大细胞间变性淋巴瘤中间变性淋巴瘤激酶基因异常研究进展

间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因异常存在于半数以上的大细胞间变性淋巴瘤(ALCL)患者中，其编码的融合蛋白具有酪氨酸激酶活性，ALK蛋白的异常激活被认为与ALCL的发生有关。对ALK基因及其信号转导通路的研究有利于阐明肿瘤的分子病理机制，并为ALCL的治疗提供新的靶点，成为目前研究的热点之一。     

CD99与ALK蛋白在间变性大细胞淋巴瘤患者中的复合表达及其临床意义

目的 探讨CD99/MIC2与间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)蛋白在间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)中的复合表达规律及其临床意义.方法 对前期收集的25例有ALK蛋白表达和随访资料的ALCL患者进行回顾性分析,对ALK蛋白表达阳性组及阴性组患者生存时间进行比较;应用免疫组化S-P方法检测后期收集的25例ALCL患者病理组织标本和细胞株Karpas299细胞CD99蛋白和ALK蛋白表达,并进行两种蛋白复合表达分析.结果 前期收集的25例ALCL患者中位生存期在ALK阳性组(17例)为59个月,阴性组(8例)为20个月,阳性组患者的预后优于阴性组(P＜0.05).后期收集的25例ALCL患者标本中,CD99蛋白表达阳性18例(72.0％),阴性7例(28.0％);ALK蛋白表达阳性19例(76.0％),阴性6例(24.0％).在19例ALK阳性ALCL患者中16例(84.2％) CD99蛋白复合表达阳性,6例ALK阴性ALCL患者中,2例(33.3％) CD99蛋白复合表达阳性,两者差异有统计学意义(P＜0.05).CD99和ALK蛋白在Karpas299细胞中呈弥漫阳性表达.结论 CD99蛋白在ALCL患者中高表达,与ALK蛋白在ALCL患者中复合表达率较高,CD99联合ALK蛋白表达可作为ALCL病理诊断和判断预后的辅助指标,尤其对ALK蛋白表达阳性的ALCL患者更具有临床意义.     

ALCL染色体移位的间变性淋巴瘤激酶的表达及其与预后的关系

本研究应用组织芯片技术探讨间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）中染色体移位产生的间变性淋巴瘤激酶（ALK）蛋白的表达及其与患者年龄和预后的关系。建立包含30例ALCL及2例对照组织共96点阵的组织芯片，采用免疫组织化学sP法检测ALK蛋白表达，并应用SPSS软件进行统计学分析。结果显示：（1）ALK蛋白在2例皮肤原发JLCL患者中表达均为阴性，28例系统性ALCL中有20例（71．4％）表达为阳性，其表现主要为细胞浆和（或）细胞核棕黄色；（2）ALK蛋白阳性组的年龄低于ALK蛋白阴性组，两者统计学差异具有显著性（P〈0．05）；（3）ALK蛋白阳性组的预后好于ALK蛋白阴性组，两者统计学差异具有显著性（P〈0．05）。结论：ALK蛋白的表达在ALCL中有很高的发生率，尤其是在低年龄组的患者，它可以作为ALCL的诊断、鉴别诊断和判断预后的一个独立重要指标。     

间变性大细胞淋巴瘤中AKT、mTOR途径活化的研究

目的 研究间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)患者中间变性淋巴瘤激酶(ALK)及磷酸化AKT(p-AKT)、mTOR(p-mTOR)、4E-BPI(p-4E-BPI)和p70S6K(p-p70S6K)的表达特点、临床意义及相互关系.方法 应用免疫组织化学EnVision法检测ALK蛋白及p-AKT、p-mTOR、p-4E-BP1、p-p70S6K蛋白的表达.结果 81例ALCL患者中有51例(63.0%)表达ALK蛋白,30例(37.0%)不表达,ALK阳性患者预后优于阴性患者(P<0.05).71例患者中54例(76.1%)表达p-AKT,p-AKT的表达与ALK表达相关(P<0.05);57例(80.3%)表达p-mTOR,p-mTOR的表达与ALK、p-AKT表达相关(P<0.05);64例(90.1%)表达p-4E-BP1,66例(93.0%)表达p-p70S6K,p-4E-BP1及p-p70S6K的表达与p-mTOR表达相关(P<0.05),与ALK、磷酸化p-AKT表达无关(P>0.05).p-AKT、P-mTOR、p-4E-BP1及p-p70S6K的表达与预后无关(P>0.05).COX比例风险回归分析表明ALK的表达、体质性症状对患者生存影响有统计学意义(P<0.05),其中,ALK的表达对生存的影响最大.结论 p-AKT、P-mTOR、p-4E-BP1和p-p70S6K在ALCL患者中均有表达,但在ALK阳性患者中表达率显著高于阴性患者.p-AKT、P-mTOR表达与ALK表达相关,提示在ALK阳性ALCL患者中存在AKT/mTOR通路的激活,但无明显的预后意义. 无关(P>0.05).p-AKT、P-mTOR、p-4E-BP1及p-p70S6K的表达与预后无关(P>0.05).COX比例风险回归分 表明ALK的表达、体质性症状对患者生存影响有统计学意义(P<0.05),其中,ALK的表达对生存的影响最大.结论 p-AKT、P-mTOR、p-4E-BP1和p-p70S6K在ALCL患者中均有表达,但在ALK阳性患者中表达率显著高于阴性患者.p-AKT、P-mTOR表达与ALK表达相关,提示在ALK阳性ALCL患者中存在AKT/mTOR通路的激活,但无明显的预后意义. 无关(P>0.05).     

系统性间变大细胞淋巴瘤临床特征及预后分析

目的:分析系统性间变大细胞淋巴瘤(systemic anaplastic large cell lymphoma,ALCL)的临床病理特征;探讨患者临床、病理特征,尤其是间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)是否表达与预后的关系。方法:回顾性分析本院43例病理确诊为ALCL患者的临床病理特征、治疗及生存资料。结果:ALK阳性患者及ALK阴性患者在临床特征及治疗方案无显著差异,两组患者无进展生存期(progress free survival,PFS)及总生存期(overall survival,OS)无显著差异。单因素分析提示:患者是否合并噬血细胞综合征(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)是PFS及OS的影响因素(P0.05);多因素分析提示:是否合并HLH仍为PFS的独立影响因素(P0.05)。结论:ALK阳性及阴性ALCL患者生存无显著差异,发病时是否合并HLH是影响患者生存的预后因素。     

ALK阳性间变大细胞淋巴瘤的诊断与治疗进展

最新的WHO分类中,间变大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)被妇类于外周T细胞淋巴瘤,约占非霍奇金淋巴瘤(NHL)诊断病例的2%～7%.1985年Stein等首次描述了这一表达CD30(Ki-1),以多形性大细胞增殖为特征的淋巴瘤,命名为ALCL.ALCL具有下列特征:肿瘤细胞呈间变性,生长有黏结成团倾向,侵犯淋巴结窦,间变细胞CD30(Ki-1)强阳性,约有半数患者产生致癌性的异常间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合蛋白,从而具有独特的临床病理特征.ALCL根据肿瘤有无表达ALK分为ALK阳性(ALK+)ALCL和ALK阴性(ALK-)ALCL.由于ALCL发病率低,临床医师对其认识有限,易发生误诊,因此有必要进一步了解ALCL,本文主要综述ALK+原发系统型ALCL的临床特征、预后因素及治疗进展.     

对ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤的新认识

ALK阴性的间变性大细胞淋巴瘤(ALK-ALCL)虽然具有和ALK+ ALCL相似的形态学特征,CD30亦呈强阳性,但缺乏相对特异的ALK蛋白表达.近来研究表明,两种ALCL不仅在分子和遗传学水平上存在实质性区别,而且在治疗反应,预后和长期生存等方面,ALK-ALCL远远差于ALK+ ALCL,如ALK-ALCL的受累人群一般为老年人,大部分患者合并B组症状,诊断时已处于疾病晚期,国际预后指数评分较高,常规治疗疗效较差,5年生存率低于49%等.鉴于此,本文对ALK-ALCL的基础细胞形态和组织病理、免疫麦型、细胞遗传学和分子标靶以及诊疗新进展作一综述.     

ALK^＋非霍奇金淋巴瘤的研究进展

NPM—ALK融合基因的发现使非霍奇金淋巴瘤在分子生物学上有了一类明确的亚型。NPM—ALK融合基因来源于t(2；5)，NPM基因位于5q35，而ALK基因位于2p23，两个基因的突变位点几乎不变。通过特异的抗体和PCR等方法可以鉴别出该亚型。近年来，研究发现了不同的ALK融合基因，而在其它疾病中也发现存在该融合基因。NPM—ALK融合基因的确切生物学功能及其作用底物尚未完全明确，通过对其机制的研究，将为该亚型的非霍奇金淋巴瘤的靶向治疗开辟新的途径。     

免疫组化染色及荧光原位杂交法检测肺鳞状细胞癌中间变性淋巴瘤激酶基因蛋白表达情况的临床研究

目的应用免疫组化染色法、荧光原位杂交法检测肺鳞状细胞癌中间变性淋巴瘤激酶基因蛋白(ALK)的表达情况。方法选择2018年5月至2019年5月驻马店市中心医院收治的85例肺鳞状细胞癌患者作为研究对象,85例肺鳞状细胞癌患者均接受手术治疗,获取其术中切除肿瘤标本行免疫组化染色法检测ALK蛋白,经荧光原位杂交法检测EML4-ALK基因融合。结果85例肺鳞状细胞癌患者经免疫组化染色法对ALK蛋白检出阳性率为9例(10.59%),荧光原位杂交法对EML4-ALK基因融合检出率仅为2例(2.35%),差异有统计学意义(P<0.05)。结论肺鳞状细胞癌患者ALK表达阳性较为少见,荧光原位杂交法检测肺鳞状细胞癌EML4-ALK基因融合阳性率更低。     

25例间变性大细胞淋巴瘤的临床分析

间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic cell lymphomaALCL）是一种比较少见的恶性肿瘤。由于细胞表面表达ki-1（CD30）抗原，称ki-1阳性大细胞淋巴瘤。继而发现酪氨酸激酶（间变淋巴瘤激酶，anaplastic lymphoma kinase，ALK）的异常与其发生有关，从而对ALCL的实质有了进一步了解。在WHO新的淋巴瘤分类中，ALCL的B细胞型被归为弥漫大B细胞淋巴瘤，现在的ALCL仅指具有T细胞或非T非B细胞表型的淋巴瘤。我们发现25例ALCL患者的临床表现、治疗和预后有一定的差异，现报告如下。     

ALK+非霍奇金淋巴瘤的研究进展

NPM—ALK融合基因的发现使非霍奇金淋巴瘤在分子生物学上有了一类明确的亚型。NPM—ALK融合基因来源于t(2;5),NPM基因位于5q35,而ALK基因位于2p23,两个基因的突变位点几乎不变。通过特异的抗体和PCR等方法可以鉴别出该亚型。近年来,研究发现了不同的ALK融合基因,而在其它疾病中也发现存在该融合基因。NPM—ALK融合基因的确切生物学功能及其作用废物尚未完全明确,通过对其机制的研究,将为该亚型的非霍奇金淋巴瘤的靶向治疗开辟新的途径。     

间变性淋巴瘤激酶与肿瘤靶向治疗

间变性淋巴瘤激酶(ALK)因发现于间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中而得名,是一种受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族,特异性表达于成人大脑组织中。研究发现,ALK除了可表达于ALCL,还可表达于弥漫性大B细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤等多种肿瘤中,在这些肿瘤中发生基因重排、点突变及扩增,因此ALK基因已成为抗肿瘤治疗的新靶点。ALK基因的靶向治疗药物克唑替尼在多种肿瘤的治疗中取得了很好的疗效,但耐药性的问题使其在肿瘤中的应用受到了限制。耐药的原因包括原发性耐药和继发性耐药两种,人们为了解决耐药性的问题,研制出了几种替代药物,包括ALK二代抑制剂、Hsp90抑制剂以及RNA干扰,为耐药患者的肿瘤治疗带来了希望。     

T细胞前淋巴细胞白血病转ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤一例

目的报道1例T细胞前淋巴细胞白血病(T-PLL)转变为间变性淋巴瘤激酶(ALK)阴性的间变性大细胞淋巴瘤(ALCL,ALK-),并进行文献复习。方法采用MIC标准诊断。形态学检查包括骨髓涂片(瑞特染色法)、胸水涂片,细胞块、淋巴结活检、免疫化学染色;R显带技术进行细胞遗传学分析;多色流式细胞仪分析免疫表型。结果该患者以T-PLL起病,骨髓中异常细胞表型:CD2+、CD3+、cCD3+、CD4+、CD7+、CD8-、CD10-、HLA-DR+、cTDT-、TCRα/β+,CD38、CD5部分阳性。染色体核型:46,XX。6个月后确诊为ALCL,染色体核型:94,XXX,-X,1q-x2,+3mar。结论 T-PLL可转变为ALCL,ALK-。     

间变性大细胞淋巴瘤骨髓侵犯的临床病理特点

目的 探讨间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)骨髓侵犯的临床病理特点、免疫组化、骨髓涂片细胞形态及细胞遗传学特征.方法 对皮下结节、淋巴结活检标本行石蜡包埋切片,苏木素-伊红(HE)染色,链霉素-生物素-过氧化物酶(SP)法免疫组化进行表型分析;应用骨髓细胞短期培养法制备染色体标本,以R显带技术进行核型分析.结果 4例ALCL中3例为系统型ALCL (sALCL),高热伴全身淋巴结肿大;1例为原发皮肤型ALCL(cALCL),局限单发皮下结节,真皮内有密集的瘤细胞浸润.皮下、结内或骨髓涂片内瘤细胞胞体大,核形不规则,核仁明显.免疫组化4例均显示CD30(++)、CD45RO(+),3例上皮细胞膜抗原(EMA)(+),2例间变淋巴瘤激酶(ALK)(+)患者均为sALCL且伴有染色体2p23异常,而cALCL患者ALK(-).结论 ALCL CD30(++),但cALCL与sALCL的异质性较大.临床病理、免疫组化、染色体核型的联合检测有助于ALCL的诊断、分型及鉴别诊断.     

间变性大细胞淋巴瘤骨髓侵犯的临床病理特点

目的探讨间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)骨髓侵犯的临床病理特点、免疫组化、骨髓涂片细胞形态及细胞遗传学特征。方法对皮下结节、淋巴结活检标本行石蜡包埋切片,苏木素-伊红(HE)染色,链霉素-生物素-过氧化物酶(SP)法免疫组化进行表型分析;应用骨髓细胞短期培养法制备染色体标本,以R显带技术进行核型分析。结果4例ALCL中3例为系统型ALCL(sALCL),高热伴全身淋巴结肿大;1例为原发皮肤型ALCL(cALCL),局限单发皮下结节,真皮内有密集的瘤细胞浸润。皮下、结内或骨髓涂片内瘤细胞胞体大,核形不规则,核仁明显。免疫组化4例均显示CD30(++)、CD45RO(+),3例上皮细胞膜抗原(EMA)(+),2例间变淋巴瘤激酶(ALK)(+)患者均为sALCL且伴有染色体2p23异常,而cALCL患者ALK(-)。结论ALCL CD30(++),但cALCL与sALCL的异质性较大。临床病理、免疫组化、染色体核型的联合检测有助于ALCL的诊断、分型及鉴别诊断。     

原发系统型间变性大细胞淋巴瘤中TOP2A基因及蛋白表达的研究

目的 研究原发系统型间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中TOP2A基因改变与TOP2A蛋白的表达,并阐述其临床病理学意义。方法 收集58例ALCL患者蜡块,运用免疫组化技术及免疫荧光原位杂交(FISH)技术分别检测TOP2A蛋白表达及TOP2A基因拷贝数的变化,并做相关统计。结果 TOP2A蛋白阳性表达者约70%(41/58例),TOP2A基因扩增者约50%(26/50例)。TOP2A蛋白表达及TOP2A基因扩增同临床分期Ⅲ～Ⅳ、IPI评分高危组及Ki-67增殖指数较高组成正相关(P<0.05)。结论 TOP2A与ALCL的发生、发展及肿瘤的增殖密切相关,TOP2A蛋白阳性表达及TOP2A基因扩增的患者生存时间反而较长。     

儿童原发性中枢神经系统间变性大细胞性淋巴瘤临床病理观察

目的提高对儿童原发性中枢神经系统间变性大细胞性淋巴瘤(ALCL)侵及脑膜伴脑脊液播散的认识,减少对ALCL的误诊。方法对1例ALCL临床资料进行分析,光镜观察脑脊液细胞学特征,原发部位组织学形态结构和免疫表型,并复习文献。结果中枢神经系统ALCL侵及脑膜,肿瘤细胞在脑脊液中出现,形态多样,核膜不清,核分裂可见。形态特征与原发部位肿瘤细胞相似,免疫组化:ALK、TIA和GRB(+),GFAP和Neu-N(-),Ki-67增殖指数为60%。p53 3%(+)。结论中枢神经系统是ALCL的少发部位,脑脊液中肿瘤细胞的检出有助于提高ALCL的诊断。     

原发系统型间变性大细胞淋巴瘤40例临床特征及预后分析

目的 分析原发系统型间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)的临床特征及预后因素。方法 回顾性分析2013年1月至2018年12月期间在浙江大学医学院附属第一医院住院治疗的40例ALCL患者的临床资料,总结其临床特征并分析其预后相关因素。结果 ①40例患者中男29例,女11例,中位年龄41(14～67)岁,Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期36例(90.0%),IPI评分中高危、高危23例(57.5%);25例(62.5%)有B症状,发热最为常见,其次为消瘦、盗汗;38例(95.0%)有结外侵犯;25例(62.5%)LDH升高;25例(62.5%)Ki-67≥80%;ALK阳性22例(55.0%),中位年龄29(14～67)岁,ALK阴性18例(45.0%),中位年龄51.5(19～67)岁,年龄差异有统计学意义(P=0.003)。②40例患者均接受化疗,采用CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+泼尼松)方案18例,ECHOP(依托泊苷+CHOP)方案12例,其他方案10例;26例(65.0%)获得完全缓解(CR),ALK阴性(P=0.029,OR=13.458)和Ki-67≥80%(P=0.04...     

间变淋巴瘤激酶对子宫炎性肌纤维母细胞瘤的诊断价值

【目的】探讨间变淋巴瘤激酶(ALK)对子宫炎性肌纤维母细胞瘤(IMT)的诊断价值。【方法】对2000例子宫平滑肌肿瘤患者进行ALK免疫组化筛查,将ALK在肿瘤细胞的细胞质和(或)细胞膜着色均认为是ALK阳性,分析ALK蛋白检测对子宫IMT的诊断价值。【结果】子宫IMT患者ALK蛋白阳性表达率明显高于良性平滑肌瘤患者(P<0.05)。以病理结果为金标准,ALK蛋白阳性表达诊断子宫IMT的灵敏度为72.00%,特异度为99.85%,准确率为99.50%,阳性预测值为85.71%,阴性预测值为99.65%。2000例子宫平滑肌肿瘤患者中病理确诊为子宫IMT患者25例。病理诊断子宫IMT患者25例中18例ALK蛋白呈阳性表达,其中14例(14/18,77.78%)肿瘤组织中ALK表达呈强阳性(■),3例(3/18,16.67%)呈中度阳性(■),1例(1/18,5.56%)为弱阳性(+)。18例ALK阳性表达的子宫IMT患者FISH检测结果显示:88.89%(16/18)的子宫IMT患者检测到ALK基因重排,11.11%(2/18)未检测到基因重排。【结论】子宫平滑肌肿瘤组织中ALK蛋白阳性表达对IMT具有较好的诊断价值,特异性与准确率均较高。     

造血干细胞移植治疗间变大细胞淋巴瘤的临床分析

目的探讨造血干细胞移植治疗间变大细胞淋巴瘤(ALCL)的疗效及预后。方法回顾性分析全国八家三甲医院2005年1月至2017年12月收治的33例接受造血干细胞移植(HSCT)的ALCL患者临床资料,评价自体造血干细胞移植(auto-HSCT)和异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)治疗ALCL的生存率、复发率和影响预后的相关因素。结果33例接受HSCT的ALCL患者的中位发病年龄为31(12~57)岁,男23例,女10例,间变性淋巴瘤激酶阳性(ALK+)和阴性(ALK-)分别为24例(72.7%)和9例(27.3%)。25例患者接受auto-HSCT(ALK+患者19例,ALK-患者6例),8例患者接受allo-HSCT(ALK+患者5例,ALK-患者3例)。移植后中位随访时间18.7(4.0~150.0)个月。移植前疾病缓解状态:完全缓解6例(均行auto-HSCT),部分缓解16例(auto-HSCT组14例,allo-HSCT组2例),复发难治11例(auto-HSCT组5例,allo-HSCT组6例)。疾病进展死亡7例,其中auto-HSCT组5例(20.0%),allo-HSCT组2例(25.0%)。移植相关死亡(TRM)5例,其中auto-HSCT组2例(8.0%),allo-HSCT组3例(37.5%)。auto-HSCT后中位无进展生存(PFS)和总生存(OS)时间均为15个月,allo-HSCT后中位PFS时间为3.7(1.0~90.0)个月,中位OS时间为4.6(1.0~90.0)个月,两组生存曲线差异无统计学意义(OS及PFS P值分别为0.247和0.317)。auto-HSCT和allo-HSCT组的2年OS率分别为72%和50%,5年OS率分别为36%和25%。结论ALCL化疗反应率高,有不良预后因素的情况下化疗后序贯auto-HSCT为重要治疗措施,高危患者或可从allo-HSCT中获益。