海洋贝类综合提取物对实验性动脉粥样硬化的治疗作用

目的研究海洋贝类综合提取物对实验性动脉粥样硬化的治疗作用。方法先建立高脂食饵性鹌鹑动脉粥样硬化模型，然后经口服连续给予5、10及20g/kg海洋贝类综合提取物，于用药第2、4周末测定血清及主动脉和心肌中脂质含量，并对主动脉、冠状动脉和肝脏进行肉眼及光镜组织学检查。结果用药2周后5、10及20g/kg海洋贝类综合提取物均可显著降低血清甘油三酯水平（P〈0．05及P〈0．01），20g/kg海洋贝类综合提取物组血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低，高密度脂蛋白胆固醇水平明显升高（P〈0．05）；用药4周后，5、10及20g/kg海洋贝类综合提取物组血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇水平明显降低（P〈0．05及P〈0．01），高密度脂蛋白胆固醇水平明显升高（P〈0．05及P〈0．01）；主动脉壁及心肌组织中总胆固醇、甘油三酯含量也明显降低（P〈0．05及P〈0．01）。病理检测结果发现鹌鹑冠状动脉、主动脉内膜粥样硬化斑块的病变程度较模型组明显减轻。结论海洋贝类综合提取物治疗用药具有降低高血脂，促进动脉粥样硬化消退作用。     

海洋活性物质2,3-吲哚醌抗鹌鹑实验性动脉粥样硬化作用及其机制

目的研究2,3-吲哚醌对实验性动脉粥样硬化的抑制作用,并初步探讨其作用机制。方法取雄性鹌鹑随机分为空白对照组、高脂组、洛伐他汀组、2,3-吲哚醌小剂量组、中剂量组和高剂量组。除空白组喂饲基础饲料外,其余组均喂饲高脂饲料,各用药组同时灌胃给药,连续用药8周。于用药第5周和8周末测定血清及组织中脂质含量,对主动脉、冠状动脉、肝脏进行肉眼及光镜组织学检查,检测2,3-吲哚醌对血清总超氧化物歧化酶、血清谷胱甘肽过氧化物酶、血清总抗氧化能力及脂质过氧化物丙二醛含量的影响。结果连续灌胃给药8周末时,与高脂组比较3种剂量的2,3-吲哚醌均可降低血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B的水平(P<0.05,P<0.01),升高高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A的水平(P<0.05,P<0.01);2,3-吲哚醌组主动脉壁、肝脏及心肌中胆固醇和甘油三酯含量也明显降低(P<0.05,P<0.01);病理检测结果发现,2,3-吲哚醌组冠状动脉和主动脉内膜粥样硬化斑块的病变程度较高脂组明显减轻;2,3-吲哚醌可升高血清总超氧化物歧化酶、血清谷胱甘肽过氧化物酶的含量和血清总抗氧化能力,降低脂质过氧化物丙二醛的含量(P<0.05,P<0.01)。结论2,3-吲哚醌预防性用药可抑制动脉粥样硬化形成,其作用机制与其降血脂和抗氧化作用有关。     

苦瓜蛋白对载脂蛋白E基因敲除小鼠动脉粥样硬化形成及小肠胆固醇转运相关基因表达的影响

目的 探讨苦瓜蛋白对载脂蛋白E基因敲除小鼠小肠胆固醇转运相关基因表达的影响,阐明苦瓜蛋白在动脉粥样硬化发生中的作用机制.方法 选用36只6周龄的雄性载脂蛋白E基因敲除小鼠,随机分为普食组(对照组)、高脂高胆固醇饲料组(高脂组)、高脂高胆固醇+苦瓜蛋白组(苦瓜蛋白组).喂养12周后处死,比较各组血脂水平,苏丹Ⅳ染色观察全主动脉粥样硬化病变程度,主动脉窦冰冻切片油红O染色检测脂质沉积,逆转录聚合酶链反应和Western Blot分别检测ATP结合盒转运体G5和G8的mRNA和蛋白表达.结果 高脂组总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的水平比对照组明显升高(P＜0.05),而苦瓜蛋白组总胆固醇(14.52±1.06 mmol/L比18.21±1.95 mmol/L)、甘油三酯(0.51±0.11 mmol/L比0.92±0.07 mmol/L)和低密度脂蛋白胆固醇(4.12 mmol/L±0.95比7.16±0.98 mmol/L)水平显著低于高脂组(P＜0.05),高密度脂蛋白胆固醇的水平与高脂组比差异无显著性(P＞0.05).苦瓜蛋白组主动脉斑块面积(31.2%±3.6%比69.6%±4.8%)和主动脉窦脂质面积(26.02±3.07 μ m2/比45.23±11.2 μm2)比高脂组显著减少.苦瓜蛋白组小肠中ATP结合盒转运体G5和G8的mRNA和蛋白表达都比高脂组明显升高(P＜0.05).结论 苦瓜蛋白可通过增加载脂蛋白E基因敲除小鼠小肠中ATP结合盒转运体G5和G8的表达,降低血脂水平,减少主动脉斑块及主动脉窦脂质沉积.     

补阳还五汤抗家兔动脉粥样硬化形成及机制

为了观察补阳还五汤抗动脉粥样硬化的作用及机制 ,给予家兔高脂饮食和补阳还五汤 ,用组织学方法观察动脉壁病理形态学改变 ,并测定血清中总胆固醇、甘油三酯、内皮素、一氧化氮及FⅦ促凝活性水平。结果显示 ,与高脂组相比 ,补阳还五汤组血清总胆固醇和甘油三酯明显降低 (P <0 .0 1) ;血浆FⅦ促凝活性和一氧化氮水平明显降低 (P <0 .0 1) ;主动脉、腹主动脉和冠状动脉粥样斑块面积显著减少 (P <0 .0 1)。提示补阳还五汤具有抗动脉粥样硬化形成的作用 ,其机制可能与降低血脂和FⅦ促凝活性有关     

小剂量辛伐他汀对老年高脂血症疗效和脂质过氧化的影响

为研究小剂量辛伐他汀对血脂和脂质过氧化的影响，对62例老年高脂血症患者采用辛伐他汀治疗12周后，测定其血清脂质、载脂蛋白、丙二醛、超氧化物歧化酶和硝酸盐的含量。结果发现，血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B水平较治疗前显著降低（P＜0．001），甘油三酯水平在治疗后4和8周末显著降低（P＜0．05）；丙二醛水平较用药前明显降低（P＜0．001），超氧化物歧化酶活性明显升高（P＜0．001）。而硝酸盐在治疗前后无明显变化。辛伐他汀治疗前超氧化物岐化酶活性与低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯及总胆固醇水平呈显著负相关，治疗12周末丙二醛水平降低与低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白B水平呈显著正相关。由此提示，辛伐他汀可改善体内脂质代谢异常，减轻脂质过氧化状态，有利于冠心病的一致和二级预防。     

血脂康对实验性家兔动脉粥样硬化形成及其脂质过氧化损伤的影响

目的：探讨血脂康对实验性家兔动脉粥样硬化（ＡＳ）的形成及其脂质过氧化损伤的影响。方法：将纯种新西兰白兔采用随机分层分组法分为３组，即对照组、高脂组和治疗组。以高胆固醇饮食建立家兔动脉粥样硬化模型观察各组家兔血脂、血浆过氧化脂质、超氧化物歧化酶及主动脉、冠状动脉的病理改变。结果：血脂康能明显降低高胆固醇饮食家兔血清胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇含量（Ｐ＜０．０５），轻度增加血清高密度脂蛋白胆固醇含量（Ｐ＞０．０５），明显地抑制血浆过氧化脂质的形成（Ｐ＜０．０５）及超氧化物歧化酶含量的降低（Ｐ＜０．０５）；抑制肝脏、肾脏过氧化脂质的形成及超氧化物歧化酶含量的降低（Ｐ＜０．０５）。治疗组主动脉硬化斑块面积与动脉总面积比值明显降低，泡沫细胞层数明显减少，主动脉及冠状动脉病变明显减轻。结论：血脂康具有明显的调整血脂、抑制高胆固醇饮食家兔动脉粥样硬化形成及其脂质过氧化损伤的作用     

遗传性混合型高脂血症小鼠的自发性动脉粥样硬化

目的为探讨高甘油三酯血症对动脉粥样硬化的影响,建立了脂蛋白脂肪酶和载脂蛋白E双基因缺陷的混合型高甘油三酯和高胆固醇血症动物模型。方法比较了双基因以及载脂蛋白E基因缺陷小鼠的血浆甘油三酯,总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇的水平,并对整条主动脉和主动脉流出道进行了动脉粥样硬化病变定量检测。结果发现双基因缺陷小鼠血浆甘油三酯是载脂蛋白E基因缺陷小鼠的3.8倍(5.904±0.505比1.536±0.860g/L),血浆总胆固醇也略有增加,但高密度脂蛋白胆固醇则无明显差异。两种小鼠的主动脉全长及流出道均有明显的粥样硬化,斑块面积占全部动脉的37.2%±10.7%比44.6%±18.1%,但之间无显著差异。结论载脂蛋白E基因缺陷合并脂蛋白脂肪酶缺陷虽然可以出现血浆甘油三酯增高,但动脉粥样硬化病变并没有加重。这可能与血管壁局部脂蛋白脂肪酶的活性相应降低而对动脉粥样硬化抑制作用有关。     

芥菜籽提取物抗氧化及下调巨噬细胞清道夫受体CD36

目的 探讨芥菜籽提取物抗氧化、调节CD36的表达及预防动脉粥样硬化的作用.方法 将C57/BL6小鼠随机分为对照组和芥菜籽组,分别经腹腔给予1.5％的生理盐水、1.5％芥菜籽提取物溶液,连续3天,第4天停止注射,第5天经眼眶取血并处死老鼠,取腹腔巨噬细胞培养.将培养的巨噬细胞给予氧化型低密度脂蛋白刺激,观察腹腔巨噬细胞氧化型低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞呼吸爆发和脂质过氧化物含量,清道夫受体CD36表达水平以及中性脂肪蓄积情况,并观察血浆超氧化物歧化酶活性和脂质过氧化物含量.雄性载脂蛋白E-/-小鼠30例,随机分为对照组、高脂组和高脂+7.5％芥菜籽组进行饲养,25周后处死,分离并观察主动脉脂质斑块面积.结果 芥菜籽提取物明显增加机体血浆超氧化物歧化酶水平和降低脂质过氧化物水平;降低氧化型低密度脂蛋白诱导的呼吸爆发;降低氧化型低密度脂蛋白诱导的脂质过氧化物升高及CD36的表达水平,减少细胞中性脂肪蓄积泡沫细胞形成;降低高脂引起的脂质斑块面积.结论 芥菜籽提取物可有效地提高机体的抗氧化能力,提高巨噬细胞的抗氧化性,减少脂质的摄取,预防动脉粥样硬化早期病变.     

心复宁V号对家兔实验性动脉粥样硬化血脂、内皮素、一氧化氮的影响

采用家兔给予高脂饲料建立动脉粥样硬化模型 ,然后给予心复宁 V号 (XFN- V)方予以治疗。通过血情总胆固醇、甘油三酯、高密度和低密度脂蛋白胆固醇、一氧化氮、血浆内皮素等指标观察 ,发现心复宁 V号方能降低血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和血浆内皮素 ,升高高密度脂蛋白及一氧化氮 ,说明该方可通过调整脂质代谢 ,保护血管内皮 ,抑制动脉粥样硬化的发生和发展     

硝苯吡啶对高脂血症家兔和患者脂质代谢的影响

本文观察了硝苯吡啶(Nif)对实验性高脂血症、动脉粥样硬化家兔脂质代谢的影响。结果表明,Nif对喂饲胆固醇(Ch)家兔有显著降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白Ch、载脂蛋白B,升高血浆高密度脂蛋白Ch(HDL-Ch)及其亚类HDL_2-Ch,减少主动脉组织Ch、epoB沉积和粥样病变面积的作用。并观察了37例高血压病伴高脂血症患者,其口服Nif治疗后其血脂变化与动物实验结果一致。Nif影响脂质代谢的机制可能与Nif能加强低密度脂蛋白(LDL)受体途径处理LDL有关。     

普伐他汀与烟酸肌醇单用和合用对高脂血症的疗效观察

为比较普伐他汀和烟酸肌醇单用和合用对高脂血症病人血脂的影响，将高脂血症患者分成普伐他订组、烟酸肌醇组和联合用药组，观察治疗前后血脂的变化。结果发现，晋代他汀组血清总胆固醇从7．0±1．4降至5．9±1．5mmol／L（P＜0．05），低密度脂蛋白胆固醇从4．6±1．3降至3．6±1．2mmol／L（P＜0．05），而甘油三酯无明显降伏。烟酸肌醇组甘油三酯从2．7±1．2降至2．1±0．9mmol／L（P＜0．05），而总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇无明显降低。两药治疗后高密度脂蛋白均无显著性变化（P＞0．05）。联合用药组治疗后血脂各项指标降低或升高的幅度均比普代他汀组和烟酸肌醇组大，总胆固醇分别降低27.3％、15.6％和7.5％（P＜0．05），甘油三酯分别降低31．9％、7．1％和22．8％（P＜0．05），高密度脂蛋白分别升高11．2％、1．7％和4．49％（P＜0．05）。单一治疗无效的39例高脂血症患者分别联用烟酸肌醇或普伐他汀，观察4周，发现血总胆固醇从6．5±1．4降至4.5±1．3mmol／L（P＜0．01），血甘油三酯从2．6±1．2降至1．9±1．lmmol／L（P＜0．01），高密度脂蛋白从1．16±0．22升至1．27±0．21mmol／L（P＜0．05）。提示普代化汀加烟酸肌醇联合治疗可增强降脂效果，改善血脂组成。     

黄精多糖的降血脂及抗动脉粥样硬化作用

目的探讨黄精提取物黄精多糖对高脂血症实验兔血脂及动脉粥样硬化形成的影响及其可能的发病机制。方法将40只新西兰兔随机分为对照组(饲以普通饲料)、高脂组(饲以胆固醇饲料)、血脂康组(饲以胆固醇饲料+血脂康)和黄精多糖组(饲以胆固醇饲料+黄精多糖),分笼喂养8周。分别于实验开始时、第4周末和第8周末,采用酶法检测血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和脂蛋白(a)含量。第8周末处死动物,光镜观察主动脉粥样硬化形成情况。结果实验前各组血清检测指标无明显差异。实验第4周高脂组、血脂康组和黄精多糖组血清总胆固醇(分别为10.5±1.6mmolL、11.1±2.0mmolL和11.2±1.9mmolL)、低密度脂蛋白胆固醇(分别为9.28±1.83mmolL、10.04±2.04mmolL和10.7±1.89mmolL)、脂蛋白(a)(分别为649±113mgL、713±101mgL和641±108mgL)均显著高于对照组[血清总胆固醇为1.4±0.3mmolL、低密度脂蛋白胆固醇为1.21±0.19mmolL、脂蛋白(a)为63.3±11.2mgL,P<0.01]。实验第8周,黄精多糖组血清总胆固醇(5.9±2.0mmolL)、低密度脂蛋白胆固醇(4.35±1.64mmolL)和脂蛋白(a)(45.3±14.0mgL)显著低于实验第4周水平(P<0.01)。黄精多糖组主动脉内膜泡沫细胞形成的发生率(20%)显著低于高脂组(发生率为100%,P<0.01)。结论黄精多糖具有降脂和抗实验性动脉粥样硬化形成的作用,其作用机理有待进一步探讨。     

塞来昔布与小剂量阿司匹林合用对动脉粥样硬化的影响

目的　观察特异性环氧合酶2抑制剂塞来昔布与小剂量阿司匹林合用对小鼠动脉粥样硬化进展的影响。方法　8周龄雄性载脂蛋白E基因敲除的C5 7BL/ 6小鼠分为阿司匹林组(n =10 )、阿司匹林+塞来昔布组(n=11)及安慰剂对照组(n =8) ,均予西方饮食喂养,分别以阿司匹林、阿司匹林+塞来昔布及安慰剂灌胃;同龄同遗传背景野生型小鼠为正常对照组(n =6 ) ,常规饲料喂养。16周龄处死,酶法分析测定血脂,冰冻切片光镜下定位主动脉根部,油红O染色评估粥样硬化病变情况。结果　两用药组及安慰剂组血脂水平均显著高于正常对照组(P<0 .0 1) ,两用药组总胆固醇水平略低于安慰剂组(30 .2±5 .5mmol/L与2 8.6±6 .2mmol/L对37.8±8.1mmol/L ,P<0 .0 5 ) ,而甘油三酯水平高于安慰剂组(3.4±0 .5mmol/L与3.0±0 .6mmol/L对2 .3±0 .7mmol/L ,P <0 .0 5 ) ,两用药组之间血脂水平无差异。主动脉根部横切面油红O染色显示,各用药组及安慰剂组见明显粥样硬化斑块形成;用药组的斑块面积及管腔狭窄度均较安慰剂组显著降低(P <0 .0 1) ,而残余管腔显著扩大(P <0 .0 1) ,且阿司匹林+塞来昔布组的斑块面积较阿司匹林组进一步减小(0 .0 4 2±0 .0 2 6mm2 对0 .0 6 8±0 .0 2 2mm2 ,P <0 .0 5 )。结论　阿司匹林可一定程度上降低载脂蛋白E基因     

甘薯的抗家兔主动脉粥样硬化形成作用

为观察甘薯糖蛋白对家兔实验性动脉粥样硬化形成的影响并探讨其可能的发病机制。将 4 0只新西兰白兔随机分为正常组 (饲以普通饲料 )、高脂组 (饲以胆固醇饲料 )、低剂量甘薯糖蛋白 (简称低剂量 )组 [饲以胆固醇饲料 +糖蛋白 0 .0 6g/ (kg·d) ]和高剂量甘薯糖蛋白 (简称高剂量 )组 [饲以胆固醇饲料 +糖蛋白 0 .1g/ (kg·d) ]。在实验开始时和 12周时分别检测血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、超氧化物歧化酶和丙二醛含量。第 12周末处死动物 ,行主动脉病理形态学观察。结果发现 ,实验前各组血清检测指标无明显差异。实验 12周 ,高脂组、低剂量组和高剂量组血清总胆固醇、甘油三酯、低密度和高密度脂蛋白胆固醇以及丙二醛含量均高于或明显高于正常组 (正常组、高脂组、低剂量组和高剂量组的总胆固醇分别为 1.2 7± 0 .73、2 0 .2 6± 0 .13、15 .2 7± 0 .83和 11.2 8± 1.6 2mmol/L ;甘油三酯分别为 0 .85± 0 .18、1.85± 0 .35、1.71± 0 .2 8和 1.5 1± 0 .11mmol/L ;低密度脂蛋白胆固醇分别为 0 .5 0± 0 .0 7、18.99± 2 .6 5、14 .2 7± 3.0 4和 12 .13± 3.5 6mmol/L ;高密度脂蛋白胆固醇分别为 0 .5 4± 0 .11、0 .75± 0 .10、0 .81± 0 .0 6和 0 .94± 0 .0     

何首乌总甙抑制动脉粥样硬化病变形成

的　研究何首乌总甙对载脂蛋白E基因缺陷小鼠实验性动脉粥样硬化病变形成的保护作用。方法　将载脂蛋白E基因缺陷小鼠随机分为4组:何首乌总甙高剂量组[15 0mg/ (kg·d) ]、低剂量组[2 5mg/ (kg·d) ]、阿托伐他汀阳性药物组[5mg/ (kg·d) ]及空白对照组,给药第10周后全部处死,酶法检测四组血清脂质含量,图象分析法测定主动脉粥样硬化斑块面积和管腔面积,计算斑块面积与管腔面积的比值。结果　(1)何首乌总甙高、低剂量组及阳性药物组总胆固醇分别为6 4 9.3±72 .2mg/dL、6 32 .6±5 5 .1mg/dL和4 97.4±14 0 .8mg/dL ,均显著低于空白对照组(80 9.4±4 2 .6mg/dL ,P <0 .0 1) ;甘油三酯分别为12 6 .6±4 8.1mg/dL、14 5 .6±37.9mg/dL和172 .1±15 .7mg/dL ,均显著降低于空白对照组(2 5 3.3±4 2 .6mg/dL ,P <0 .0 1) ;而高密度脂蛋白胆固醇分别为117.1±14 .9mg/dL、113.5±2 3.3mg/dL和12 6 .7±12 .8mg/dL ,均显著高于空白对照组(6 7.3±10 .6mg/dL ,P <0 .0 1) ;治疗组间无显著性差异(P >0 .0 5 )。(2 )何首乌总甙高剂量组、低剂量组及阳性药物组载脂蛋白E基因缺陷小鼠主动脉粥样硬化病变减轻且动脉粥样硬化斑块面积/管腔面积比值分别为3.97%±0 .6 2 %、3.11%±0 .0 1%和0 .86 %±0 .0 7% ,均小于空     

脂质代谢水平与冠状动脉粥样硬化病变的关系

目的 探讨脂质代谢水平与冠状动脉粥样硬化病变的关系.方法 回顾性分析182 例疑似冠状动脉粥样硬化病变患者的资料,均实施冠状动脉数字减影血管造影(DSA)检查,将有冠状动脉粥样硬化病变者列为研究组,否则列为对照组.检测受试者血浆甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)、低密度脂蛋白胆固醇(LD...     

非诺贝特抑制脂肪细胞组织因子表达

为探讨动脉粥样硬化兔脂肪细胞组织因子表达及非诺贝特对其的影响 ,将 15只兔随机分为正常组、动脉粥样硬化组和非诺贝特组 ,非诺贝特组在高胆固醇饮食第 9周起加用非诺贝特 (每天 30mg/kg)干预 4周 ,采用逆转录聚合酶链反应测定脂肪细胞组织因子的表达。结果发现 ,高胆固醇饮食可显著升高血清总胆固醇 (P <0 .0 5 ) ,甘油三酯无明显升高 ;加用非诺贝特治疗 4周 ,总胆固醇和甘油三酯均无明显改变。动脉粥样硬化组脂肪细胞组织因子表达明显高于正常组 (1.0 81± 0 .0 11比 0 .939± 0 .0 18,P <0 .0 1) ,非诺贝特治疗 4周后组织因子表达较动脉粥样硬化组显著降低 (0 .893± 0 .0 2 2比 1.0 81± 0 .0 11,P <0 .0 1)。结果提示 ,动脉粥样硬化组兔脂肪细胞表达组织因子明显增加 ,非诺贝特能抑制其表达 ,提示非诺贝特可能具有抗血栓作用     

脑梗死患者颅内血管狭窄的危险因素分析

目的分析脑梗死患者颅内血管狭窄的危险因素。方法对186例脑梗死患者行经颅多普勒超声检查,检测血尿酸和血脂包括总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯。结果血管狭窄组患者总胆固醇(5.04±1.23 mmol/L)和低密度脂蛋白胆固醇水平(2.99±1.01 mmol/L)均显著高于无狭窄组患者(分别为4.60±1.12 mmol/L和2.59±0.69 mmol/L,P<0.05);Pearson相关分析表明,颅内血管峡窄与高血压史(r=0.206,P=0.005)、糖尿病史(r=0.238,P=0.001)、总胆固醇(r=0.181,P=0.016)、低密度脂蛋白胆固醇(r=0.227,P=0.003)及尿酸(r=0.132,P=0.016)相关;Logistic回归分析表明,高血压、糖尿病、低密度脂蛋白胆固醇、尿酸进入回归方程,它们对颅内血管狭窄的OR值分别为2.345、2.554、1.764和1.006(P<0.05)。结论除高血压和糖尿病外,尿酸和低密度脂蛋白胆固醇亦是脑梗死患者颅内血管狭窄形成的独立危险因素。