异烟肼致肝脏毒性的蛋白质组学分析

目的:应用蛋白质组学技术研究异烟肼致大鼠肝脏损伤时肝脏蛋白质表达谱的变化,为从分子水平上寻找毒性损伤标志物以及阐明异烟肼毒性机制奠定基础。方法:将Wistar大鼠随机分为生理盐水正常对照组和异烟肼组(400 mg.kg-1),分别连续灌胃14 d后处死大鼠,提取肝脏总蛋白,双向凝胶电泳分离蛋白质组成分,采用考马斯亮蓝R-250染色,经ImageMaster2D Platinum5.0软件分析比较两组图谱,并对差异蛋白斑点进行基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALD-TOF-MS)分析鉴定。结果:发现11个差异有统计学意义的蛋白质点,鉴定出8个蛋白,其中,异烟肼处理组比对照组表达升高的蛋白质有鸟氨酸转氨酶、葡萄糖调节蛋白、乙醛脱氢酶和3α-羟甾类脱氢酶,比对照组表达降低的蛋白质有抗氧化酶B166、谷胱苷肽转硫酶、醛铜还原酶和碳酸酐酶。结论:异烟肼可能造成肝脏抗氧化系统和氧化应激异常,这对阐明异烟肼的肝损伤机制具有十分重要的作用。     

利福平与异烟肼联用致肝毒性分析

利福平 (ＲＦＰ)与异烟肼 (ＩＮＨ)二药合用对结核杆菌有协同杀菌作用 ,但二者合用有时出现肝毒性反应 ,现将我们观察的结果分析如下。1　临床资料1 1　一般资料　观察我院住院患者中应用异烟肼、利福平、链霉素 (乙胺丁醇 )三联或异烟肼、利福平、链霉素 (乙胺丁醇 )、吡嗪酰胺四联方案的重症肺结核和肺外结核患者 3 40例 ,男 15 6例 ,女 184例 ,年龄15～ 82岁 ,平均 3 5 .6岁。用药前检查肝功能正常 ,均无丙氨酸转氨酶 (ＡＬＴ)异常史。1 2　药物剂量　ＲＦＰ 45 0～ 60 0ｍｇ ｄ ,ＩＮＨ3 0 0ｍｇ ｄ ,晨起空腹顿服。保肝治疗肝太乐 2 0 …     

白头翁对利福平和异烟肼肝毒性的影响

目的：观察白头翁对利福平、异烟肼致肝毒性的保护作用。方法：分别测定肝损害组和白头翁组小鼠的肝SGPT，肝指数，肝匀浆丙二醛以及肝细胞镜检，并与对照组比较。结果：白头翁组具有对抗利福平、异烟肼引起的SGPT增高和肝自由基的产生，减轻两对肝细胞的损害。肝损害组与对照组和白头翁组比较均有显性差异（P＜0．01）。结论：白头翁对利福平、异烟肼致肝损害具有保护作用。     

水飞蓟对异烟肼所致兔肝毒性的保护作用

水飞蓟对异烟肼所致兔肝毒性的保护作用陈素文，郭爱玲，叶健（大庆市第三医院１６３４６１）郝玉霞，吴月萍，谢亚芝（大庆市第一医院）小飞蓟系菊科植物水飞蓟（Ｓｉｌｙｂｕｍｍａｒｉａｎｕｍ．Ｌ．Ｇａｅｒｔｎ）的种子，其主要成份水飞蓟素（即西马利灵），《中华药...     

山莨菪碱对异烟肼和利福平肝毒性的保护作用

异烟肼和利福平联合用药效果良好,二者为目前结核病短程疗法所必需。但异烟肼和利福平合用肝毒性明显增加。山莨菪碱有保肝作用且有其与抗结核药物联用可降低肝损害的临床报道［１］。本实验就山莨菪碱对异烟肼和利福平肝毒性的保护作用及其机制予以探讨。１　材料和方法１１　动物与用药　昆明种小鼠５０只,♀各半,购自河南医科大学实验动物中心,体重（２１３±１８）ｇ,随机分为５组：Ⅰ组（生理盐水对照组）：生理盐水ｉｐ,００１ｍｌ·ｇ－１,每天１次连用５ｄ;Ⅱ组（肝损伤组）：异烟肼＋利福平,异烟肼（广州明兴制…     

利福平／吡嗪酰胺与利福平／异烟肼相比可增加肝毒性

据美国研究者报道 :对潜伏期结核患者短疗程服用利福平 /吡嗪酰胺的毒性更大。为了比较利福平 /吡嗪酰胺和利福平 /异烟肼的疗效 ,研究者对 5 89名ＨＩＶ阳性的潜伏期结核患者进行了多中心预期开放研究。 2 82名接受利福平 6 0 0ｍｇ/ｄ和异烟肼 30 0ｍｇｄ ,疗程 6个月 ,30 7名接受利福平 6 0 0ｍｇ/ｄ和吡嗪酰胺 2 0 0ｍｇ/ (ｋｇ·ｄ) ,疗程 2个月 ,在基线和治疗 1个月后对所有患者测定血肝酶和胆红素水平 ,同时 ,对接受异烟肼的患者 ,3个月后重复测定 ,肝毒性分为 1级(血清ＡＣＴ水平 5 1～ 12 5Ｕ/Ｌ) ,2级 (12 6～ 2 5 0 ) ,3级(2 5 1…     

银杏叶醇提取物对异烟肼和利福平肝毒性保护作用的实验 …

目的：观察银杏叶醇提取物对异烟肼和利福平肝毒性的保护作用及其机制探讨。方法：分别测定肝损害组和银杏叶醇提取物大、小剂量组小鼠的血清谷丙转胺酶（ＳＧＰＴ）、肝指数、肝均浆丙二醛（ＭＤＡ）含量、肝微粒体Ｐ４５０和线粒体Ｃａ＾２＋ ＡＴＰ酶活性,以及肝病理检查,并与对照组比较。结果：银杏叶醇提取物大、小剂量均可对抗异烟肼和利福平引起的ＭＤＡ、ＳＧＰＴ、肝微粒体Ｐ４５０的增高（Ｐ〈０．０５）,以及对抗其引     

异烟肼与利福平合用致肝毒性增加机制的研究概况

目的:综述抗结核药异烟肼与利福平合用时肝毒性增加机制的研究概况。方法:查询近年来国内外相关报道,综述和分析异烟肼代谢的机制,以及两药合用肝毒性与快慢乙酰化、肝药酶及其他因素的关系。结果:临床研究及动物实验表明异烟肼与利福平二者合用时肝毒性增加有多种论述。结论:利福平可诱导肝药酶加速异烟肼代谢产生肝毒性物质     

异烟肼与利福平合用致肝毒性增加机制的研究概况

目的;综合抗结核药异烟肼与利福平合用时肝毒性增加机制的研究概况。方法：查询近年来国内外相关报道,综述和分析异烟肼代谢的机制,以及两药合用肝毒性与快慢乙酰化,肝药酶其他因素的关系。结果：临床研究及动物实验表明异烟肼与利福平二者合用时肝毒性增加有多种论述。结论：利福平可诱导肝药酶加速异烟肼代谢产生肝毒性物质。     

利福平、异烟肼合用与单用时的肝毒性比较

目的:探讨异烟肼(INH)与利福平(RFP)合用致肝毒性增加的部分作用机制.方法:采用在体心脏灌流法获取小鼠原代 肝细胞,将其常规培养72 h后,含INH(87.5 μmol/L)、RFP(48.6 μmol/L)、INH+RFP(87.5 μmol/L+48.6 μmol/L)培养液培养48 h后,常规HE染色,光镜下观察肝细胞生长情况并计数.结果:INH与RFP合用后与INH单用时比较肝细胞计数减少(P<0.05.P<0.01).结论:RFP和INH合用后使INH肝毒性代谢物浓度增加,可能是其肝毒性增加的原因之一.     

利福平、异烟肼合用与单用时的肝毒性比较

目的:探讨异烟肼(INH)与利福平(RFP)合用致肝毒性增加的部分作用机制.方法:采用在体心脏灌流法获取小鼠原代 肝细胞,将其常规培养72 h后,含INH(87.5 μmol/L)、RFP(48.6 μmol/L)、INH+RFP(87.5 μmol/L+48.6 μmol/L)培养液培养48 h后,常规HE染色,光镜下观察肝细胞生长情况并计数.结果:INH与RFP合用后与INH单用时比较肝细胞计数减少(P<0.05.P<0.01).结论:RFP和INH合用后使INH肝毒性代谢物浓度增加,可能是其肝毒性增加的原因之一.     

利福霉素钠与异烟肼合用对小鼠肝脏毒性的实验研究

目的:比较利福霉素钠与异烟肼单用及合用的肝脏毒性。方法:将40只小鼠完全随机分为4组,即生理盐水组、利福霉素钠组、异烟肼组、利福霉素钠与异烟肼联合用药组,分别腹腔注射和灌胃给药8d后摘眼球取血处死小鼠,测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的活性,计算肝指数,用光镜观察肝脏组织细胞病理学的改变情况。结果:各药物组的肝指数和血清ALT、AST活性水平均较生理盐水组高(P<0.0001～P<0.05);病理组织学观察显示2药均能引起肝细胞的变性和坏死,尤其是合用组更明显。结论:利福霉素钠和异烟肼对肝脏均有损害作用,且合用后肝脏毒性加重。     

利用蛋白质组学技术研究Z24对大鼠给药肝脏蛋白质表达的改变

目的利用2-DE-MAIDI-TOF MS/MS技术研究Z24对大鼠给药肝脏蛋白质表达的改变,探索Z24对大鼠肝毒性的作用机制。方法雌性Wistar大鼠,每组6只,以不同剂量Z24(0、50、100和200mg/(kg.d))连续5d灌胃给药后处死动物,一部分做病理检查,一部分用于蛋白质组分析。考马斯亮蓝R-250染色,Image Master 2D Platinum5.0软件进行图像分析,确定发生表达变化的差异蛋白点(P<0.05),选取分离好且呈一定剂量关系的蛋白点进行质谱鉴定,MS/MS-MS方法获取差异蛋白的肽质量指纹图谱和序列信息,在IPI-RATv3.23数据库中进行搜索,以C.I.%>95%作为判断依据鉴定差异蛋白,检索差异蛋白的生物学功能,分析Z24肝毒性的作用机制。结果血浆生化检测结果显示,与对照组相比,50mg/kg组ALP、Tch含量升高(P<0.05),100mg/kg组ALP、TG和Tch含量升高(P<0.05),200mg/kg组ALT、AST、ALP、AL、TBI、TG和Tch含量升高(P<0.05);AST、ALP、TBI和Tch含量变化呈剂量-效应关系。肝组织病理结果显示,各给药组动物肝脏均发生了不同程度的肝细胞空泡变性及纤维组织增生,且病变程度随剂量增加而加重。以上结果表明本实验剂量下Z24已引起了大鼠肝损伤。2-DE结果显示,与对照组相比,50、100和200mg/kg组分别有101、115和139个蛋白点发生明显的表达改变(P<0.05),其中100和200mg/kg组同时改变的有28个,50、100和200mg/kg组同时改变的有29个;对其中的31个差异点进行了质谱分析,共鉴定出22种蛋白,其中下调的有烯醇基辅酶A水解酶、丙酰辅酶A羧化酶α链、甘油-3-磷酸脱氢酶1、支链酮酸脱氢酶E1、二氢硫辛酰胺脱氢酶、甘氨酸N-甲基转移酶、3-α-羟化类固醇脱氢酶、电子转移黄素蛋白脱氢酶、ATP合酶D链、醛脱氢酶和硒结合蛋白2等,上调的有谷胱甘肽S-转移酶等。结论支链酮酸脱氢酶E1和二氢硫辛酰胺脱氢酶是α-酮酸脱氢酶复合体成分,参与糖有氧氧化;烯醇基辅酶A水解酶参与脂肪酸β氧化;甘氨酸N-甲基转移酶参与甲硫氨酸循环;电子转移黄素蛋白脱氢酶和ATP合酶与能量代谢有关;醛脱氢酶和谷胱甘肽S-转移酶等与生物转化有关,这些蛋白表达的改变提示Z24肝毒性作用与糖代谢、脂类代谢、氨基酸代谢、能量代谢紊乱有关。     

银杏叶醇提取物对异烟肼和利福平肝毒性保护作用的实验研究

目的:观察银杏叶醇提取物对异烟肼和利福平肝毒性的保护作用及其机制探讨。方法:分别测定肝损害组和银杏叶醇提取物大、小剂量组小鼠的血清谷丙转胺酶(SGPT)、肝指数、肝匀浆丙二醛(MDA)含量、肝微粒体P₄₅₀和线粒体Ca²⁺ ATP酶活性,以及肝病理检查,并与对照组比较。结果:银杏叶醇提取物大、小剂量均可对抗异烟肼和利福平引起的MDA、SGPT、肝微粒体P₄₅₀ 的增高(P<0.05) ,以及对抗其引起的形态学改变;银杏叶醇提取物大剂量对抗其线粒体Ca²⁺ ATP酶活性的降低。结论:银杏叶醇提取物可对抗异烟肼和利福平所致肝毒性。     

肝泰乐解异烟肼肝毒性的药理学研究

异烟肼是临床用于治疗各种结核病的首选药,但长期服用对肝细胞可产生严重的损害作用。本文研究口服肝泰乐能否有解异烟肼肝毒性的作用,为临床用药提供科学依据。取已测得正常转氨酶的健康家兔九只,随机分A、B、C三组,按规定方法连续给药三个月后,取耳静脉血,以赖氏法测转氨酶值。当转氨酶有明显改变时,处死家兔,取肝脏作病理形态学检验,以观察肝损害情况,并作显微摄影.实验结果,家兔口服异烟肼20mg/kg,可造成肝毒性,而A、B两组转氨酶升高和肝损害情况均无明显差别,这表明口服肝泰乐解异烟肼肝毒性疗效可疑。     

银杏叶醇提取物对异烟肼和利福平肝毒性保护作用的实验研究

目的 :观察银杏叶醇提取物对异烟肼和利福平肝毒性的保护作用及其机制探讨。方法 :分别测定肝损害组和银杏叶醇提取物大、小剂量组小鼠的血清谷丙转胺酶 (SGPT)、肝指数、肝匀浆丙二醛 (MDA)含量、肝微粒体P4 50和线粒体Ca2 ATP酶活性 ,以及肝病理检查 ,并与对照组比较。结果 :银杏叶醇提取物大、小剂量均可对抗异烟肼和利福平引起的MDA、SGPT、肝微粒体P4 50 的增高 (P <0 .0 5) ,以及对抗其引起的形态学改变 ;银杏叶醇提取物大剂量对抗其线粒体Ca2 ATP酶活性的降低。结论 :银杏叶醇提取物可对抗异烟肼和利福平所致肝毒性。     

异烟肼肝毒性的代谢组学特征研究*

目的:研究大鼠灌胃异烟肼后其尿液的代谢表型改变及其与组织病理学和血浆生化指标变化的相关性,探讨代谢组学在药物毒理学研究中的应用。方法:Wistar大鼠连续灌胃0,25,50,100,200和400 mg.kg-1异烟肼14 d后收集尿样,测定1H-NMR谱,并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查。结果:常规毒理学评价方法发现大鼠在中、高剂量表现明显的肝毒性;给药组尿样1H-NMR谱2-氨基己二酸、葡萄糖和牛磺酸明显增加,2-酮戊二酸和柠檬酸明显降低。各剂量组的代谢产物谱变化与肝脏病理和血浆生化改变相一致,并且其敏感性优于常规毒理学检测指标。结论:大鼠尿液1H-NMR代谢产物谱与异烟肼毒性作用强度密切相关,异烟肼引起的肝毒性与线粒体功能受损及三羧酸循环中能量代谢异常有关,还与葡萄糖代谢紊乱有关。代谢组学分析在毒理学研究中有着广泛的应用前景。     

析因设计筛选异烟肼利福平合用致小鼠肝损害的实验方案

目的利用析因设计，筛选利福平(RFP)与异烟肼(INH)合用致小鼠肝损伤的最佳实验方法。方法采用不同的时间(A)、顺序(B)、剂量?给药，分别测定ALT的活性，肝匀浆中GSH及MDA的含量。结果影响两药合用致小鼠肝损害程度的因素依次为：给药剂量、时间和顺序(C>A>B)；最佳给药方法为同时给药10天，RFP与INH均为100mg·Kg^-1·d^-1。结论应用析因设计筛选异烟肼利福平合用致小鼠肝损害的实验方案，能较全面地反映各因素水平对实验的影响，方法可行。     

地塞米松的诱导效应对异烟肼大鼠肝毒性的影响

目的观察大鼠孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)激活剂地塞米松(dexamethasone,DEX)对异烟肼(isoniazid,INH)肝毒性的影响,探讨其发生机制,为临床上抗结核药物所致肝损伤的防治策略提供理论依据。方法 SD♂大鼠随机分成4组(n=6):对照组、INH给药组、DEX给药组和INH-DEX合并给药组,分别给予含DEX 20 mg.kg-1的饲料和含1 000 mg.L-1INH的水喂养28 d后,测定肝脏指数(liver index))和药物代谢酶CYP3A活性,并制备肝组织切片观察各组大鼠肝毒性的程度,同时分析血清中酶学指标ALT、AST、ALP和血脂水平。结果使用DEX组的大鼠肝脏指数与对照组相比明显上升(P<0.01),INH合用DEX后肝细胞CYP3A活性与对照组相比增加了近3.0倍(P<0.01),其肝组织损伤程度加剧,肝细胞脂肪变性并伴有大片梗死,血清中ALT、AST、ALP、血脂水平均较单用INH组明显升高。结论大鼠PXR激活剂DEX能增强INH导致的大鼠肝毒性,其机制可能与DEX上调CYP3A的活性有关。