪、山药、生地、麦冬、天花粉、山萸肉、丹参和茯苓。按照中药学分类统计,清热药居于首位,其次是益气养阴药,第三是活血化瘀药,收涩药、淡渗利湿药、理气药等也占了相当大的比重。结论中医药治疗糖尿病在益气养阴,清热润燥传统治法的基础上,逐渐重视活血化瘀,并开始认识到调肝理气等治法在治疗糖尿病中的作用。     

Comparison study of various traditional Chinese medicine therapy in acute phase of cor pulmonale]

This article is a retrospective summary of 419 cases of acute phase of cor pulmonale from 1978 to 1989. These patients were divided into 4 groups by various TCM therapy, as a part of whole treatment combining TCM with the western medicine. They were (1) clearing the lung heat and eliminating the phlegm; (2) clearing the lung heat, tonifying the Qi and activating the blood; (3) clearing the lung heat, tonifying the Qi and nourishing the Yin; (4) clearing the lung heat, nourishing the Yin, tonifying the Qi and activating the blood. Under a similar condition, comparing the effects of the 4 various therapies in clinical efficacy and blood gas analysis, the authors found that the 4th therapy was the best among the 4 groups. According to the relation of modern pharmacology study of each single therapy, the authors explored the principle of clearing the lung heat, nourishing the Yin, tonifying the Qi and activating the blood therapy. The authors held that the therapy is a better one to treat many pathological changes in acute phase of cor pulmonale.     

滋阴清热法治疗男性不育症的临床观察

目的 观察滋阴清热法对男性不育症阴虚湿热证的临床疗效.方法 选择60例中医辩证为阴虚湿热证的男性不育症患者,采用滋阴清热法治疗,并与西药对照组56例患者进行比较,对治疗前后的精液不液化疗效、精子活力、正常形态精子率、慢性前列腺炎NIH-CPSI评分、精浆白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子(TNF-α)等方面进行比较.结果 治疗组对精液不液化疗效优于对照组(P＜0.01);治疗组治疗后精子活力、正常形态精子率明显提高,优于对照组(P＜0.01);治疗组精浆IL-6、TNF-α含量明显降低,与时照组比较差异有统计学意义(P＜0.01);治疗组慢性前列腺炎NIH-CPSI评分明显降低,与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05).结论 滋阴清热法能促进精液液化,提高精子活力,调整细胞因子功能,降低炎症反应,促进前列腺的分泌功能.     

郑伟达治疗消渴病经验探析

郑伟达教授论治消渴病以肾为重中之重,辨证时强调辨体质、辨年龄、辨标本、辨证与辨病相结合、辨本证与并发症,治疗以清热生津、益气养阴为基本大法。针对病情,因人制宜,经常选用清热泻火、健脾益气、滋阴补肾、补肾涩精、活血祛瘀等治法,总以调整机体阴阳气血、燮理气血阴液升降出入为纲。另外,郑教授认为三消临床表现虽异,但其基本病机则一,临证时将三消截然分开无益于治疗。用药处方时应直捣黄龙,病急则药急,病缓则药缓,但消渴病多以养为要。     

从湿热论治新诊断2型糖尿病

全球2型糖尿病(T2DM)的患病率不断增加,给医疗保健系统带来了越来越大的负担。由于其发病率及并发症,糖尿病越来越引起重视。传统中医认为消渴病的基本病机为阴虚内热,然而这是仅表现为消渴病“已病、病久”状态,根据临床观察发现,初诊断的糖尿病患者多以湿、热为主要病理因素,“中满内热”为其核心病机。在治疗上以清热祛湿为主要,配以健脾化湿、运脾升清、芳香化浊等法。     

2型糖尿病患者中医证候分布规律研究

探讨2型糖尿病中医证候分布及变化规律。516例2型糖尿病患者的证候分布进行流行病学调查．运用单因素ANOVA、Kruskal-Wallis检验分析证候分布与年龄、病程、空腹血糖及慢性并发症的关系。结果：年龄、病程、慢性并发症与证候分布的影响有统计意义．对空腹血糖无显著统计意义。气阴两虚、湿邪阻滞证有随年龄增加发生率增高的趋势。肝肾阴虚证随病程延长发生率呈增加趋势。而肺胃热盛证则有随年龄增加、病程延长其发生率下降趋势。湿邪阻滞证是2型糖尿病病程发展中的一个常见证候．针对并发症辨证施治。有利于提高防治慢性并发症的临床效果。