应用多因子降维法分析基因-基因交互作用

目的介绍在遗传流行病学病例对照研究中,应用多因子降维法（MDR）分析基因-基因交互作用.方法简述MDR的基本步骤、原理及其特点,并结合研究实例说明在病例对照研究中如何应用软件进行MDR分析.结果相对于传统的统计学方法,MDR是一种无参数、无遗传模式的分析交互作用的方法,理论和实例研究均表明其分析交互作用具有较好的效能,目前已成功应用于散发性乳腺癌、心房颤动和原发性高血压等疾病的研究.结论 MDR能够应用于病例对照研究进行基因-基因交互作用的分析,且具有较传统的统计学分析方法无法比拟的优势.     

多因子降维法分析基因-基因交互作用的应用进展

多因子降维法（multifactor dimensionality reduction，MDR）是近年来发展的一种分析交互作用的新方法，“因子”即交互作用研究中的变量（如基因型或环境因素），“维”是指研究的多因子组合中的因子数（如基因型数目）；该方法以疾病易感性分类（高危、低危）的方式建模，将研究中的多个因子看作一个多因子组合（基因型组合），     

多因子降维法分析基因与环境因素交互作用的研究

目的探讨多因子降维法（multifactor dimensionality reduction,MDR）在筛选糖尿病的基因与环境危险因素交互作用时的用法以及MDR的优缺点,并与传统的Logistic回归做比较。方法通过模拟研究确定MDR所适用的样本量大小,实例分析采用针对糖尿病的病例对照研究数据,分别用MDR方法、Logistic回归进行分析,将两种结果进行对比进而对两种方法作出评价。结果模拟实验结果表明MDR在分析1阶交互作用时效能不如Logistic回归,但随着样本量的增大,两种检测方法效能趋于一致;在分析高阶交互作用时,MDR所表现出的效能高于Logistic回归,而且在分析2阶交互作用中,样本量200时MDR已经表现良好,当样本量为300时,MDR显示了微弱的优势。实例分析中MDR的最优模型为174G/C和是否总胆固醇和总甘油三酯同时偏高之间的交互作用,预测准确率为0.5822,交叉验证一致性为8/10,置换检验有统计学意义（P=0.021）。结论 MDR在分析小样本、高维度数据中表现良好,可有效的分析糖尿病基因与环境的交互作用。     

复杂疾病病因研究中基因问交互作用分析:基于基因型传递不平衡的多因子降维法

介绍复杂疾病病因研究中分析基因-基因交互作用的一种新方法：基于基因型传递不平衡的多因子降维法（MDR-PDT）。文中简述MDR-PDT的基本原理、步骤及特点，并结合研究实例说明其应用过程。MDR-PDT是原始MDR的扩展，可用于多种结构类型的核心家系资料分析基因-基因交互作用。结论MDR-PDT具有非参数、无需遗传模式的特点，并能充分利用家系中多个家庭成员的信息，在复杂疾病病因研究中分析基因-基因交互作用具有良好的效能。     

基于多因子降维法模型的醛固酮合成酶基因多态性与饮酒指数对蒙古族人群高血压的交互作用

为10/10.多因素logistic回归分析显示CYP11B2基因、饮酒指数主效应差异均无统计学意义,交互作用有统计学意义(P=0.003),其OR值及95%CI为10.25(2.23～47.18),联合作用也有统计学意义(P<0.05).结论 CYP11B2基因T(-344)C突变型与饮酒行为可能协同影响蒙古族人群高血压的发生.     

基于模型的多因子降维方法在基因-基因/环境交互作用分析中的应用

介绍一种基于模型的多因子降维方法(MB-MDR),并通过实例说明其分析流程及其在基因-基因/环境交互作用分析中的应用。结果显示该方法可用于原始样本量较小的资料研究,同时也能解决许多经典MDR方法的不足;与其他MDR扩展方法相比,在探索交互作用方面具有更高的统计效能,并已成功应用于膀胱癌、湿疹等研究。MB-MDR能够处理二元性状和数量性状,并可在模型中调整因子的边际效应和混杂因子,与其他非参数方法相比具有一定优势。因此MB-MDR在基因-基因/环境交互作用分析中具有较好的应用前景。     

多因子降维法在评价代谢酶基因-基因-环境交互作用中的应用

目的探讨如何用多因子降维法(multifactor dimensionality reduction,MDR)分析人群肺癌发病风险的基因-基因-环境间交互作用。方法收集500例肺癌确诊患者和517例非肺癌对照个体的16种代谢酶基因65个位点单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)资料及主要的环境因素(性别、年龄、吸烟状况、烟龄、吸烟量和肿瘤家族史)暴露情况,在遗传平衡(Hardy-Weinberg equilibrium,HWE)的基础上,采用MDR分析其基因-基因及基因-环境间的交互效应。结果该资料符合HWE(P=0.238~0.937);多环芳烃受体基因(aryl hydrocarbon acceptor,AhR)rs2158041位点和乙醛脱氢酶2基因(aldehyde dehydrogenase 2,ALDH2)rs4646782位点杂合型及烟龄较长等交互组合的"高危"人群是非上述组合的"低危"人群肺癌发病风险的2.639倍(OR=2.639,95%CI:2.047~3.403)。结论 rs2158041、rs4646782、烟龄三因素在肺癌发病中具有显著的交互效应,可增加1.639倍发病风险。MDR法在分析疾病基因-基因-环境交互作用中切实可行,具有较好的应用前景。     

基因-基因间交互作用对学龄儿童腹型肥胖的影响

目的 探讨我国学龄儿童6个肥胖相关基因多态性位点（SNPs）及其交互作用与腹型肥胖的关联。方法 以"北京市儿童青少年代谢综合征（BCAMS）研究"中1 196名肥胖儿童和2 306名非肥胖儿童为研究对象。采用盐析法从外周血白细胞中提取DNA。使用ABI Prisms^TM-7900实时荧光定量PCR仪对6个SNPs（FTO rs9939609、MC4R rs17782313、BDNF rs6265、PCSK1 rs6235、SH2B1 rs4788102和CSK rs1378942）进行分型检测。采用BCAMS基线总人群腰围的性别年龄别第90百分位值判定腹型肥胖。运用logistic回归模型分析6个SNPs与腹型肥胖的关联。采用广义多因子降维法（GMDR）模型检测6个SNPs之间的基因-基因交互作用,并使用多因素logistic回归模型验证。结果 在加性遗传模型下,调整性别、年龄、Tanner分期、体力活动和肥胖家族史后,FTO rs9939609-A、MC4R rs17782313-C和BDNF rs6265-G等位基因增加儿童腹型肥胖罹患风险（OR=1.24,95%CI：1.06~1.45,P=0.008;OR=1.26,95%CI：1.11~1.43,P=2.98×10^-4;OR=1.18,95%CI：1.06~1.32,P=0.003）。GMDR模型分析显示,在调整同样的影响因素后,MC4R rs17782313和BDNF rs6265之间交互作用的差异有统计学意义（P=0.001）,交叉验证一致性为10/10,平均检验准确度为0.539,为最优模型;logistic回归分析显示,MC4R rs17782313-C和BDNF rs6265-G可能存在正交互作用。结论 FTO rs9939609-A、MC4R rs17782313-C和BDNF rs6265-G增加儿童腹型肥胖罹患风险;MC4R rs17782313与BDNF rs6265可能存在交互作用,对学龄儿童腹型肥胖的罹患风险存在影响。     

炎性基因与环境交互作用及胃癌易感性分析

目的探讨胃癌患病风险的炎性基因白介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)及巨噬细胞转移抑制因子(MIF)与环境间交互作用。方法用多因子降维法(MDR)模型分析基因-环境的交互作用对胃癌易感性影响,结合logistic回归分析进行补充验证。结果最佳交互作用模型是IL-1B-511、IL-1RN、TNF-A-308和肿瘤家族史的联合作用(P<0.01),交叉验证一致性10/10,检验样本准确度为0.72;根据模型将研究对象划分为高危、低危人群,胃癌发病风险交互效应的危险度估计OR=13.49,95%CI=8.62~21.10,且交互作用有统计学意义(P<0.01);将危险因素按结合数量进行分析,结果显示含有1、2、3个危险因素组在病例和对照中分布差异均有统计学意义(P<0.05),OR值分别为2.17、11.61、27.19。结论IL-1B-511、IL-1RN、TNF-A-308和肿瘤家族史的交互作用可能增加胃癌患病风险。     

多因子降维法在人群散发性结直肠癌交互作用分析中的应用

目的 探讨DNA修复基因多态性与中国南方汉族人群散发性结直肠癌发病的相关性,验证多因子降维法(MDR)应用于多因子疾病基因-基因、基因-环境交互作用分析的可行性.方法 采用自然人群为基础的病例对照研究设计,运用PCR-RFLP方法对206例结直肠癌病例和845例正常对照开展OGG1 Ser326Cys,XRCC1 Arg194Trp、Arg280His和Arg399Gln,XPD Lys751Gln和XRCC3 Thr241Met等DNA修复体系常见单核苷酸多态性(SNP)的检测分型.结果 个体特征与结直肠癌的关联分析表明,年龄与结直肠癌的发病正相关,高年龄组(≥61岁)与低年龄组(≥42岁至＜61岁)相比,结直肠癌患病风险增高有统计学意义(校正OR=2.04,95%CI:1.49～2.80);家族肿瘤史同样与结直肠癌的发病存在有统计学意义的正相关关系(校正OR=1.51,95%CI:1.05～2.17).前述各SNP的等位基因和基因型分布频率在正常对照组和病例组间差异均无统计学意义(P＞0.05).采用MDR对基因-基因、基因-环境交互作用模型的筛选分析表明,最佳的交互作用模型包含了年龄分布、饮酒史、XRCC1 Arg194Trp和OGG1 Ser326Cys等4个因子(平均检验准确度=0.616,交叉验证一致性=10/10,P=0.011);进一步以筛选出的低风险组合为参照,logistic拟合分析发现高风险组合可以使结直肠癌的患病风险增高并有统计学意义(OR=2.72,95%CI:1.66～4.47).结论 DNA修复基因多态性对中国人散发性结直肠癌风险的遗传影响符合低外显性特征,并与环境因子可能存在着复杂的联合作用.     

采用多因子降维法分析血浆硒水平与D12S304位点与大骨节病发病的交互作用

目的采用多因子降维法分析血浆硒水平与D12S304位点的交互作用,研究其与大骨节病发病的关系。方法采用病例—对照设计分析组间血浆硒水平及D12S304位点基因型在组间的差异,采用多因子降维法分析两者的交互作用。结果病例组血浆硒水平低于对照组,而组间基因型无差别,且未发现血浆硒与基因型之间存在交互作用。结论血浆硒与D12S304位点之间暂未发现交互作用,可能需要扩大样本量或选择其它位点进一步探索基因-环境相互作用在大骨节病发生中的机制。     

过氧化物酶体增殖物激活受体基因-基因交互作用对原发性高血压的影响

目的 <\b>探讨过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) α/δ/γ单核苷酸多态性(SNP)基因-基因交互作用对原发性高血压(EH)的影响.方法 <\b>研究对象均来自于“江苏省多代谢异常和代谢综合征综合防治研究(PMMJS)”队列人群.采用单纯随机抽样方法抽取820名研究对象的基线血标本进行PPAR α/δ/γ (PPARα:rs 135539、rs1800206和rs4253778; PPARδ:rs2016520和rs9794;PPARγ:rs 10865710、rs1805192、rs4684847、rs709158和rs3856806)多态性检测,运用广义多因子降维法(GMDR)模型检测10个SNP的基因-基因交互作用与EH的关联.结果 <\b>调整性别、年龄、体重指数、空腹血糖、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、高脂饮食、低纤饮食和体力活动后,以EH、SBP和DBP质量性状为结局的GMDR最优模型分别为七、九维度模型(EH:交叉一致性为9/10和10/10,平均检验准确度为0.5862和0.5885)、五、九维度模型(SBP:交叉一致性为10/10和8/10,平均检验准确度为0.6055和0.6011)和八、九维度模型(DBP:交叉一致性均为10/10,平均检验准确度为0.5926和0.5972).SBP和DBP数量性状的最优模型分别为四、五维度模型(SBP:交叉一致性为10/10和8/10,平均检验准确度为0.6111和0.6072)和五维度模型(DBP:交叉一致性为9/10,平均检验准确度为0.5753).结论 <\b>PPAR的10个SNP中多个SNP之间存在交互作用,且对血压水平具有显著影响.     

过氧化物酶体增殖物激活受体多态性及基因-基因交互作用对脉压的影响

目的 探讨过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）单核苷酸多态性（SNP）以及基因-基因交互作用对脉压差的影响。方法 基于江苏省代谢综合征和多代谢异常综合防治研究（PMMJS）队列,采用单纯随机抽样方法随机抽取其中研究对象820例,选取3个PPARα、2个PPARδ和5个PPARγ的SNP位点并进行检测,运用广义多因子降维法（GMDR）模型检测10个SNP的基因-基因交互作用与高血压的关联。结果 PPARγ的rs1805192的突变基因型（PA+AA）携带者与野生型（PP）相比,脉压差水平显著变化（1.341 mmHg,95% CI：0.431~2.252 mmHg）。GMDR模型分析显示,在脉压差≥ 30 mmHg的亚组中,PPARα基因的rs135539、PPARδ的rs2016520、PPARγ的rs10865710、rs1805192、rs709158、rs3856806组成的六阶模型平均检验准确度为0.577,交叉验证一致性为10/10,为最优模型。而在脉压差≤ 40 mmHg的亚组中,二阶交互作用模型与脉压差显著相关,平均检验准确度为0.628,交叉验证一致性为10/10。结论 PPARγ的rs1805192多态性与脉压差水平有关联,PPARα基因的rs135539、PPARδ的rs2016520和PPARγ的rs10865710、rs1805192、rs709158、rs3856806六个SNP间基因-基因交互作用与脉压差间具有显著性关联。     

用广义估计方程估计数量性状的家庭相关

目的 研究数量性状家庭相关的测量方法，并对身高家系资料进行分析。方法 应用广义估计方程2(GEE2)估计数量性状的均数结构和关联结构的边际回归模型。所有估计都可在软件MAREG中实现。并用身高家系实例说明方法的应用。结果 GEE2可同时考虑协变量对性状的影响和性状的内部相关，得到回归系数和相关系数的稳健估计。对身高家系资料分析，调整性别、18岁前主要居住地和出生年代后，亲子相关(r=0．459)和同胞相关(r=0．671)高于配偶相关(r=0．184)，有统计学意义。同一类型亲属对中，同性别相关(如父子r=0．603，母女r=0．456，兄弟r=0．947，姐妹r=0．681)大于异性别相关(如父女r=0．431，母子r=0．364，兄妹或姐弟r=0．530)。结论 GEE2可灵活的估计各种家庭相关系数和协变量对性状均数的影响，且参数估计稳健，因此可作为评价数量性状家庭聚集性的标准方法之一。