2型糖尿病易感基因研究进展

2型糖尿病（T2DM）是一个多基因遗传性疾病,每一个基因的变异在糖尿病的发生发展中都起着部分或累积的作用,而环境因素也在其中起着加速或延缓的作用。随着T2DM,有助于深化对T2DM发病机理的认识。为T2DM的治疗提供新的思路和策略。本文总结了近年来T2DM易感基因的研究进展。     

2型糖尿病易感基因的遗传定位

随着人类基因组计划的逐步完成 ,疾病基因的定位及功能的研究已经成为当代医学研究的热点和难点 ,尤其是诸如2型糖尿病 (ＤＭ)这类复杂性疾病的易感基因的定位已成为可能。近年来 ,与 2型糖尿病易感基因位点相关区域的报道逐渐增多 ,如 :2 0 ｑ12～ 2 0ｑ13.1[1] 、2 ｐ13[2 ] 、1ｑ2 4～ 1ｑ2 5 [3 ] 、8ｐ2 1～ 2 2 [3 ] 、9ｑ[4] 、12 ｑ[5] 等等。本文主要讨论 2型糖尿病易感基因定位的策略、方法以及相关位点的一些研究现状。1　 2型ＤＭ易感基因定位策略和方法2型ＤＭ易感基因定位研究总的策略是应用已知遗传标志在患者或者患者家系中…     

中国汉族人群Ⅱ型糖尿病家系1号染色体易感基因的精细定位

目的 通过增加微卫星位点密度、扩大样本量、对以前定位到1号染色体上的中国北方汉族人群2型糖尿病相关易感基因研究结果进行验证。方法 运用基因组扫描的方法,经多重PCR、电泳、GeneScan及Genotyper程序分析获取位点信息,最后经参数及非参数连锁分析,得到相关的P值、NPL值（Z值）。结果 共扫描了5个区域34个位点,检出约12000个基因型。经GENEHUNTER 2.0软件分析,其中的8个位点可能与糖尿病相连锁（P＜0.05,NPL值最大为2.17),它们分布于3个区域,尤其是第1个区域（1 p36.3-1p36.23),其每一个位点都显示与糖尿病相连锁,前后分布于1个长达16.9cM的范围内。另外2个区域未检出阳性结果。结论 证实了全基因组扫描所获得的结果。尤其是,在所研究的1P末端区域,所有研究位点都显示与疾病连锁,这些位点分布在一个很宽的范围内,提示该区域可能蛰伏着多个糖尿病易感基因。     

利用全基因组SNP芯片筛查2型糖尿病患者大血管病变易感基因

目的分析筛查2型糖尿病(T2DM)患者早期大血管病变的易感基因和单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)位点。方法利用ILLUMINA人类全基因组SNP芯片(HumanCytoSNP-12 v1.0 DNA Analysis BeadChipKit),对在经多因素干预下仍出现大血管病变的34例T2DM病例及同样条件下未发大血管病变的52例对照进行SNP扫描分型;通过全基因组关联分析,筛选T2DM早期大血管病变的易感基因和遗传标记。结果通过PLINK软件对芯片结果进行全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS),筛选出在病例组和对照组间有显著差异(P<0.01)的SNP位点总计452个,其中处于T2DM大血管病变主要代谢通路相关基因内或者附近的SNP位点37个,通过这些SNP位点锁定T2DM患者大血管病变易感基因30个。结论 T2DM大血管病变受遗传多态性影响,可能与多个基因以及位点相关。     

类风湿关节炎易感基因的全基因组关联分析研究进展

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种炎性侵润关节及其周围结缔组织的系统性自身免疫疾病,也是一种具有复杂遗传模式的多基因遗传病。环境因素和遗传因素共同影响RA的发生、发展。它的易感基因研究给临床的诊断、治疗提供了理论基础。新兴的全基因组关联分析作为寻找易感基因的高通量技术,是发现多基因遗传性疾病包括RA易感基因的强大工具。它不仅能够验证已有的易感基因位点,还能够发现新的候选易感位点。近5年来,用全基因组关联分析研究易感基因取得了很多新的进展,为探明RA的发病机制和治疗RA提供了新的契机。本文就近年来全基因组关联分析技术研究RA易感基因的进展做一综述。     

2型糖尿病易感基因研究

目的：我们用基因组扫描策略，研究中国汉族人本溪地区2型糖尿病相关基因在染色体上的位点。方法：应用微卫星DNA标记。结果：显示D9S171和D9S175两个位点同2型糖尿病连锁。按平均体重指数分组后发现20号染色体长臂20q^133区域中的D20S196位点的NPL值在低体重指数组中明显升高，提示低体重指数本身或与低体重指数有关的因素参与了该点与2型糖尿病的连锁。结论：在9号染色体(D9S171及D9S175)两个位点及其附近区域存在2型糖尿病易感基因。     

加拿大学者新发现2型糖尿病易感基因

最近，加拿大麦吉尔大学的研究者宣布他们找到了DNA链中和70％的2型糖尿病遗传危险相关的4个区域，而且证实另一个基因TCF7L2也与糖尿病有关。他们的发现不仅为其他科学家寻找糖尿病的病因及新的治疗方法提供帮助，而且进一步显示对人类整个基因组进行扫描以寻找致病基因是行之有效的。     

2型糖尿病证侯与易感基因关联性的研究进展

<正>基因多态性是指人类基因组中同一位置的基因或DNA序列在人群中具有不同的类型,造成人们对某种疾病具有不同的患病风险以及对药物有不同的反应,使疾病具有复杂的多基因遗传异质性特点[1]。而证候是机体内因和环境外因综合作用的机体反应状态,并随着病程的发展而相应发生变化,具有同病异证的特点[2]。其中机体的内因包括了个体的体质,是证候形成的基础,决定了证候形成的易感性和趋向性,而造成人类不同体质的重要原     

应用单核苷酸多态性技术筛查2型糖尿病易感基因

目的利用单核苷酸多态性(SNP)标记,在中国北方汉族2型糖尿病相关基因定位区域(1p36.33-p36.23、1q24.3-25.1及1q42.12-42.13)内寻找疾病易感基因位点以及与疾病相关的单倍型.方法通过公共SNP数据库和对样本库全基因测序寻找SNP位点的途径,在定位区域内选择了33个候选基因中的124个SNP位点,用测序法对236例北方汉族散发2型糖尿病患者及152例正常对照个体进行SNP基因分型及病例-对照关联分析,并对具显著性差异的SNP位点进行单倍型分析.结果124个SNP位点中有4个SNP位点的分布频率在病例组和正常对照组存在显著差异(P＜0.05),分别为sAC基因中的rs203849(P=0.005,OR=1.60)和rs203826(P=0.016,OR=1.60),PANK4基因中的rs7535528(P=0.028,OR=1.45)和CASP9基因中的rs884363(P=0.043,OR=1.37).在这4个SNP位点构成的组合型中发现,有2种组合型的频率分布在病例组与对照组之间差异有显著性(P＜0.001).此外,对sAC基因的单倍型分析发现,有4种单倍型与疾病发生相关.结论sAC、PANK4和CASP9基因为中国北方汉族人群2型糖尿病候选易感基因,这3个基因可能在2型糖尿病易感性上有协同作用.     

自发性狼疮小鼠高IgG血症遗传易感基因定位及多态性分析

目的 :定位自发性狼疮小鼠高 Ig G血症遗传易感基因 ,并比较自身与非自身免疫病小鼠间该易感基因是否存在多态性。方法 :建立 (NZB× NZW) F1 × NZW回交小鼠模型 ,采用覆盖小鼠 19条染色体的微卫星多态标记及数量性状位点 (QTL)分析进行基因定位 ,并应用扩增片段长度多态性分析 (Am p FL P)比较该易感基因的多态性。结果 :高 Ig G血症易感基因与小鼠 1号染色体末端微卫星多态标记 Dl Mit36肯定连锁 (L ods值 >3) ,该位点附近存在Fcgr2 b基因 ,且回交小鼠 Fcgr2 b基因 B/ W型组血清总 Ig G水平明显高于 W/ W型组 (P <0 .0 0 0 1) ;自身免疫病NZB小鼠 Fcgr2 b基因启动子区核酸片段长度短于非自身免疫病 NZW、C5 7BL/ 6及 BAL B/ C小鼠。结论 :(NZB×NZW) F1 小鼠高 Ig G血症易感基因为 NZB来源的 Fcgr2 b基因。 NZB小鼠该基因启动子区可能存在碱基缺失     

坎地沙坦治疗抑制2型糖尿病KK/Ta小鼠肾脏氧化应激反应

 目的 探讨血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂坎地沙坦治疗对自发性2型糖尿病KK/Ta小鼠肾内氧化应激的影响及其作用机制。方法 糖尿病KK/Ta小鼠随机分为：非治疗组;早期治疗组：自6周龄起经口予坎地沙坦（4 mg?kg-1?d-1）治疗;晚期治疗组：自12周龄起予坎地沙坦治疗。正常对照组采用BALB/c小鼠。应用免疫组化染色检测肾脏中DNA氧化损伤的标志物8-羟基脱氧鸟苷（8-OHdG）,免疫组化和竞争性RT-PCR检测NADPH氧化酶p47phox亚基mRNA和蛋白的表达。同时测定尿白蛋白排泄率,血压和糖耐量等临床指标。结果 28周龄KK/Ta小鼠尿白蛋白排泄率增加（P<0.01）,肾脏NADPH氧化酶p47phox的mRNA和蛋白表达上调（P<0.01）,8-OHdG的形成增加（P<0.01）。坎地沙坦治疗减少尿白蛋白排泄率（P<0.01）,抑制肾脏NADPH氧化酶p47phox mRNA和蛋白的表达（P<0.01）,减少8-OHdG的形成（P<0.01）,早期治疗组和晚期治疗组的作用无显著性差异（P＞0.05）。结论 坎地沙坦治疗通过下调糖尿病状态下肾脏NADPH氧化酶p47phox的表达,抑制氧化应激反应,延缓糖尿病肾病的进展。     

尿白蛋白/肌酐比值在早期2型糖尿病肾病中的诊断价值

目的探讨清晨1h尿白蛋白和肌酐（UAlb／Cr）的比值对早期糖尿病肾病的诊断价值。方法选取176例2型糖尿病患者,分别测定清晨1hUAlb／Cr、尿白蛋白排泄率及24h尿蛋白,同时用稳态模式胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）估测外周组织胰岛素敏感性。对所有患者进行眼底检查,分析其相关性。结果清晨1hUAlb／Cr与尿白蛋白排泄率、24h尿蛋白以及HOMA-IR均具有显著正相关性,尤其是在早期糖尿病肾病阶段,且该比值与糖尿病视网膜病变具有良好的一致性。结论清晨1h UAlb／Cr可用于诊断早期糖尿病肾病,具有简便、迅速,受运动、体位等因素的影响小的优点。     

参芪地黄汤通过GPX4信号通路调控糖尿病肾病小鼠铁死亡的机制研究

[目的]研究参芪地黄汤对糖尿病肾病（diabetic nephropathy,DN）模型小鼠的治疗效果及调控谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4, GPX4)信号通路对铁死亡的影响。[方法]通过链脲佐菌素（streptozotocin,STZ）联合高脂饮食诱导建立DN小鼠模型,并灌胃不同剂量的参芪地黄汤。通过检测各组小鼠体质量、血糖、肌酐（creatinine,Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、24 h尿蛋白,肾石蜡切片苏木精-伊红（hematoxylin-eosin,HE）染色及过碘酸-雪夫（periodic acid-Schiff,PAS）染色评估参芪地黄汤对DN模型小鼠的治疗作用;通过检测丙二醛（malondialdehyde,MDA）、活性氧（reactive oxygen species,ROS）、4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal,4-HNE）水平,评估参芪地黄汤对DN模型小鼠脂质过氧化水平的影响;通过检测总Fe水平以及转铁蛋白（transferin）、前列腺6跨膜上皮抗原3(six-trans...     

新型导弹驱逐舰舱室大气组份的定性定量分析

目的:新型导弹驱逐舰因其"全封闭"的特点,使舱室大气组份复杂,浓度差异,只有对其进行全面的定性定量测定,才能正确给予卫生学的分析与评价.方法:随舰两次试航,现场采样测定及现场浓缩采样测定,作定性定量分析.结果:定性出该舰舱室大气组成178种,定量测定40种组份的浓度,取得数据2 200个.结论:该舰舱室大气组份数量明显少于其它封闭型舰艇及潜艇,各组份浓度符合水面舰艇容许浓度标准.     

荧光定量PCR与半定量PCR检测猕猴不同器官组织中黄嘌呤脱氢酶/氧化酶基因的mRNA表达差异的比对

目的 分析荧光定量PCR 与半定量PCR 检测猕猴体内肝脏组织、上皮组织、睾丸组织、心肌组织,肾脏组织中黄嘌呤氧化脱氢酶（XDH/XO）的mRNA的相对表达量的差异,其结果具有一定的参考价值。方法 提取健康猕猴新鲜肝脏组织、上皮组织、睾丸组织、心肌组织,肾脏组织中总RNA,使用相同的引物序列及内参基因,分别用荧光定量PCR 与半定量PCR 进行相对定量检测,结果做比对分析。结果 两种检测方法的特异性没有差异,荧光定量PCR较半定量PCR灵敏性高,均显示猕猴不同组织XDH/XO的mRNA表达在肝脏组织中表达水平最高,对于表达量较低的其他组织,荧光定量PCR 与半定量PCR检测结果有一定差异。结论: 荧光实时定量PCR优于半定量PCR 法。     

Development of a UHPLC-MS/MS method for the quantification of ilaprazole enantiomers in rat plasma and its pharmacokinetic application

In Korea and China, ilaprazole is a widely used proton pump inhibitor in the treatment of gastric ulcers. In this study, a specific and sensitive LC-MS/MS method has been developed and validated for the quantification of ilaprazole enantiomers in the rat plasma, using R-lansoprazole as the internal standard. The enantioseparation was achieved on a CHIRALPAK AS-RH column (4.6 mm × 150 mm, i.d. 5 μm), with a mobile phase composed of 10 mM ammonium acetate aqueous solution and acetonitrile (60:40, V/V), at a flow-rate of 0.5 mL/min. The method was validated over the concentration range of 0.5–300 ng/mL for both, R- and S -ilaprazole. The lower limit of quantification was 0.5 ng/mL for both enantiomers. The relative standard deviation (RSD) of intra- and inter-day precision of R-ilaprazole and S-ilaprazole was less than 10.9%, and the relative error accuracy (RE) ranged from −0.5%–2.0%. Finally, the method was successfully evaluated in rats in a stereoselective pharmacokinetic study of the ilaprazole racemate.     

液相色谱-串联质谱法测定大鼠血浆中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯的含量(英文)

目的建立了测定大鼠血浆中脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯(DAS)的液相色谱-串联质谱法。方法血浆样品经液-液萃取后,以甲醇-水(70∶30,V/V)为流动相,通过Restek PinnacleⅡC18柱分离,格列吡嗪为内标,选择负离子扫描方式,以多反应监测(MRM)方式进行检测。用于定量分析的离子反应分别为m/z 531→m/z 431(DAS)和m/z 444→m/z319(格列吡嗪,内标)。结果DAS血浆浓度测定方法的线性范围为5～2500 ng/ml,定量下限为5 ng/ml。日内、日间精密度(RSD)均小于9.51%,准确度(RE)在-0.18%~1.93%。样品提取回收率为79.73%~85.99%,每个样品的测试时间为3 min。应用此法测试了大鼠口服或静注穿琥宁(DAS的单钾盐)后DAS的血药浓度,计算出其绝对生物利用度为3.69%。结论本方法灵敏度高、专属性强,适合于DAS的临床前药动学研究。