11β-羟基类固醇脱氢酶的研究

11β-羟基类固醇脱氢酶(11-βHSD)为糖皮质激素的代谢酶,它催化糖皮质激素C11位的酮基与羟基之间的氧化还原反应,使有生物活性的皮质醇与无活性的17羟11脱氢皮质酮(可的松)相互转化(人类)。在啮齿类,它催化皮质酮与脱氢皮质酮之间的转化。该酶分为11β-HSD1和11-βHSD2两型,从20世纪90年代开始,随着11-βHSD基因的成功克隆,有关其与人类疾病关系的研究日益增多,尤其是遗传性表观盐皮质激素增多症(AME)已阐明是该酶缺乏所致。新近还发现其与肿瘤学及炎症调控有关。     

11β-羟基类固醇脱氢酶与代谢综合征

11β羟基类固醇脱氢酶(11βHSD)在胰岛素靶组织内催化皮质醇(皮质酮)与可的松(脱氢皮质酮)相互转化,调节局部糖皮质激素活性。11βHSD的表达、活性及分布与代谢综合征各方面相关联。抑制或下调11βHSD1的活性为治疗代谢综合征提供了一种新的方法。作者对这方面研究进展作一综述。     

11β羟基类固醇脱氢酶在呼吸系统炎症调控中的作用

11β羟基类固醇脱氢酶是影响组织局部糖皮质激素浓度的关键酶,包括两个同工酶11βHSD1和11βHSD2,分别催化有活性的皮质醇和无活性的皮质酮之间的相互转化。在呼吸系统炎性疾病等病理状态下,肺内各种炎性物质可通过调节11βHSD的表达情况,进而影响糖皮质激素及其受体在肺组织局部的浓度,以此调控机体的炎性反应。同时有研究发现11βHSD的表达与糖皮质激素抵抗现象相关。本文通过综合阐述和分析目前的研究情况,进一步提高对11β羟基类固醇脱氢酶与呼吸系统炎性疾病之间的认识,为呼吸系统炎性疾病的治疗提供一些思路。     

11β-羟基类固醇脱氢酶2与炎性疾病的关系

11β-羟基类固醇脱氢酶2(11β-HSD2)是糖皮质激素代谢的关键酶,可以促进有活性的皮质醇转化为可的松,从而降低有活性的糖皮质激素浓度。机体处于患有溃疡性结肠炎、风湿性疾病、呼吸系统炎性疾病等病理状态时,在炎性因子的刺激下11β-HSD2发生变化。炎性刺激可以通过调节11β-HSD2的表达促进细胞内糖皮质激素的活化,提高局部糖皮质激素的浓度,有助于为未来的临床干预提供一个新靶点。     

11β-羟基类固醇脱氢酶1与代谢综合征

11β羟基类固醇脱氢酶1(11βHSD1)在体内主要为还原酶,负责活性的糖皮质激素向其无活性前体的转换,调节局部糖皮质激素浓度,是糖皮质激素受体前调节,并决定糖皮质激素流向其受体而发挥作用。代谢综合征糖皮质激素敏感性增加,11βHSD1调节异常,可能是肥胖、糖耐量低减、高血压和心血管疾病等代谢综合征重要发病机制之一,选择性11βHSD1抑制剂有望成为其治疗靶点。     

11β-羟基类固醇脱氢酶1与代谢综合征的研究进展

代谢综合征是一组异常疾病的集簇群,包括向心性肥胖、糖耐量异常、高血压和血脂异常等。而代谢综合征与库欣综合征的特征有诸多相似,因此认为糖皮质激素失调可能与代谢综合征的发病机制有关。11β-羟基类固醇脱氢酶1作为细胞内皮质醇再生的关键酶,是糖皮质激素的局部放大器,可活化并增强局部糖皮质激素的作用,从而引起代谢综合征的发生、发展。     

11β-羟基类固醇脱氢酶1在炎症调控中的作用

11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)是调节糖皮质激素(GC)作用的关键酶。11β-HSD有两个同工酶:11β-HSD1和11β-HSD2,催化具有活性的皮质醇与无活性的可的松之间的相互转化。1βl-HSD1主要表达于GC的靶器官,如肝脏、肺、脂肪组织、卵巢、脑组织等,在体内主要作为还原酶起作用,催化可的松还原为皮质醇。11β-HSD1在下丘脑-垂体-肾上腺轴及代谢综合征、肥胖、胰岛素抵抗、炎症调控等众多领域中有重要作用。11β-HSD1的作用越来越受到重视,现阐述11β-HSD1在炎症调控中的意义。     

11β-羟基类固醇脱氢酶与代谢综合征的相关性

代谢综合征（MetS）是多种代谢成分异常聚集的病理状态,是导致心血管疾病和糖尿病的危险因素。糖皮质激素失调是MetS的重要特征,11β-羟基类固醇脱氢酶（11β-HSD）在体内主要负责活性糖皮质激素向其无活性前体转换,调节局部糖皮质激素浓度。11β-HSD参与了包括胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病及高血压在内的MetS的病理生理环节,11β-HSD抑制剂在MetS中的应用将为治疗MetS提供新的途径。     

甲状腺激素对新生大鼠海马11β-羟基类固醇脱氢酶型表达的影响

目的 :探讨在大鼠脑的晚期发育过程中 ,甲状腺激素对海马组织中糖皮质激素代谢酶 11β-羟基类固醇脱氢酶 型(11β- HSD1)表达的影响及意义。方法 :将妊娠末期 SD母鼠用丙基硫氧嘧啶 (PTU,5 0 m g/ d)灌胃 ,制造孕晚期甲状腺功能低下的模型 ;应用 Western免疫印迹法 ,检测实验性妊娠晚期甲状腺功能低下对新生大鼠海马组织 11β- HSD1表达的影响 ;应用薄层层析法和 Western免疫印迹法 ,观察三碘甲腺原氨酸 (triiodothyronine,T3)和人工合成的糖皮质激素 (Dex)对体外培养的新生大鼠海马神经元 11β- HSD1活性和蛋白的影响。 结果 :妊娠晚期甲状腺功能低下的母鼠分娩的新生鼠海马组织 11β-HSD1酶蛋白的表达量比对照组降低 4 1.6 %。 T3(10 - 9、10 - 8、10 - 7mol/ L)及 Dex(10 - 7mol/ L)分别上调原代培养的新生大鼠海马神经元中 11β- HSD1酶的活性达 2 9.4 %、4 5 .6 %、6 0 .9%、39.8% ,分别上调酶蛋白的表达量达 2 6 .0 %、4 3.2 %、6 4 .9%、4 1.1% ,而且 T3与 Dex之间表现出显著的协同效应 ,Dex(10 - 7mol/ L) +T3(10 - 7m ol/ L)组上调该酶活性达 114 .1% ,上调该酶蛋白质表达达 12 3.3%。 结论 :T3可以单独或与糖皮质激素协同作用上调 11β- HSD1酶的蛋白表达和活性 ,从而进一步增加海马组织局部     

11-β羟基类固醇脱氢酶在人类胎盘对糖皮质激素的屏障作用的研究进展

11-β羟基类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase,11β-HSD)是胎盘分泌的糖皮质激素(glucoeorticoids,GC)代谢酶,对胎盘与胎膜的作用有重要影响,同时阻挡着母体GC过多的进入胎儿,避免造成胎儿体质下降、日后并发糖尿病的危害.11β-HSD有两种亚型,11β-HSD1是一种亲和力较低的氧化还原酶,并且主要表现还原酶活性,主要是活化无活性的17-羟-11-脱氢皮质酮(cortisone,E)为有活性的皮质酮(cortisol,F),因此具有GC再生和增效的作用;11β-HSD2是一种亲和力较高的依赖性脱氢酶,表现单一氧化酶作用,它主要是催化皮质醇将其由有活性状态转化为无活性状态,从而阻挡母体浓度高于胎儿水平5~10倍的GC进入胎盘中,形成保障胎儿正常生长发育的GC屏障.     

甲状腺激素对新生大鼠海马11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型表达的影响

目的:探讨在大鼠脑的晚期发育过程中,甲状腺激素对海马组织中糖皮质激素代谢酶11β-羟基类固醇脱氢酶Ⅰ型(11β-HSD1)表达的影响及意义.方法:将妊娠末期SD母鼠用丙基硫氧嘧啶(PTU,50mg/d)灌胃,制造孕晚期甲状腺功能低下的模型;应用Western免疫印迹法,检测实验性妊娠晚期甲状腺功能低下对新生大鼠海马组织11β-HSD1表达的影响;应用薄层层析法和Western免疫印迹法,观察三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)和人工合成的糖皮质激素(Dex)对体外培养的新生大鼠海马神经元11β-HSD1活性和蛋白的影响.结果:妊娠晚期甲状腺功能低下的母鼠分娩的新生鼠海马组织11β-HSD1酶蛋白的表达量比对照组降低41.6%.T3(10-9、10-8、10-7mol/L)及Dex(10-7mol/L)分别上调原代培养的新生大鼠海马神经元中11β-HSD1酶的活性达29.4%、45.6%、60.9%、39.8%,分别上调酶蛋白的表达量达26.0%、43.2%、64.9%、41.1%,而且T3与Dex之间表现出显著的协同效应,Dex(10-7mol/L) T3(10-7mol/L)组上调该酶活性达114.1%,上调该酶蛋白质表达达123.3%.结论:T3可以单独或与糖皮质激素协同作用上调11β-HSD1酶的蛋白表达和活性,从而进一步增加海马组织局部有活性的糖皮质激素的水平,这可能是甲状腺激素调节脑发育成熟的机制之一.     

18β甘草次酸对17β羟基类固醇脱氢酶Ⅲ表达的抑制及诱导前列腺癌细胞LNCaP凋亡的研究

目的 探讨18β甘草次酸(18β-GA)对17β羟基类固醇脱氢酶Ⅲ(17βHSD3)表达的抑制作用及诱导雄性激素依靠性前列腺癌细胞株LNCaP凋亡的作用机制.方法 采用MTT法检测给予不同浓度18β-GA的LNCaP细胞的增殖率以确定其最佳作用浓度、时间及与剂量的依赖关系；采用Western blot检测真核启动因子2α(p-eIF2α)及活化转录因子4(ATF4)蛋白的表达；采用Real-time qPCR方法检测17βHSD3 mRNA的变化情况；用siRNA干扰eIF2α mRNA的表达从而确定eIF2α的作用.结果 MTT结果显示:18β-GA浓度为8μmol/L时OD45nm处吸光值明显减低,与对照组相比差异有统计学意义(P＜0.05). Westernblot结果显示:18β-GA对p-eIF2α及ATF4的表达具有促进作用.Real-time qPCR结果显示:18β-GA对17βHSD3 mRNA的转录具有抑制作用.结论 18β-GA通过激活eIF2α抑制17βHSD3的表达,并诱导LNCaP细胞株的凋亡,从而抑制肿瘤生长.     

α-甘草酸对肾11β-羟基类固醇脱氢酶的抑制作用

目的观察α-甘草酸降低底物皮质醇的转化率;探讨α-甘草酸对肾脏11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-OHSD2)活性和血清K 浓度的影响.方法运用微粒体酶分析技术,在离体和整体实验中观察在α-甘草酸作用下,11β-0HSD2对底物皮质醇转化率的变化,并测定整体实验中豚鼠的血清K 浓度.结果(1)离体实验:在α-甘草酸作用下,11β-0HSD2对底物皮质醇的转化率为38.80%,与阴性对照(71.80%)、β-甘草酸(21.50%)相比,差别均有显著性意义(均P＜0.05).(2)整体实验:α-甘草酸中、高剂量均能明显降低豚鼠的血清KK 度(7.08mmol/L、5.34mmol/L,与阴性对照(8.83mmol/L、β-甘草酸(4.86mmol/L)相比,差别均有显著性意义(均P＜0.05).结论α-甘草酸能抑制豚鼠肾脏11β-0HSD2活性,导致豚鼠血清K 浓度降低,但与β-甘草酸相比,作用较弱.     

11β-羟基类固醇脱氢酶-1在慢性温和应激抑郁大鼠海马组织中的表达

目的 应用慢性温和不可预知刺激( CUMS)建立抑郁症动物模型,探讨大鼠海马组织中11β-羟基类固醇脱氢酶-1(11β-HSD1)蛋白表达以及抑郁症的发病机制.方法 将24只Sprague-Dawley(SD)大鼠分为正常对照组和抑郁模型组,12只/组.建立CUMS模型后,分别采用体质量检测、糖水消耗和旷场试验评估大鼠行为学改变;采用实时荧光定量PCR方法检测大鼠海马组织11β-HSD1基因转录水平;采用组织免疫荧光和蛋白免疫印迹方法检测11 β-HSD1蛋白表达.结果 干预前,两组大鼠体质量和糖水消耗差异无统计学意义(P＞0.05).干预后,CUMS组大鼠体质量、糖水消耗、水平得分和垂直得分均较对照组显著降低(P＜ 0.05,P＜0.01);与对照组相比,CUMS组大鼠海马11β-HSD1 mRNA转录水平下降(31±9)％,蛋白表达显著降低(P＜0.05),11β-HSD1免疫阳性细胞数[(92±11)个]较对照组[(223±13)个]明显下降,差异具有统计学意义(P＜0.01).结论 慢性温和不可预知应激致大鼠产生抑郁行为并引起海马组织11 β-HSD1表达显著降低,其发生机制可能与体内11β-HSD1低表达及糖皮质激素代谢紊乱有关.     

糖皮质激素诱导A549细胞11β-羟基类固醇脱氢酶1型选择性启动子的使用

目的 探讨糖皮质激素诱导11β-羟基类固醇脱氢酶1型表达,其选择性启动子的使用情况,为进一步研究糖皮质激素诱导的HSD11B1表达情况和基因的转录调控模式奠定基础.方法 糖皮质激素皮质醇（100 nM）和地塞米松（100 nM）预先处理A549细胞,通过半定量-RT-PCR和荧光报告基因检测方法,检测A549细胞中HSD11B1 mRNA表达水平和报告基因蛋白表达水平.结果 半定量-RT-PCR结果显示A549细胞中HSD11B1mRNA表达显著增加经由P1和P2两个启动子,但HSD11B1 mRNA表达主要来自于P2;荧光报告基因表达结果显示A549细胞中糖皮质激素诱导的P2荧光报告载体相对荧光活性显著增加,然而P1荧光报告载体相对荧光活性没有明显变化.结论 糖皮质激素诱导A549细胞HSD11B1表达经由选择性启动子P2.     

1型11β-羟基类固醇脱氢酶在实验性2型糖尿病大鼠模型骨骼肌中的表达及意义

目的： 探讨糖皮质激素代谢酶1型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)及其受体 (GR)在2型糖尿病大鼠骨骼肌蛋白表达的改变及意义。方法：Wistar大鼠随机分为对照组及模型组。高脂饮食联合链脲佐菌素（STZ）（30 mg?kg-1）2次腹腔注射建立糖尿病模型。造模8周后大鼠剪尾取血,氧化酶法检测空腹血糖水平;放射免疫法检测空腹胰岛素水平,并计算胰岛素相关指数。Western blotting 检测11β-HSD1和GR的蛋白表达。结果: 与正常对照组比较,模型组的胰岛素分泌指数(IS)、胰岛素敏感指数（ISI）及HOMAβ细胞分泌指数（HβCI）明显下降（P<0.05）,而胰岛素抵抗指数（IRI）显著升高(P<0.05),表明模型组有明显的胰岛素抵抗,合并有胰岛素分泌不足。与对照组比较,模型组骨骼肌组织中11β-HSD1及GR的蛋白表达增加(P<0.05)。 结论: 高脂饮食联合小剂量STZ注射建立的实验性糖尿病模型具有高血糖、胰岛素分泌功能受损及胰岛素抵抗特征;糖尿病模型骨骼肌组织中11β-HSD1及GR的蛋白表达显著增加。     

11β-羟基类固醇脱氢酶通过改变糖皮质激素活性参与机体多个病理环节

11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)是糖皮质激素的代谢酶,该酶分为11β-HSD1与11β-HSD2两种亚型。11β-HSD1使无活性的可的松转化为有活性的氢化可的松,参与了肥胖、高血脂、高血糖、高血压等代谢综合征的病理生理过程。另外,高水平的糖皮质激素暴露与神经系统功能紊乱及年龄相关性认知功能障碍有关。11β-HSD2通过使糖皮质激素失活起到保护盐皮质激素受体的作用。反之,11β-HSD2基因缺陷或突变会导致高盐皮质激素综合征,表现为水钠潴留、高血压、低血钾。通过对11β-HSD的功能及其作用机制的深入研究,为代谢综合征及其相关疾病提供了新的治疗方法。     

11β-羟基类固醇脱氢酶1与2型糖尿病

糖皮质激素在糖、蛋白质、脂肪、水盐代谢及应激反应中发挥着重要作用.糖皮质激素过多或者缺乏都会给机体带来异常.糖皮质激素可以诱导胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗是2型糖尿病发病的中心环节.局部组织器官中糖皮质激素的水平与11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD)的活性及2种亚型的比例有关.其中1型11β-羟基类固醇脱氢酶(11β-HSD1)活性的变化与胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病等的发展有密切联系.本文就11β-HSD1与2型糖尿病的关系作一综述.     

11β-羟类固醇脱氢酶和高血压

高血压是临床常见的心血管疾病之一，是全球重大公共卫生问题，日益给社会、家庭和个人带来沉重的经济和精神负担，目前已引起世界各国政府和卫生组织的高度重视。人们对高血压的发病、诊断和治疗均进行了深入系统的研究，11β-羟类固醇脱氢酶(11β—hydroxystemid dehydrogenase，11β-HSD)与高血压的关系近年来备受关注。     

速尿对整体大鼠肾11β-羟基类固醇脱氢酶活性的影响

目的　研究速尿对整体大鼠肾 11β -羟基类固醇脱氢酶活性的影响 ,探讨速尿引起低血钾可能的新生化机制。方法　大鼠给予速尿单次和多次 (bid× 2 0d)灌胃 ,HPLC法测定大鼠尿中脱氢皮质酮 (A)与皮质酮 (B)的比值。全自动生化分析仪测定给药后血K+ 、Na+ 、Cl-浓度。结果　速尿 (40、10 0、2 5 0mg·kg-1)单次和 (10、2 0、10 0mg·kg-1)多次给药后 ,尿中A/B比值分别下降了 2 9.0 %、5 8.6 %、6 0 .9%和 14 .4 %、36 .0 %、4 4 .9%。速尿 (2 0、10 0mg·kg-1)连续给药 2 0d ,血钾较对照组显著降低 (P <0 .0 1) ,血钾降低与A/B的降低呈正相关 (P <0 .0 1)。结论　速尿在体给药可抑制肾 11β-HSD活性。此抑制作用可能是速尿引起低血钾的一个新的生化机制