慢溃宁方对DSS诱导溃疡性结肠炎小鼠NLRP3/Caspase-1/GSDMD细胞焦亡通路和肠道菌群的影响

目的 探讨慢溃宁方对葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的溃疡性结肠炎（UC）小鼠肠道菌群的调控作用,和对NOD样受体（NLR）P3/胱天蛋白酶（Caspase）-1/Gasdermin D（GSDMD）细胞焦亡通路所介导炎症的影响。方法 SPF级C57BL/6小鼠60只,随机分为空白组、模型组、慢溃宁方组（20 g·kg^-1）、美沙拉秦组（0.266 g·kg^-1）,各组15只。小鼠通过自由饮用3%DSS溶液,7 d构建UC模型。造模开始12 h后,治疗组每天灌胃给药,其余组灌胃等体积生理盐水。记录小鼠每日体质量等情况,并评估计算疾病活动指数（DAI）。第8天麻醉后,脱臼颈椎处死小鼠,收集结肠和粪便,记量结肠长度;观察结肠组织苏木素-伊红（HE）染色后的病理学改变;结肠中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-18（IL-18）水平用酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测;基于16S rRNA测序技术检测各组小鼠粪便中肠道菌群的差异;NLRP3/Caspase-1/GSDMD蛋白结肠组织中含量用蛋白免疫印迹法（Western blot）检测。结果 相较于空白组,模型组小鼠的DAI升高（P<0.01）,结肠长度显著缩短（P<0.01）,结肠黏膜损伤严重,TNFα、IL-1β、IL-18水平均明显升高（P<0.01）,且结肠组织中NLRP3/Caspase-1/GSDMD蛋白含量显著升高（P<0.01）,肠道菌群结构改变,门水平上的放线菌门、拟杆菌门与变形菌门丰度减少,厚壁菌门丰度增加;属水平上的乳酸杆菌、普雷沃氏菌和鼠杆菌属丰度减少,拟杆菌属、芽孢杆菌、毛螺旋菌属NK4A136丰度增加。慢溃宁方组、美沙拉秦组相较于模型组,第3天后DAI显著降低（P<0.01）,结肠长度均显著增加（P<0.01）,结肠的炎症浸润及黏膜结构损伤减轻,且结肠TNF-α、IL-1β、IL-18水平均显著下降（P<0.01）,NLRP3/Caspase-1/GSDMD蛋白在结肠组织中的含量明显降低（P<0.05,P<0.01）,门水平上的变形菌门和拟杆菌门丰度增加,厚壁菌门丰度减少。结论 慢溃宁方可通过抑制细胞经典焦亡通路,缓解UC小鼠结肠炎症反应,减轻结肠损伤,并对肠道菌群紊乱有改善作用。     

基于肠道菌群和炎症因子探讨牛至油对溃疡性结肠炎小鼠的作用

目的 研究牛至油对葡聚硫酸钠(DSS)诱导的溃疡性结肠炎小鼠的改善作用，并探讨其可能的作用机制。方法 将小鼠随机分为正常组，模型组，阳性药组(美沙拉嗪),牛至油高、中、低剂量组，大豆油组(溶剂组),每组15只，造模同时灌胃给药，连续7 d。第8天，处死小鼠并收集结肠、血清及粪便，HE染色观察结肠组织病理变化，ELISA法检测血清炎症因子水平，16S rRNA高通量测序法检测粪便中肠道菌群变化。结果 与正常组比较，模型组小鼠疾病活动指数(DAI)评分和结肠组织病理评分升高(P<0.01),血清促炎因子IL-1β、TNF-α水平升高，抑炎因子IL-10水平降低；与模型组比较，各给药组上述指标均有改善(P<0.05,P<0.01),其中牛至油高剂量组效果最佳。肠道菌群分析表明，与正常组比较，模型组小鼠肠道中乳酸菌属(Lactobacillus)等丰度有所降低，而厚壁菌门(Firmicutes)、变形菌门(Proteobacteria)、放线杆菌门(Actinobacteriota)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、肠球菌属(Enterococcus)等丰度均有所...     

基于高通量测序技术研究芍药汤对溃疡性结肠炎大鼠肠道菌群的影响

目的 观察芍药汤对TNBS诱导的溃疡性结肠炎大鼠肠道菌群的影响,从菌群紊乱角度探讨其治疗溃疡性结肠炎的作用机制.方法 将50只SD大鼠随机分为正常组、模型组、抗生素组、芍药汤组和美沙拉嗪组,每组10只.采用5％TNBS+50％乙醇联合诱导溃疡性结肠炎模型,第8日开始每日对应给予生理盐水、抗生素、芍药汤、美沙拉嗪灌胃7 ...     

消溃方灌肠治疗溃疡性结肠炎临床研究及对肠道菌群的影响

目的：观察消溃方灌肠治疗溃疡性结肠炎的临床疗效及对外周血C-反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-10（IL-10）、白细胞介素-17（IL-17） 及肠道菌群的影响。方法：选取72 例中医辨证为湿热内蕴证的溃疡性结肠炎患者,按随机数字表法分为治疗组及对照组各36 例。治疗组给予消溃方灌肠治疗,对照组给予美沙拉嗪栓塞肛治疗。2 组疗程均为1 个月。治疗1 个月后比较2 组临床疗效,观察2 组治疗前后中医证候评分、疾病活动指数（DAI）、炎症性肠病问卷（IBDQ） 评分变化,观察2 组治疗前后Baron 内镜评分、Geboes 评分以及外周血IL-6、IL-10、IL-17、CRP 水平变化,观察2 组治疗前后肠道大肠杆菌、乳酸杆菌、双歧杆菌的变化。结果：治疗后,2 组中医证候、DAI 评分均较治疗前下降,IBDQ 评分均较治疗前上升,治疗组中医证候、DAI 评分均低于对照组,IBDQ 评分高于对照组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后,2 组Baron 内镜评分、Geboes 评分均较治疗前降低,治疗组低于对照组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后,2 组外周血CRP、IL-6、IL-17 水平均较治疗前降低,IL-10 水平较治疗前升高,治疗组外周血CRP、IL-6、IL-17 水平均低于对照组,IL-10 水平高于对照组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗后,2 组大肠杆菌水平均较治疗前降低,乳酸杆菌及双歧杆菌水平均较治疗前升高;治疗组大肠杆菌水平低于对照组,乳酸杆菌及双歧杆菌水平均高于对照组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗组总有效率为94.4%,高于对照组77.8%,2 组比较,差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：消溃方灌肠治疗溃疡性结肠炎,可调节炎症因子以及肠道菌群的平衡,减轻肠道黏膜炎症反应,缓解临床症状。     

扶正平溃汤对溃疡性结肠炎患者细胞因子与肠道菌群的影响

目的:观察扶正平溃汤对溃疡性结肠炎患者肠道菌群与致炎细胞因子的影响。方法:将100例患者随机分为观察组、对照组各50例。观察组给予扶正平溃汤治疗,对照组给予美沙拉嗪肠溶片治疗,2组均连续治疗1个月。观察2组治疗前后肠道菌群种类与数量,并测定血白介素-6(IL-6)、白介素-10(IL-10)、白介素-4(IL-4)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等致炎细胞因子含量,比较治疗前后症状改善情况。结果:腹泻、脓血便、腹胀、腹痛、肢体乏倦、神疲少言等症状积分及总分2组治疗前后组内比较差异有统计学意义(P0.05),治疗后组间比较差异也有统计学意义(P0.05)。乳酸杆菌、肠球菌、链球菌、双歧杆菌、类杆菌、葡萄球菌、消化球菌、酵母菌、梭杆菌、大肠杆菌含量2组治疗前后组内比较,差异均有统计学意义(P0.05)。肠球菌、链球菌、消化球菌、酵母菌、梭杆菌以及大肠杆菌含量治疗后2组组间比较差异有统计学意义(P0.05)。IL-6、IL-10、IL-4、TNF-α治疗前后2组组内比较差异均有统计学意义(P0.05),治疗后2组组间比较差异也有统计学意义(P0.05)。结论:扶正平溃汤治疗溃疡性结肠炎临床疗效显著,可有效改善肠道菌群失调,降低致炎细胞因子的水平。     

雷公藤对右旋葡聚糖硫酸钠诱导的溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群的影响

目的研究雷公藤对右旋葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的溃疡性结肠炎(UC)小鼠的干预作用,并分析对其肠道菌群的影响,初步探讨其作用机制。方法建立DSS诱导的UC小鼠动物模型,实验分为对照组、模型组、美沙拉嗪组及雷公藤低、高剂量组。观察给药后小鼠的疾病活动指数(DAI)、结肠长度、结肠厚度、结肠病变大体评分、结肠组织病理学评分,检测小鼠血清中的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素-6(IL-6)水平,并通过高通量测序法检测小鼠肠道菌群的变化。结果雷公藤给药后可有效减轻小鼠结肠炎症状,降低炎症因子表达,对UC小鼠有较好的治疗作用;菌群测序结果显示模型组小鼠与对照组小鼠相比肠道菌群紊乱,菌群丰度降低,经雷公藤治疗之后,肠道菌群的恢复速度加快,与模型组相比,肠道菌群的多样性明显提高,门水平上主要表现为拟杆菌门比例降低,硬壁菌门的升高;属水平上主要表现为毛螺菌和拟杆菌属的减少。结论雷公藤可以调节UC小鼠菌群的组成,加快菌群的恢复,对UC小鼠有较好的治疗作用。     

溃结宁方治疗溃疡性结肠炎临床研究

目的观察渍结宁方治疗溃疡性结肠炎临床疗效。方法将60例轻中度溃疡性结肠炎（慢性复发型）患者随机分成治疗组30例和对照组30例。治疗组以溃结宁方治疗,对照组以柳氮磺胺吡啶治疗。观察治疗前后临床综合疗效、主要症状、血C-反应蛋白、免疫球蛋白及补体C,变化。结果治疗组临床综合疗效优了对照组（P〈0．05）,腹泻、里急后重、黏液便主要症状积分的改善优于对照组（P〈0．05）,治疗组血C-反应蛋白、IgG、IgA、c,较治疗前下降明显（P〈0．01）,且治疗后16;、IgA与对照组比较有明显差异（P〈0．01或P〈0．05）。结论渍结宁方对轻中度溃疡性结肠炎（慢性复发型）有较好的临床疗效,其作用机理可能与调节免疫功能有关。     

溃结康激活自噬及调节肠道菌群防治溃疡性结肠炎的作用机制研究

目的:探讨溃结康调控自噬及肠道菌群防治溃疡性结肠炎的作用机制。方法:采用葡聚糖硫酸钠(Dextran sulphate sodium, DSS)制备急性溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis, UC)小鼠模型,随机分为正常对照组、模型对照组、柳氮磺胺吡啶0.45 g/kg组、溃结康3.2、6.4、12.8 g/kg组。除正常对照组外,各组小鼠自由饮用3%DSS水溶液7 d,隔天更换新鲜DSS水溶液。每天观察各组小鼠体质量及疾病活动指数变化,并于第8 d试验结束时,脱颈椎处死各组小鼠收集结肠和粪便;HE染色观察结肠组织病理学改变;电镜检测结肠上皮损伤及自噬体形成数量;RT-qPCR及Western-blot法检测结肠微管相关蛋白轻链(Lc3)、苄氯素1(Beclin1)、自噬蛋白(P62)mRNA及蛋白表达;16S核糖体RNA(16S rRNA)测序技术检测小鼠粪便肠道菌群的变化。结果:与正常对照组比较,模型对照组小鼠体质量显著下降、DAI评分显著升高,结肠长度显著降低,结肠黏膜损伤严重,病理CMDI评分显著升高(P<0.01),视野内未见自噬小体,结肠组织中Lc3、B...     

安肠清溃愈疡汤治疗溃疡性结肠炎的临床疗效及对肠道菌群的影响

目的 观察安肠清溃愈疡汤治疗溃疡性结肠炎的临床疗效及对肠道菌群的影响。方法 将我科收治的96例溃疡性结肠炎患者随机分为观察组及对照组各48例,两组患者均接受常规治疗,观察组在此基础上加用安肠清溃愈疡汤口服,持续治疗12周后比较两组患者的中医症候、疾病活动度、机体炎症水平及肠道菌群变化。结果 治疗后,观察组患者的主症积分、次症积分及总分均低于对照组(P<0.05);观察组的中性粒细胞/淋巴细胞(NLR)值、血小板/淋巴细胞(PLR)值均低于对照组(P<0.05);观察组的双歧杆菌(BL)、乳酸杆菌(Lc)数量均高于对照组,肠杆菌(EMB)、肠球菌(Ec)数量均低于对照组(P<0.05)。结论 安肠清溃愈疡汤配合溃疡性结肠炎治疗疗效确切,可以通过调节肠道菌群促进肠道屏障修复,改善病症。     

黄芩汤对溃疡性结肠炎小鼠肠道菌群的影响及肠黏膜屏障的保护作用机制

目的：研究黄芩汤对溃疡性结肠炎(UC)模型小鼠的药效,并探究黄芩汤在UC中是否能调节肠道菌群,发挥屏障保护作用。方法：雄性Balb/c小鼠按体质量随机分为正常组、模型组、黄芩汤高(20 g·kg^-1)、中(10 g·kg^-1)、低(5 g·kg^-1)剂量组、菌群干扰组、菌群干扰模型组、菌群干扰黄芩汤组(黄芩汤,20 g·kg^-1)。灌胃抗生素(杆菌肽200 mg·kg^-1、万古霉素200 mg·kg^-1)8 d构建菌群干扰模型,自由饮用3%葡聚糖硫酸钠(DSS)溶液7 d构建UC模型,黄芩汤给药治疗7 d。实验结束后处死小鼠,取血、结肠及粪便,苏木素-伊红(HE)染色观察结肠病变,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血清白细胞介素-4(IL-4)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)含量,实时荧光定量聚合酶链式反应(Real-time PCR)及蛋白免疫印迹法(Western blot)检测结肠组织中紧...     

基于肠道菌群及肠黏膜屏障功能探索百药煎治疗溃疡性结肠炎的作用机制

目的 比较百药煎发酵炮制前后对溃疡性结肠炎（UC）小鼠肠道菌群及肠黏膜中闭合蛋白（Occludin）和闭锁小带蛋白-1（ZO-1）表达的影响，探讨五倍子和百药煎治疗UC的作用机制，指导中医临床区别用药。方法 将50只小鼠随机分为5组，每组10只，随机选取1组为空白组，其余4组采用右旋葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导UC模型；造模完成后，空白组和模型组给予生理盐水，给药组分别给予美沙拉嗪（0.8 g·kg^-1），五倍子水煎液（1.8 g·kg^-1）和百药煎水煎液（2.7 g·kg^-1）灌胃7 d；运用16S rRNA测序技术检测小鼠粪便肠道菌群的变化，苏木精-伊红（HE）染色观察结肠组织病理学变化，免疫组化对比小鼠结肠组织Occludin和ZO-1的表达。结果 UC小鼠肠道菌群丰度、多样性较空白组均明显降低，结肠组织充血增厚，出现明显溃疡，Occludin和ZO-1的表达量显著降低（P<0.01）。经五倍子和百药煎治疗后，菌群丰度及多样性均有提升，门水平主要表现为五倍子组厚壁菌门、变形菌门和放线菌门相对丰度显著增加（P<0.01），拟杆菌门丰度显著减少（P<0.01）；百药煎组变形菌门和放线菌门相对丰度显著增加（P<0.01），厚壁菌门相对丰度增加和拟杆菌门相对丰度减少，但差异均无统计学意义。属水平主要表现为五倍子组拟杆菌属、瘤胃球菌属和Allobaculum相对丰度显著降低（P<0.01），罗斯氏菌属、普雷沃菌属、颤螺旋菌属和帕拉普氏菌属相对丰度明显升高（P<0.05，P<0.01）；百药煎组拟杆菌属和Allobaculum相对丰度明显降低（P<0.05，P<0.01），普雷沃菌属、颤螺旋菌属、罗斯氏菌属和瘤胃球菌属相对丰度显著升高（P<0.01）。与模型组比较，五倍子组和百药煎组结肠组织均明显恢复，充血减轻，仅见散在溃疡；Occludin和ZO-1的表达量升高，且百药煎组的表达量高于五倍子组。结论 百药煎治疗UC效果优于五倍子，其机制可能为通过调节肠道菌群的相对丰度和多样性，改善肠道菌群紊乱状况，提高ZO-1和Occludin的表达，保护肠道黏膜屏障功能，起到减轻肠道炎症的作用。     

中药灌肠液治疗慢性溃疡性结肠炎36例

目的:观察自拟中药灌肠液治疗慢性溃疡性结肠炎的临床疗效。方法:将72例慢性溃疡性结肠炎患者随机分为对照组和观察组,每组各36例。对照组采用西药治疗,观察组采用中药灌肠治疗。观察两组患者的临床疗效、治疗前后炎症因子水平及血液流变学指标变化情况。结果:观察组有效率为91.67%,对照组有效率为69.44%,两组有效率比较,差异具有统计学意义(P0.05)。两组患者治疗后肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),白介素-1(interleukin-1,IL-1)、白介素-6(interleukin-6,IL-6)低于治疗前,且观察组低于对照组,差异具有统计学意义(P0.05)。两组患者治疗后红细胞电泳、红细胞压积与治疗前比较,差异无统计学意义(P0.05);两组患者治疗后全血黏度、血浆黏度、血沉水平低于治疗前,且观察组低于对照组,差异具有统计学意义(P0.05)。结论:自拟中药灌肠液治疗慢性溃疡性结肠炎疗效显著,可明显患者改善患者血液流变性,改善微循环,降低IL-1、IL-6及TNF-α水平。     

中药清肠栓对溃疡性结肠炎大鼠结肠通透性的影响

目的探讨复方中药清肠栓对三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的溃疡性结肠炎(UC)大鼠结肠黏膜通透性的影响及其修复结肠溃疡的作用机制。方法采用异硫氰酸荧光素-右旋糖4000(FITC-dextran4000,FD-4)作为标记物,在体实验与离体实验相结合测定大鼠结肠通透性,观察中药清肠栓对UC大鼠结肠通透性的影响。结果 (1)在体动物实验:发现模型组大鼠结肠对FD-4的通透性较正常组显著增加,在30min内增加为对照组的6倍。清肠栓高剂量及中剂量组能不同程度的抑制UC大鼠结肠通透性的升高(P0.05)。(2)离体实验:通过测定FD-4的通透性系数(Papp)反映发现,大鼠升结肠黏膜通透性120min内,模型组FD-4的Papp为(5.001±1.316)×10-8cm/s,Papp增加为正常组的2.5倍,清肠栓高剂量及中剂量组能有效降低升结肠黏膜对FD-4的Papp(P0.05)。结论清肠栓能有效抑制UC大鼠结肠通透性的升高,改善肠黏膜屏障功能,促进溃疡愈合。     

芍药汤联合痛泻要方对溃疡性结肠炎患者炎性因子和T淋巴细胞亚群的影响

目的:研究芍药汤联合痛泻要方对溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)患者炎性因子和T淋巴细胞亚群的影响。方法:选择溃疡性结肠炎患者90例作为观察对象,随机分为观察组和对照组各45例,对照组给予西药联合灌肠治疗,观察组给予芍药汤联合痛泻要方治疗,两组患者均连续治疗4周。观察两组患者治疗后的炎性因子、T淋巴细胞亚群水平变化情况及临床疗效。结果:治疗后观察组和对照组的总有效率分别为95.56%和73.33%。治疗后两组患者肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)显著下降,观察组较对照组下降幅度更大,差异有统计学意义(均P0.05);治疗后两组患者CD4+,CD4+/CD8+,自然杀伤(NK)细胞水平明显升高,而CD8+水平下降,观察组变化更显著,差异有统计学意义(均P0.05)。观察组治疗后不良反应发生率为15.56%,明显低于对照组(35.56%),组间比较差异有统计学意义(P0.05)。两组随访6个月,复发率差异无统计学意义(χ2=1.800,P=0.180)。结论:芍药汤联合痛泻要方治疗溃疡性结肠炎患者临床疗效确切,可明显减轻机体炎性反应、提高机体免疫功能,降低不良反应发生率。     

基于高通量测序技术的溃疡性结肠炎大肠湿热证患者肠道菌群多样性的研究

目的探究溃疡性结肠炎大肠湿热证人群与健康人群肠道菌群结构差异。方法研究共采集14例溃疡性结肠炎大肠湿热证患者和14例健康人群粪便标本;根据细菌16S rRNA V3-V4区设计引物进行扩增,利用Illumina HiSeq2500平台进行高通量测序;测序结果经过Reads拼接,OUTs（operational taxonomic units）聚类,物种注释,α多样分析,主成分分析,最终得到样品物种信息。结果在溃疡性结肠炎大肠湿热组和健康人群组中之间肠道菌群存在显著性差异,（P=0.008＜0.01）;且大肠湿热证溃疡性结肠炎患者的肠道菌群多样性高于健康人群;溃疡性结肠炎患者与健康人群肠道菌群的丰度之间存在显著的差异,其中健康人群中以Bacteroidaceae、Bacteroides、Firmicutes、Clostridia 等为主;溃疡性结肠炎患者以Lactobacillus、Lactobacillaceae、Erysipelotrichaceae、Erysipelotrichales等为主。另外,Akkermansia菌在溃疡性结肠炎患者中处于富集状态结论大肠湿热证溃疡性结肠炎患者与健康人群在肠道菌群多样性方面、菌群结构上存在显著差异。     

溃结康对溃疡性结肠炎小鼠NLRP3炎性体基因表达及下游炎性因子影响

目的探讨溃结康对溃疡性结肠炎小鼠NLRP3炎性体及下游炎性因子的影响。方法建立葡聚糖硫酸钠诱导小鼠实验性溃疡性结肠炎(急性期、缓解期)模型,实验分为正常对照组、模型组、柳氮磺胺吡啶组(0.45 g/kg)、溃结康(12.8、6.4、3.2 g/kg)组。第8天(急性期)及第21天(缓解期)实验结束时,采集结肠组织,量取各组小鼠结肠长度,HE染色观察小鼠结肠病理变化,免疫组化染色法检测结肠组织MPO表达,酶联免疫法检测结肠组织IL-18、IL-33含量变化,实时荧光定量PCR检测结肠NLRP3、ASC、Caspase-1mRNA表达。结果模型组单位结肠长度显著缩短,结肠组织损伤明显,MPO表达显著增加,结肠IL-18,IL-33水平明显升高,NLRP3、ASC、Caspase-1mRNA表达显著上调(P<0.05或P<0.01);与模型组比较,急性期时,柳氮磺胺吡啶组及溃结康高剂量组单位结肠长度明显增加,MPO表达显著降低,IL-18释放减少,NLRP3及Caspase-1mRNA表达显著下调(P<0.05或P<0.01),同时,溃结康中剂量组IL-18水平也显著降低,NLRP3 mRNA显著下调(P<0.05);溃结康低剂量组Caspase-1mRNA表达明显降低(P<0.05)。缓解期时,柳氮磺胺吡啶组及溃结康高、中剂量组单位结肠长度均明显增加(P<0.05或P<0.01);溃结康高剂量组NLRP3及Caspase-1mRNA表达显著增加,溃结康中剂量组IL18、IL-33含量明显增加,ASC、Caspase-1mRNA表达明显上调,低剂量组IL-33含量也明显增加(P<0.05),NLRP3 mRNA表达上调(P<0.05或P<0.01)。结论溃结康可能通过调节UC小鼠发病不同时期(急性期、缓解期)NLRP3炎性体(NLRP3、ASC、Caspase-1)基因表达及下游炎症因子的释放抑制炎症反应,促进缓解期时结肠黏膜修复。